Tatsuaki Ishiguro 1, Ryumei Ishiguro, Miyu Ishiguro, Sayuri Iwai 1KamuiMedical CO., Ltd., Tokyo, Japon. [email protected] : Reçue : Accepté : Publié: Résumé Contexte/objectifs : L'oméprazole (OPZ) et le tamoxifène (TAM) renforcent les effets des médicaments anticancéreux et le dichloroacétate (DCA) inhibe la croissance tumorale. Cette étude évalue les effets synergiques de ces médicaments. Méthodologie : les cellules de fibrosarcome humain HT1080 et les fibroblastes humains WI-38 ont été utilisés comme cellules de test et de contrôle, respectivement. Le DCA, l'OPZ et le TAM, seuls ou en combinaison, ont été appliqués et les cellules ont été comptées après une semaine de culture. L'association de ces médicaments a été prescrite à un patient atteint de cholangiocarcinome et le sérum CA19-9 a été contrôlé. Résultats : Le DCA combiné à l'OPZ et au TAM a présenté une activité antitumorale plus puissante que le DCA seul dans les cellules de fibrosarcome HT1080, mais n'a pas influencé la prolifération des fibroblastes humains WI-38. Tous ces médicaments induisent une inhibition de la croissance cellulaire dépendante de la caspase par la production de superoxyde. Comme ils peuvent être pris par voie orale et qu'ils ont été utilisés en clinique sans effets secondaires majeurs, on a pensé que cette thérapie combinée serait une stratégie facilement transposable pour traiter les tumeurs malignes. Avec le consentement du patient, ces trois médicaments ont été prescrits à une femme de 51 ans atteinte d'un cholangiocarcinome pour lequel ni la gemcitabine+S-1 ni l'immunothérapie adoptive avec des cellules tueuses naturelles n'étaient efficaces. La progression de la maladie a été bloquée avec succès (augmentation de la valeur du CA19-9 sérique) pendant trois mois, ce qui a également été confirmé par CT. Conclusions : Bien que les résultats soient préliminaires, cette étude est un exemple de recherche translationnelle. Comme il n'y a pas de consensus concernant la stratégie de traitement du cholangiocarcinome et que la chimiothérapie n'a qu'une efficacité limitée, cette étude devrait ouvrir une nouvelle possibilité de traitement. Mots clés : © INTRODUCTION Cancérologie mammaire RÉFÉRENCES 1 Monde ]

Nathan Patrick Ward Approuvé : 7 novembre 2016 Résumé Le métabolisme glycolytique robuste des glioblastomes multiforme (GBM) les a rendus sensibles aux augmentations du métabolisme oxydatif induites par le dichloroacétate (DCA), un mimétique du pyruvate. Des rapports récents montrent que la metformine, un médicament antidiabétique, augmente le stress oxydatif associé au traitement par le DCA dans les cellules cancéreuses. Nous avons cherché à élucider le rôle de l'activité de la metformine en tant qu'inhibiteur du complexe I mitochondrial dans l'augmentation de la cytotoxicité du DCA dans le modèle VM-M3 de GBM. Nous avons démontré que la metformine potentialisait la production de superoxyde induite par le DCA et que cela était nécessaire à l'augmentation de la cytotoxicité envers les cellules VM-M3 avec la combinaison. De même, la roténone a augmenté le stress oxydatif résultant du traitement au DCA, ce qui était également nécessaire pour l'augmentation de la cytotoxicité observée. L'activation de l'adénosine monophosphate kinase (AMPK) n'a pas été observée avec la concentration de metformine nécessaire pour augmenter l'activité du DCA. De plus, l'ajout d'un activateur de l'AMPK n'a pas augmenté la cytotoxicité du DCA, alors qu'un inhibiteur de l'AMPK a augmenté la cytotoxicité de la combinaison. Nous montrons également que le DCA et la metformine réduisent la charge tumorale et prolongent la survie chez les souris porteuses de tumeurs VM-M3 en tant que traitements individuels. Contrairement à nos travaux in vitro, nous n'avons pas observé de synergie entre le DCA et la metformine in vivo. Nos données indiquent que l'amélioration de la cytotoxicité du DCA par la metformine dépend de l'inhibition du complexe I. En particulier, l'inhibition du complexe I coopère avec l'induction de l'oxydation du glucose par le DCA pour augmenter le stress oxydatif cytotoxique dans les cellules VM-M3 GBM. Ces travaux soutiennent la poursuite des recherches et l'optimisation d'une combinaison DCA/metformine en tant que thérapie combinatoire pro-oxydante potentielle pour les GBM. Mots clés : Métabolisme du cancer, oxydation mitochondriale du glucose, inhibition du complexe I, stress oxydatif, DCA, metformine Copyright © 2017, Nathan P. Ward MÉTABOLISME DU CANCER Résumé du chapitre Ce chapitre passe en revue les programmes métaboliques employés par les tumeurs pour répondre aux exigences biosynthétiques de la tumorigenèse. Le métabolisme des tumeurs est étroitement lié aux caractéristiques de la maladie et confère aux cellules cancéreuses un avantage de survie en réponse aux contraintes imposées par le microenvironnement tumoral. La compréhension des caractéristiques métaboliques des tumeurs fournit une base pour le ciblage rationnel de ces dépendances métaboliques en tant que stratégie thérapeutique. Les approches actuelles du ciblage du métabolisme du cancer sont également abordées dans ce chapitre. Altération du métabolisme énergétique Le cancer est traditionnellement considéré comme une maladie génétique, caractérisée par une instabilité génomique et des mutations fréquentes qui coopèrent pour promouvoir un environnement cellulaire distinct permettant une prolifération débridée (1). Le séquençage génomique des tumeurs a permis d'identifier une multitude de mutations pouvant être ciblées par des médicaments, ce qui a stimulé la recherche et le développement pharmaceutique. Malheureusement, la promesse de résultats précliniques…

Balkrishna Chaube1, Parmanand Malvi1, Shivendra Vikram Singh1, Naoshad Mohammad1, Avtar Singh Meena1,2 et Manoj Kumar Bhat1 1 National Centre for Cell Science, Savitribai Phule Pune University Campus, Ganeshkhind, Pune, Inde2 Adresse actuelle : Département de physiologie, University of Tennessee Health Science Center, Memphis, États-Unis Correspondance : Manoj Kumar Bhat, courriel : [email protected]çue : 16 juin 2015 Accepté : 23 septembre 2015Publié : 15 octobre 2015 Résumé Le mélanome est une malignité cutanée largement incurable en raison de l'hétérogénéité moléculaire et métabolique sous-jacente confondue avec le développement de la résistance. Les cellules cancéreuses ont une flexibilité métabolique en choisissant la phosphorylation oxydative (OXPHOS) ou la glycolyse pour la génération d'ATP en fonction de la disponibilité des nutriments dans le microenvironnement tumoral. Dans cette étude, nous avons examiné l'implication du complexe respiratoire I et de la lactate déshydrogénase (LDH) dans la progression du mélanome. Nous montrons que l'inhibition du complexe I par la metformine favorise la croissance du mélanome chez la souris via l'augmentation des niveaux de lactate et de VEGF. En revanche, elle entraîne l'arrêt de la croissance in vitro en raison d'une acidification extracellulaire accrue résultant d'une augmentation de la glycolyse. L'inhibition de la LDH ou de la production de lactate entraîne une diminution de la glycolyse et un arrêt de la croissance concomitant, tant in vitro qu'in vivo. Le blocage de la production de lactate dans les cellules de mélanome traitées à la metformine entraîne une diminution de la prolifération cellulaire et de la progression tumorale chez la souris. Il est intéressant de noter que l'inhibition de la LDH ou du complexe I seul n'induit pas d'apoptose, alors que l'inhibition conjointe des deux entraîne une déplétion du pool d'ATP cellulaire, ce qui provoque une apoptose induite par une catastrophe métabolique. Globalement, notre étude suggère que la LDH et le complexe I jouent des rôles distincts dans la régulation de la glycolyse et de la prolifération cellulaire. L'inhibition de ces deux éléments augmente la létalité synthétique dans le mélanome. Mots clés : mélanome ; complexe I ; LDH ; catastrophe métabolique ; létalité synthétique INTRODUCTION Le mélanome malin est l'une des formes les plus agressives de cancer de la peau, avec un potentiel métastatique élevé et une résistance à de nombreux agents cytotoxiques [1, 2]. Malgré des recherches approfondies et des succès partiels obtenus par l'utilisation des médicaments actuellement disponibles, il n'existe aucun traitement efficace contre le mélanome malin [1-3]. Les cas de mélanome augmentent chaque année et représentent environ 75 % des décès liés au cancer de la peau dans le monde [2, 3]. La faible réponse aux options thérapeutiques actuellement disponibles et le développement d'une résistance à la thérapie justifient l'exploration de nouvelles stratégies pour traiter le mélanome. L'augmentation de la glycolyse aérobie est une caractéristique de nombreux cancers [3-5]. Il a été signalé que les cellules de mélanome, en raison de la mutation BRAF, dépendent principalement de la glycolyse pour la production d'ATP et présentent un dysfonctionnement de la phosphorylation oxydative [6, 7]. Les cellules cancéreuses…

Cecilie Abildgaard1, Christina Dahl1, Astrid L Basse2, Tao Ma2 et Per Guldberg1* 1 Centre de recherche de la Société danoise du cancer, Copenhague, Danemark2 Département de biologie, Université de Copenhague, Copenhague, Danemark.Correspondance : [email protected]çu : 14 septembre 2020Accepté : 4 décembre 2020Publié : 9 décembre 2020 Résumé Contexte : Les progrès réalisés dans le traitement du mélanome par l'inhibition ciblée de l'oncogène BRAF sont limités en raison du développement d'une résistance acquise. L'implication de BRAFV600E dans la reprogrammation métabolique des cellules de mélanome fournit une justification pour le ciblage conjoint du métabolisme comme approche thérapeutique. Méthodes : Nous avons examiné les effets du dichloroacétate (DCA), un inhibiteur de la pyruvate déshydrogénase kinase, sur la croissance et l'activité métabolique de lignées cellulaires de mélanome humain. L'effet combiné du DCA et du vemurafenib, un inhibiteur de BRAF, a été étudié sur des lignées cellulaires de mélanome muté BRAFV600E. Des lignées cellulaires résistantes au vémurafénib ont été établies in vitro et leur sensibilité au DCA a été testée. Résultats : Le DCA a induit une réduction de l'activité glycolytique et des niveaux d'ATP intracellulaire, et a inhibé la croissance cellulaire. Le co-traitement de cellules de mélanome mutantes BRAFV600E avec du DCA et du vemurafenib a induit une réduction plus importante des niveaux d'ATP intracellulaire et de la croissance cellulaire que l'un ou l'autre des composés seuls. En outre, les cellules de mélanome présentant une résistance acquise in vitro au vémurafénib ont conservé leur sensibilité au DCA. Conclusions : Ces résultats suggèrent que le DCA potentialise l'effet du vemurafenib par une atténuation coopérative de la production d'énergie. En outre, la démonstration de la conservation de la sensibilité au DCA dans les cellules de mélanome présentant une résistance acquise au vemurafenib pourrait avoir des implications pour le traitement du mélanome. Mots clés : Dichloroacétate, Mélanome, BRAF, Bioénergétique, Métabolisme, ATPAbréviations : (Acetyl-CoA) : Acétyl coenzyme A, (AMPK) : Protéine kinase activée par l'AMP, (DCA) : Dichloroacétate, (ECAR) : Taux d'acidification extracellulaire, (HEMn-LP) : Mélanocytes épidermiques humains(IC50) : concentration inhibitrice demi-maximale, (LKB1) : Kinase B1 du foie, (MITF) : Microphthalmia-associated transcription factor, (OCR) : Taux de consommation d'oxygène, (PDH) : Pyruvate déshydrogénase, (PDK) : Pyruvate déshydrogénase kinase 2014 Abildgaard et al. ; licencié BioMed Central Ltd. Contexte L'une des caractéristiques du cancer est la reprogrammation du métabolisme cellulaire vers la glycolyse aérobie. Ce modèle métabolique est caractérisé par une augmentation de l'absorption du glucose et une activité glycolytique fortement régulée avec fermentation du glucose en acide lactique au lieu d'une décomposition aérobie complète dans les mitochondries. La glycolyse aérobie, également appelée effet Warburg, ressemble au métabolisme anaérobie des cellules normales, mais se produit dans le contexte d'un apport adéquat en oxygène [1]. La reprogrammation du métabolisme dans les cellules cancéreuses est un processus très complexe et hétérogène, qui repose sur une grande variété de stratégies génétiques et non génétiques visant à surmonter la restriction énergétique [2]-[4]. L'oncogène BRAF V600E, présent dans plus de 50 % des mélanomes [5], a été directement impliqué dans la reprogrammation du…

Zaida Torres-Cavazos1, Moisés Armides Franco-Molina2silvia Elena Santana-Krímskaya2, Cristina Rodríguez-Padilla2jorge Ramsy Kawas-Garza1gustavo Hernández-Vidal1gustavo Moreno-Degollado1et Diana Elisa Zamora-Ávila1 1 Posgrado Conjunto de las Facultades de Agronomía y Medicina Veterinaria y Zootecnia, Universidad Autónoma de Nuevo León,Ave. Universidad S/N, Cd. Universitaria, San Nicolás de los Garza, N. L., CP 66455, Mexique2 Laboratorio de Inmunología y Virología, Unidad C, Facultad de Ciencias Biológicas, Universidad Autónoma de Nuevo León,Ave. Universidad S/N, Cd. Universitaria, San Nicolás de los Garza, N. L., CP 66455, Mexique Correspondance : Moisés Armides Franco-Molina ; [email protected]çue : 13 juillet 2020Révisé : 28 septembre 2020Accepté : 14 octobre 2020Publié : 7 novembre 2020 Résumé Notre objectif principal était d'évaluer l'efficacité de l'argent et du dichloroacétate de sodium comme agents à double fonction à utiliser dans le traitement du mélanome. Cette stratégie est conçue pour augmenter l'activité de ces deux composés qui affectent l'intégrité de l'ADN et la mitochondrie à différents niveaux. De plus, nous avons évalué si le mécanisme de mort cellulaire induit par nos traitements était une mort cellulaire immunogène. Pour évaluer l'efficacité antitumorale, nous avons évalué le volume tumoral et la production du facteur de nécrose tumorale-α, du facteur nucléaire κ B (tous deux par ELISA), et les niveaux d'oxyde nitrique (kit de dosage colorimétrique Nitrate/Nitrite) ; pour la mort cellulaire immunogène, nous avons évalué la libération de motifs moléculaires associés au danger en utilisant l'immunohistochimie et la cytométrie de flux, ainsi qu'un défi in vivo. Nos résultats montrent que la combinaison de l'argent colloïdal et du dichloroacétate de sodium est plus efficace que chaque traitement seul et que le mécanisme antitumoral ne passe pas par la mort cellulaire immunogène. De plus, cette étude peut largement contribuer au développement de nanoparticules d'argent chargées en dichloroacétate et à la conception de formulations pharmacologiques ciblées pour combattre le mélanome ainsi que d'autres types de cancer. Rédacteur académique : Yanis Toledaño Magaña Copyright © 2020 Zaida Torres-Cavazos et al. Il s'agit d'un article en accès libre distribué sous la licence Creative Commons Attribution, qui permet l'utilisation, la distribution et la reproduction sans restriction sur n'importe quel support, à condition que l'œuvre originale soit correctement citée. INTRODUCTION Les thérapies ciblées ont augmenté les chances de survie des personnes atteintes de mélanome [1]; cependant, les cellules cancéreuses présentes dans la tumeur favorisent différentes voies métaboliques [2]; en conséquence, la tumeur finit par devenir résistante aux thérapies ciblées, en particulier celles conçues contre une seule cible [3]. Le développement de thérapies à base d'argent est un outil prometteur dans le traitement du cancer. Les ions d'argent et les nanoparticules d'argent induisent un stress oxydatif, un dysfonctionnement de la membrane mitochondriale, des dommages à l'ADN et une augmentation des cytokines [4]. Le mécanisme d'action exact varie en fonction des propriétés physiques et chimiques de la nanoparticule et du type de cancer [5]. En outre, l'utilisation clinique de l'argent colloïdal à des fins bactéricides et antivirales prouve que ce traitement est sûr [6], 7]. Le dichloroacétate de sodium (DCA) est un analogue du pyruvate qui interfère avec…

Kasirajan Ayyanathan1,2,*,#, Shailaja Kesaraju1,#, Ken Dawson-Scully1,2, Herbert Weissbach1 1 Center for Molecular Biology and Biotechnology, Charles E. Schmidt College of Science, Florida Atlantic University, Jupiter, Floride, États-Unis d'Amérique,2 Department of Biological Sciences, Charles E. Schmidt College of Science, Florida Atlantic University, Boca Raton, Floride, États-Unis d'Amérique*E-mail: [email protected]#Cesauteurs ont contribué de manière égale à ce travail. Reçu : 12 août 2011Accepté : 4 juin 2012Publié : 1 juillet 2012 Résumé Le sulindac est un médicament anti-inflammatoire non stéroïdien approuvé par la FDA avec des activités anticancéreuses documentées. Nos études récentes ont montré que le sulindac renforçait sélectivement la destruction des cellules cancéreuses exposées à des agents oxydants via la production d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) résultant en un dysfonctionnement mitochondrial. Cet effet du sulindac et du stress oxydatif sur les cellules cancéreuses pourrait être lié au défaut de respiration dans les cellules cancéreuses, décrit pour la première fois par Warburg il y a 50 ans, connu sous le nom d'effet Warburg. Nous avons émis l'hypothèse que le sulindac pourrait renforcer la destruction sélective des cellules cancéreuses lorsqu'il est associé à un composé qui altère la respiration mitochondriale. Pour tester cette hypothèse, nous avons utilisé le dichloroacétate (DCA), qui est connu pour déplacer le métabolisme du pyruvate de la formation d'acide lactique vers la respiration. On pourrait s'attendre à ce que le DCA, puisqu'il stimule le métabolisme aérobie, puisse stresser la respiration mitochondriale dans les cellules cancéreuses, ce qui aurait pour conséquence d'augmenter la destruction en présence de sulindac. Dans cette étude, nous avons montré que la combinaison du sulindac et du DCA augmente la destruction sélective des cellules cancéreuses A549 et SCC25 dans les conditions utilisées. Comme prévu, le mécanisme de destruction implique la production de ROS, le dysfonctionnement mitochondrial, la signalisation JNK et la mort par apoptose. Nos résultats suggèrent que l'association médicamenteuse sulindac-DCA pourrait constituer une thérapie efficace contre le cancer. Citation : Ayyanathan K, Kesaraju S, Dawson-Scully K, Weissbach H (2012) La combinaison du sulindac et du dichloroacétate tue les cellules cancéreuses par le biais de dommages oxydatifs. PLoS ONE 7(7) : e39949. doi:10.1371/journal.pone.0039949Editeur : Joseph Alan Bauer, Fondation de recherche Bauer, États-Unis d'Amérique © 2012 Ayyanathan et al. Il s'agit d'un article en accès libre distribué selon les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui autorisel'utilisation, la distribution et la reproduction sans restriction sur n'importe quel support, à condition que l'auteur original et la source soient crédités. Financement : Nous remercions les National Institutes of Health pour leur aide financière à KA (subvention 5K01CA95620) et HW (subvention R15 CA122001) et l'État de Floride à HW (subvention SURECAG R94007) pour la réalisation de ce travail. Les financeurs n'ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier ou la préparation du manuscrit.Intérêts concurrents : Les auteurs ont déclaré qu'il n'existe aucun intérêt concurrent. INTRODUCTION Le sulindac est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) approuvé par la FDA, dont l'activité anticancéreuse a également été démontrée [1-6]. Des études récentes…

Cecilie Abildgaard1, Christina Dahl1, Ahmad Abdul-Al1, Annette Christensen1 et Per Guldberg1 1 Centre de recherche de la Société danoise du cancer, Copenhague, Danemark Correspondance : Per Guldberg, courriel : [email protected]çue : 19 avril 2017 Accepté : 19 juillet 2017Publié : 24 août 2017 Résumé La dérégulation du métabolisme pendant la progression du mélanome est étroitement associée à l'acquisition d'altérations génétiques et épigénétiques dans les régulateurs des voies métaboliques. Le récepteur de l'acide rétinoïque bêta (RARβ) est épigénétiquement réduit au silence dans une grande proportion de mélanomes, mais un lien entre RARβ et le recâblage métabolique du mélanome n'a pas été établi. Ici, nous montrons que dans les mélanocytes humains primaires, l'acide rétinoïque all-trans (un agoniste de RARβ) induit une inhibition de la croissance accompagnée d'une diminution du métabolisme glycolytique et oxydatif, tandis que l'inhibition sélective de RARβ conduit à une augmentation du taux glycolytique basal et à une sensibilité accrue à l'inhibition de la glycolyse. Dans les cellules de mélanome, l'inhibition de RARβ a favorisé une baisse de la respiration mitochondriale et une augmentation de l'activité glycolytique, ce qui a entraîné un stress énergétique et l'activation du capteur d'énergie qu'est la protéine kinase activée par l'AMP. Ce changement métabolique a augmenté la sensibilité à l'inhibition glycolytique et à la stimulation du métabolisme mitochondrial par le dichloroacétate, un inhibiteur de la pyruvate déshydrogénase kinase. Dans les cellules de mélanome hébergeant la mutation BRAFV600E, l'activation de RARβ a antagonisé l'effet de l'inhibiteur de BRAF PLX4032 (vemurafenib). Collectivement, ces données suggèrent que la signalisation RARβ est impliquée dans la régulation du métabolisme cellulaire dans le mélanome et pourrait constituer une cible potentielle dans les stratégies de traitement combiné. Mots clés : mélanome, métabolisme du cancer, récepteur de l'acide rétinoïque β, respiration mitochondriale, dichloroacétateAbréviations : ATRA : acide rétinoïque all-trans ; DCA : dichloroacétate ; ECAR : taux d'acidification extracellulaire ; OCR : taux de consommation d'oxygène ; ROS : espèces réactives de l'oxygène abildgaard et al. Il s'agit d'un article en accès libre distribué selon les termes de la licence Creative Commons Attribution License 3.0 (CC BY 3.0), qui permet l'utilisation, la distribution et la reproduction sans restriction sur n'importe quel support, à condition que l'auteur original et la source soient mentionnés. INTRODUCTION Le mélanome, la forme la plus mortelle de cancer de la peau, est responsable de 50 000 décès par an et son incidence continue d'augmenter dans le monde entier. Alors que le mélanome cutané primaire est curable par chirurgie, la forme la plus avancée de la maladie (stade IV) est associée à une survie à 10 ans de 10-15% [1], reflétant sa résistance notoire aux thérapies anticancéreuses conventionnelles. Les récentes avancées thérapeutiques incluent les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire et les thérapies ciblant les oncogènes ou les effecteurs en aval de la voie MAPK (par exemple, les inhibiteurs de BRAF et MEK). Cependant, le développement d'une résistance acquise aux médicaments conduit finalement à une rechute dans la majorité des cas [2, 3]. Le mélanome se développe à partir…

Wolfgang Fiebiger1, Ulrike Olszewski2, Ernst Ulsperger2, Klaus Geissler2, Gerhard Hamilton2,3 1 Département de médecine interne I, Division d'oncologie, Hôpital de St. Poelten, St. Poelten, Autriche2 Ludwig Boltzmann Cluster of Translational Oncology, C/o Balderichgasse, 26/13, 1170 Vienne, Autrichee-mail : [email protected]. Hamilton3 Département de chirurgie, Université médicale de Vienne, Vienne, AutricheReçu : 1er avril 2010 Accepté : 6 juin 2010 Résumé Introduction : La chimiothérapie pour les carcinoïdes bien différenciés avancés se caractérise par de faibles taux de réponse et une courte durée des réponses. La présente étude visait à évaluer l'activité in vitro de nouveaux médicaments chimiothérapeutiques à base de platine en association avec le dichloroacétate (DCA), un sensibilisateur à l'apoptose, contre des lignées cellulaires de carcinoïdes pulmonaires. Méthodes : Trois lignées cellulaires permanentes (UMC-11, H727 et H835) ont été exposées à 14 différents médicaments cytotoxiques établis et aux nouveaux composés à base de platine comme le satraplatine, le JM118 et le picoplatine en combinaison avec le DCA, et la viabilité des cellules a été mesurée à l'aide d'un test de colorant à base de tétrazolium. Résultats : A l'exception de la lignée UMC- 11 hautement chimiorésistante, les lignées cellulaires carcinoïdes (H727, H835) étaient sensibles à la majorité des chimiothérapies in vitro. Parmi les médicaments à base de platine, le carboplatine et l'oxaliplatine ont montré la plus grande efficacité. Les cellules H835 se développant sous forme de sphéroïdes multicellulaires étaient 2,7 à 8,7 fois plus résistantes au picoplatine, au satraplatine et à son métabolite que les suspensions de cellules individuelles. Le DCA (10 mM) a inhibé la croissance des cellules UMC- 11 de 22 % et a sensibilisé ces cellules très résistantes au carboplatine, au satraplatine et au JM118 de 1,4 à 2,4 fois. Conclusion : Les cellules carcinoïdes pulmonaires UMC-11 hautement résistantes sont sensibles au carboplatine, à l'oxaliplatine et au métabolite du satraplatine, le JM118, mais la croissance sphéroïdale multicellulaire, telle qu'elle est observée dans la lignée cellulaire H835 et les tumeurs pulmonaires, semble augmenter sensiblement la chimiorésistance. L'activité du carboplatine et du JM118 est significativement et spécifiquement augmentée en combinaison avec le sensibilisateur à l'apoptose DCA qui favorise la respiration mitochondriale par rapport à la glycolyse aérobie. En résumé, parmi les nouveaux médicaments à base de platine, le satraplatine a le potentiel pour le traitement des carcinoïdes pulmonaires et le DCA potentialise la cytotoxicité de certains médicaments à base de platine. Mots clés : Carcinoïde ; chimiosensibilité ; résistance aux médicaments ; complexe de platine ; picoplatine ; satraplatine ; dichloroacétate INTRODUCTION Les carcinoïdes dérivent des cellules entérochromaffines du système cellulaire neuroendocrinien qui est largement distribué dans l'organisme [1-3]. Ces tumeurs plutôt rares ont une incidence de 2,0-2,5 cas pour 100 000 personnes pour les carcinoïdes cliniquement visibles [4]. Les carcinoïdes de l'intestin antérieur représentent 20 % de toutes les tumeurs carcinoïdes et comprennent les carcinoïdes thymiques et pulmonaires (représentant 2 % des cancers primaires du poumon), en plus des carcinoïdes gastriques et duodénaux [5]. Selon leurs caractéristiques histologiques, ces tumeurs hétérogènes sont classées soit en tumeurs neuroendocrines…

D.L. Kolesnik1, O.N. Pyaskovskaya1i.V. Boychuk1o.I. Dasyukevich1, O.R. Melnikov1, A.S. Tarasov1, G.I. Solyanik1 1R.E. Kavetsky Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology, NAS of Ukraine, Kyiv 03022, Ukraine.Correspondance : D.L. Kolesnik, Courriel : [email protected] le : 20 mars 2015 Résumé Une caractéristique de la malignité est une glycolyse tumorale excessive, même en présence d'oxygène, qui provoque une lactacidose dans le microenvironnement tumoral et favorise la prolifération et la survie des cellules tumorales. Pour cette raison, les agents antimétaboliques qui ciblent le métabolisme des cellules tumorales font l'objet de recherches approfondies en tant que médicaments anticancéreux prometteurs. Objectif : étudier l'effet de la lactacidose sur la survie des cellules de carcinome pulmonaire de Lewis (LLC) dans des conditions de carence en substrat nutritionnel in vitro et évaluer l'activité antitumorale et antimétastatique contre LLC/R9 in vivo. Matériaux et Méthodes : La variante LLC/R9 a été utilisée comme modèle tumoral expérimental. La viabilité des cellules tumorales a été déterminée par coloration au bleu trypan. Le niveau d'apoptose a été compté avec l'utilisation du colorant Hoechst 33258. La teneur en lactate dans le tissu tumoral a été évaluée par une méthode enzymatique avec l'utilisation de la lactate déshydrogénase. Les espèces réactives de l'oxygène ont été déterminées en utilisant le diacétate de 2,7-dichlorofluorescéine. Les effets du dichloroacétate (DCA) sur la croissance et les métastases de LLC/R9 ont été analysés par des procédures de routine. L'évaluation de l'effet du DCA sur les composants de la chaîne de transport d'électrons (ETC) a été réalisée par RPE. Résultats : Il a été montré que dans les conditions de lactacidose et de carence en glucose, la viabilité des cellules LLC/R9 in vitro était supérieure de 30% (р < 0,05) et le niveau d'apoptose était trois fois plus faible (р < 0,05) que ces indices dans les conditions de carence en glucose uniquement. Chez les souris porteuses de tumeurs LLC/R9 transplantées et traitées pendant 3 semaines per os avec du DCA à la dose totale de 1,5 g/kg de poids corporel à partir du jour suivant la transplantation de la tumeur, le volume de la tumeur primaire était inférieur de 30% à celui du groupe témoin. Parallèlement, le nombre et le volume des métastases pulmonaires chez les animaux traités au DCA étaient respectivement inférieurs de 59 % (р < 0,05) et de 94 % (р < 0,05) à ces indices dans le groupe témoin. Le traitement au DCA a entraîné une augmentation de près de 30 % (р < 0,05) de la teneur en lactate dans le tissu tumoral par rapport à celle du groupe témoin, mais n'a pas affecté de manière significative les niveaux de complexes de fer hémique avec NO (à gmed = 2,007) dans les protéines ETC mitochondriales et les protéines du groupe Fe-S (à g = 1,94) dans les cellules tumorales. Conclusions : Il a été démontré que la lactacidose favorisait significativement la survie des cellules LLC/R9 dans des conditions de carence en glucose in vitro. Si les cellules LLC/R9 se sont développées in vivo, le…

Zheng Yang1, Kin Y. Tam1 1 Faculté des sciences de la santé, Université de Macao, Taipa, Macao, Chine.Correspondance : Kin Y. TamFaculté des sciences de la santé, Université de Macao, Taipa, Macao, Chine Tél : +853-88224988 Fax : +853-88222314. Courriel : [email protected] Reçu : 15 avril 2016Révisé : 27 juillet 2016Accepté : 2 août 2016 Résumé La glycolyse a été observée comme un processus prédominant pour la plupart des cellules cancéreuses pour utiliser le glucose, ce qui a été appelé "effet Warburg". Le ciblage d'enzymes critiques, telles que la pyruvate déshydrogénase kinase (PDK) qui régule de manière inverse le processus de glycolyse, pourrait être une approche prometteuse à travailler seul ou en combinaison avec d'autres traitements pour la thérapie du cancer. Les inhibiteurs de l'EGFR pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) sont appliqués depuis des décennies dans les pratiques cliniques avec un grand succès, mais leurs avantages cliniques ont également été quelque peu entravés par la résistance acquise croissante. La thérapie par association de médicaments est une stratégie efficace pour faire face à ce défi. Dans cette étude, nous avons utilisé le dichloroacétate (DCA), un inhibiteur de la PDK largement considéré, en association avec l'erlotinib et le géfitinib, deux inhibiteurs de l'EGFR bien connus, et nous avons démontré que l'application du DCA en association avec l'erlotinib ou le géfitinib atténuait significativement la viabilité des cellules NSCLC mutantes de l'EGFR (NCI-H1975 et NCI-H1650) de manière synergique. Ce résultat synergique semble être un effet combiné dans la promotion de l'apoptose, plutôt qu'une co-suppression des voies de signalisation EGFR ou PDK. De plus, nous avons montré que le traitement combiné ne présentait pas d'effet synergique dans d'autres lignées cellulaires NSCLC sans mutations de l'EGFR (A549 ou NCI-H460). L'ensemble de ces observations suggère que le ciblage combiné de l'EGFR et de la PDK dans les cellules de NSCLC exerce des effets synergiques en fonction de la mutation de l'EGFR. Mots clés : Pyruvate Déshydrogénase Kinase ; Dichloroacétate ; Récepteur du facteur de croissance épidermique ; Erlotinib ; Gefitinib ; Combinaison de médicaments Copyright © 2016 Elsevier B.V. Tous droits réservés. INTRODUCTION Le cancer du poumon s'est classé au premier rang chez les hommes et au cinquième rang chez les femmes des cas de cancer nouvellement diagnostiqués et des décès liés au cancer dans le monde selon les dernières statistiques (Jemal et al., 2011), plus de 80 % des patients entrant dans la catégorie du cancer du poumon non à petites cellules, ou NSCLC (Ke et al., 2015). Les stratégies traditionnelles de traitement du NSCLC ont souvent eu recours à des chimiothérapies avec une mono-application ou une administration combinée de produits chimiques à base de platine ou d'autres produits cytotoxiques. Cependant, les taux de réponse objective de ces stratégies étaient généralement insatisfaisants, la survie globale médiane étant généralement inférieure à un an (Schiller et al., 2002, Pao et Chmielecki, 2010). Une mutation de l'EGFR a été détectée chez environ 30 % des patients atteints de CBNPC, qui ont…

Xiao Lu,1,* Dong Zhou,1,* Bing Hou,1 Quan-Xing Liu,1 Qian Chen,2 Xu-Feng Deng,1,3 Zu-Bin Yu,1 Ji-Gang Dai,1 Hong Zheng1 1 Département de chirurgie thoracique, Hôpital Xinqiao, Troisième université médicale militaire, Chongqing, République populaire de Chine 2 Institut de pathologie et Centre du cancer du Sud-Ouest, Hôpital du Sud-Ouest, Troisième université médicale militaire, Chongqing, République populaire de Chine 3 Département de chirurgie cardiothoracique, Premier hôpital populaire de Zunyi, Guizhou, République populaire de Chine*Ces auteurs ont contribué à parts égales à ce travail Correspondance : Hong Zheng ; Ji-Gang DaiDépartement de chirurgie thoracique, Hôpital Xinqiao, Troisième université médicale militaire, n° 183, rue Xinqiao, district de Shapingba, Chongqing 400037, République populaire de ChineTél : +86 23 6877 4724Fax : +86 23 6877 4724Courriel : [email protected] ; [email protected]çu : 14 septembre 2020Accepté : 4 décembre 2020Publié : 9 décembre 2020 Résumé Contexte : La chimiothérapie reste la principale stratégie adjuvante du traitement du cancer ; cependant, l'émergence de la multirésistance aux médicaments est une source de préoccupation. Il a été démontré que l'autophagie a un rôle protecteur contre les médicaments chimiothérapeutiques dans les cellules cancéreuses, et l'inhibition de l'autophagie est généralement considérée comme une stratégie thérapeutique prometteuse. Cependant, le manque d'inhibiteurs efficaces et spécifiques de l'autophagie limite son application.Objectif : L'objectif de cette étude était d'explorer l'effet du DCA, un petit agent moléculaire antitumoral, sur la régulation de l'autophagie et la chimiosensibilisation dans les cellules de NSCLC.Méthodes : Nous avons étudié la régulation de l'autophagie du dichloroacétate (DCA) par microscopie confocale laser et par western blotting dans les lignées cellulaires A549 et H1975. Le test MTT et la cytométrie de flux ont été réalisés pour explorer l'efficacité de la chimiosensibilisation du DCA. Les résultats ont été vérifiés à l'aide d'un modèle de tumeur sous-cutanée chez la souris nude et l'immunohistochimie a été appliquée pour évaluer le niveau d'apoptose cellulaire et d'autophagie in vivo après le traitement.Résultats : Nous avons découvert que le DCA, qui présente des propriétés antitumorales dans divers modèles de carcinome, induit l'apoptose des cellules de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) en inhibant l'autophagie des cellules cancéreuses. En outre, Perifosine, un inhibiteur d'AKT, peut considérablement affaiblir la capacité d'induction de l'apoptose par le DCA. Les résultats indiquent que la voie AKT-mTOR, un régulateur négatif principal de l'autophagie, est impliquée dans l'inhibition de l'autophagie induite par le DCA. Ensuite, nous avons détecté l'efficacité de l'inhibition de l'autophagie par le DCA. Utilisé en co-traitement avec le médicament chimiothérapeutique paclitaxel (PTX), le DCA a considérablement réduit l'autophagie cellulaire, augmenté l'apoptose et inhibé la prolifération des cellules A549 et H1975. Les résultats de l'expérience de xénogreffe démontrent que le co-traitement de PTX et de DCA peut diminuer de manière significative la prolifération cellulaire in vivo et prolonger la survie des souris.Conclusion : Nos résultats suggèrent que le DCA peut inhiber l'autophagie cellulaire induite par les chimiothérapies, offrant une nouvelle voie pour la sensibilisation à la chimiothérapie du cancer. Mots clés : DCA, autophagie, multirésistance aux médicaments, cancer du poumon non à petites cellules,…

A.G. Fedorchuk, O.N. Pyaskovskaya, G.V. Gorbik, I.V. Prokhorova, D.L. Kolesnik, G.I. Solyanik 1R.E. Kavetsky Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology, NAS of Ukraine, Kyiv 03022, Ukraine. Correspondance : [email protected] : 17 mai 2016 Résumé Contexte : L'action anticancéreuse du dichloroacétate (DCA) de sodium pourrait être liée à sa capacité à activer la phosphorylation oxydative conduisant à une génération accrue d'espèces réactives de l'oxygène et à l'induction de l'apoptose. D'autre part, l'activation de la phosphorylation oxydative pourrait favoriser la survie des cellules tumorales, notamment par une synthèse accrue d'ATP. Ces effets ambigus du DCA pourraient influencer son efficacité anticancéreuse, en fonction des propriétés biologiques d'une tumeur, du calendrier d'administration du DCA et de son dosage. L'objectif de l'étude était d'analyser l'effet anticancéreux du DCA contre le gliome С6 chez les rats dans des conditions de différents schémas d'administration et de divers dosages. Matériaux et méthodes : L'étude a été réalisée chez des rats Wistar avec des cellules de gliome С6 transplantées par voie intracérébrale. Le traitement par DCA a été réalisé comme suit : quotidiennement pendant 6 jours à partir du deuxième jour après la transplantation des cellules tumorales (schéma І) ou du 7(ème) jour (schéma ІІ) à une dose de 1,0 g/kg, ou quotidiennement pendant 13 jours à partir du deuxième jour à des doses de 1,0 ; 1,5 ou 4,5 g/kg (schéma ІІІ). L'influence de l'hypoxie sur l'effet anticancéreux du DCA a été étudiée à l'aide de chambres hypoxiques où la teneur en oxygène était maintenue à un niveau de 12,5-13 % pendant 3 h après l'administration de DCA à des rats porteurs de gliomes С6. L'état des composants de la chaîne de transport d'électrons mitochondriale dans les cellules tumorales a été étudié par résonance paramagnétique électronique. Résultats : Il a été montré que le traitement au DCA selon le schéma I a entraîné une diminution de 15 % de la durée de vie des animaux (LS ; < 0,05), tandis que l'utilisation du schéma II n'a eu aucun effet sur cet indice. L'administration prolongée de DCA (schéma ІІІ) a eu un effet antitumoral significatif et a augmenté la durée de vie des rats de 25,5 % (p < 0,05). Dans des conditions d'hypoxie, le traitement par le DCA a entraîné une augmentation significative de la LS des animaux de 15 à 22 %. La dose de DCA a eu un effet modéré de son action anticancéreuse. L'effet maximal, une augmentation du LS de 34,5 % (p < 0,05) a été détecté à une dose de 1,5 g/kg. Il a été démontré que l'activité anticancéreuse du DCA dans toutes les conditions étudiées n'est pas liée à son influence sur l'état fonctionnel des mitochondries des cellules tumorales. Conclusion : L'effet anticancéreux du DCA dépend de manière significative de son schéma d'administration ; administré à une dose totale égale, mais dépendant du schéma, le DCA pourrait provoquer des effets ambigus allant de la stimulation de la croissance tumorale à une activité anticancéreuse significative. Dans des conditions hypoxiques, l'efficacité anticancéreuse…

Krishan Kumar1, Simon Wigfield2, Harriet E. Gee2,5, Cecilia M. Devlin1, Dean Singleton2, Ji-Liang Li2, Francesca Buffa2, Melanie Huffman1, Anthony L. Sinn3, Jayne Silver3, Helen Turley2, Russell Leek2, Adrian L. Harris2 & Mircea Ivan4 1 Département de médecine, Université d'Indiana, Indianapolis, IN 46202, USA2 Département d'oncologie, Weatherall Institute of MolecularMedicine, Université d'Oxford, John Radcliffe Hospital, Oxford OX3 9DS, UKe-mail : [email protected] In Vivo Therapeutics Core, Université d'Indiana, Indianapolis, IN 46202, USA4 Département de médecine, immunologie et microbiologie, Université d'Indiana, 980W. Walnut Street, Room C225, Indianapolis, IN 46202, USAe-mail : [email protected] Département de radio-oncologie, Sydney Cancer Centre, Royal Prince Alfred Hospital, Camperdown, New South Wales 2050, Australie Reçu : 7 novembre 2012 Révisé : 20 décembre 2012Accepté : 2 janvier 2013Publié en ligne : 30 janvier 2013 Résumé L'inhibition du facteur de croissance endothélial vasculaire augmente les taux de réponse à la chimiothérapie et la survie sans progression dans le glioblastome. Cependant, une résistance apparaît invariablement, d'où le besoin urgent d'identifier des agents synergiques. Une stratégie possible consiste à comprendre l'adaptation des tumeurs aux changements micro-environnementaux induits par les médicaments antiangiogéniques et à tester des agents qui exploitent ce processus. Nous avons utilisé un modèle de xénogreffe in vivo dérivé du glioblastome, où la tumeur s'échappe en présence d'un traitement continu au bevacizumab. Des cellules U87-MG ou U118-MG ont été implantées par voie sous-cutanée dans des souris BALB/c SCID ou des souris nude athymiques. Le bevacizumab a été administré par injection intrapéritonéale tous les 3 jours (2,5 mg/kg/dose) et/ou le dichloroacétate (DCA) a été administré par gavage oral deux fois par jour (50 mg/kg/dose) lorsque le volume des tumeurs a atteint 0,3 cm3 et a continué jusqu'à ce que les tumeurs atteignent environ 1,5-2,0 cm3. L'analyse des microréseaux des tumeurs U87 résistantes a révélé des changements coordonnés au niveau des gènes métaboliques, en particulier, un écart croissant entre la glycolyse et la respiration mitochondriale. Une semaine après le traitement médicamenteux, une différence hautement significative a été observée entre les souris nude athymiques implantées de U87-MG. Après deux semaines de traitement, l'association du bevacizumab et du DCA a bloqué de façon spectaculaire la croissance tumorale par rapport à l'un ou l'autre médicament seul. Des résultats similaires ont été observés chez des souris nude athymiques implantées avec des cellules U118-MG. Nous démontrons pour la première fois que l'inversion de la modification du métabolisme induite par le bevacizumab à l'aide du DCA nuit à la croissance néoplasique in vivo. Le DCA étant considéré comme un agent prometteur ciblant le métabolisme des tumeurs, nos données établissent la preuve de concept opportune que sa combinaison avec un traitement antiangiogénique représente une stratégie antinéoplasique puissante. Mots clés : Dichloroacétate ; Hypoxie ; Bevacizumab ; Phosphorylation oxydative ; Glycolyse © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013 INTRODUCTION Les thérapies moléculaires ciblant la néo-angiogenèse et, en particulier, le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) ont montré une activité antitumorale dans divers contextes cliniques [1]. Le glioblastome (GBM) est une tumeur cérébrale primaire hautement vascularisée et létale, avec une survie médiane d'environ…

Helena Populo1,2, Regina Caldas1,2,3, Jose Manuel Lopes1,2,4,5, Joana Pardal5, Valdemar Maximo1,2,4 & Paula Soares†,2,4 † Institut de recherche et d'innovation en santé (Instituto de Investigacao e Inovacao em Saude), Université de Porto, Porto, Portugal1 Institut de pathologie moléculaire et d'immunologie de l'Université de Porto (IPATIMUP), Université de Porto, Porto, Portugal Tél. : +22 557 0700 ; Fax : +22 557 0799 ; E-mail : [email protected] Institut de recherche et d'innovation en santé (Instituto de Investigacao e Inovac¸aoem Saude), Université de Porto, Porto, Portugal 3 Faculté de médecine, Université de Porto, Porto, Portugal 4 Département de pathologie et d'oncologie, Faculté de médecine, Université de Porto, Porto, Portugal 5 Service de pathologie anatomique Hôpital Sao Joao, Porto, Portugal Publié en ligne : 14 mai 2015 Résumé Objectif : Nous avons voulu vérifier s'il existe des preuves pour considérer le dichloroacétate (DCA), qui inhibe la pyruvate déshydrogénase kinase (PDK) et inverse le changement métabolique des cellules cancéreuses de la glycolyse à la phosphorylation oxydative, comme un médicament prometteur pour la thérapie des patients atteints de mélanome cutané (MC). Conception et méthodes de recherche : Nous avons évalué le profil d'expression des PDK 1, 2 et 3 dans une série d'échantillons de mélanome, afin de vérifier si les tumeurs de mélanome expriment les cibles du DCA, si cette expression est corrélée avec l'activation de cascades de signalisation importantes pour la mélanomagenèse et également avec le pronostic des patients atteints de mélanome. Nous avons également établi la sensibilité des lignées cellulaires de mélanome au traitement par DCA, en évaluant leurs altérations métaboliques, leur prolifération et leur survie. Résultats : Nous avons observé que les isoformes PDK 1 et 2 sont surexprimées dans les CM par rapport aux naevus, cette expression étant associée à l'expression des effecteurs de la voie mTOR et indépendante du statut mutationnel BRAF. Les lignées cellulaires de mélanome traitées avec du DCA ont montré un changement dans le métabolisme, c'est-à-dire une diminution de la consommation de glucose et de la production de lactate, une régulation à la baisse de la prolifération, une augmentation de l'apoptose et une diminution de l'activation de la voie mTOR. Conclusion : Nos résultats suggèrent que l'expression de la PDK peut jouer un rôle dans le développement du mélanome et que le DCA peut être utile pour la thérapie du CM, seul ou en combinaison avec des inhibiteurs de mTOR. Mots clés : dichloroacétate, mélanome, métabolisme, mTOR, pyruvate déshydrogénase kinase © 2015 Informa UK, Ltd. ISSN 1472-8222, e-ISSN 1744-7631 INTRODUCTION Le mélanome cutané (MC) est une tumeur maligne très agressive et, bien qu'il soit le type de cancer de la peau le moins fréquent, il est responsable de la majorité des décès liés au cancer de la peau. L'incidence du mélanome cutané étant en augmentation, il est actuellement le cancer invasif le plus susceptible de se développer avant l'âge de 50 ans chez les hommes [1,2]. L'exposition aux rayons UV est considérée comme le principal facteur de risque de la mélanomagenèse [2]. La MC peut être classée…

Wengang Cao,1,3 Saif Yacoub,1,3 Kathleen T. Shiverick,2,3 Kazunori Namiki,1,3 Yoshihisa Sakai,1,3 Stacy Porvasnik,1,3 Cydney Urbanek,1,3 et Charles J. Rosser1,2,3* 1 Département d'urologie, Université de Floride, Gainesville, Floride2 Département de pharmacologie et de thérapeutique, Université de Floride, Gainesville, Floride3 Prostate CancerTranslationalWorking Group, Université de Floride, Gainesville, Floride Correspondance : Dr Charles J. Rosser, MD, Département d'urologie, University of Florida College of Medicine, Suite N215, PO Box 100247, Gainesville, FL 3210. Courriel : [email protected]çu : 28 février 2008Accepté : 1er avril 2008Publié : 8 mai 2008 Résumé Contexte : Bcl-2 protège les cellules de l'apoptose et procure un avantage de survie aux cellules surexprimant cet oncogène. En outre, la surexpression de Bcl-2 rend les cellules résistantes à la radiothérapie. Récemment, il a été prouvé que le dichloroacétate (DCA) potentialise le mécanisme apoptotique en interagissant avec Bcl-2. Dans cette étude, nous avons cherché à savoir si le traitement des cellules cancéreuses de la prostate humaine avec du DCA pouvait moduler l'expression de Bcl-2 et si la modulation de l'expression de Bcl-2 pouvait rendre les cellules sur-exprimant Bcl-2 plus sensibles aux effets cytotoxiques de la radiation. Méthodes : Les cellules cancéreuses de la prostate humaine PC-3-Bcl-2 et PC-3-Neo traitées avec du DCA en plus de l'irradiation ont été analysées in vitro pour les changements dans la prolifération, la survie clonogénique, l'apoptose, la distribution des phases du cycle cellulaire, le potentiel de la membrane mitochondriale et l'expression des protéines Bcl-2, Bcl-xL, Bax ou Bak. Résultats : Le DCA seul a produit des effets cytotoxiques significatifs et a été associé à un arrêt du cycle cellulaire G1. De plus, le DCA était associé à un taux accru d'apoptose. L'association du DCA et de l'irradiation a sensibilisé les deux lignées cellulaires aux effets meurtriers de l'irradiation. Le traitement de PC-3-Bcl-2 ou de PC-3-Neo avec du DCA et une irradiation a entraîné des changements marqués dans divers membres de la famille Bcl-2. En outre, le traitement au DCA a entraîné une modification significative du potentiel de membrane des mitochondries, ce qui confirme l'idée que l'effet du DCA s'exerce sur les mitochondries. Conclusions : Il s'agit de la première étude à démontrer que le DCA peut sensibiliser efficacement les cellules cancéreuses de la prostate humaine de type sauvage et sur-exprimant Bcl-2 aux radiations en modulant l'expression des membres clés de la famille Bcl-2. Ensemble, ces résultats justifient une évaluation plus approfondie de la combinaison du DCA et de l'irradiation. Mots clés : dichloracétate ; irradiation ; cancer de la prostate ; Bcl-2 Prostate 68 : 1223-1231, 2008.© 2008 Wiley-Liss, Inc. INTRODUCTION La récidive après une radiothérapie définitive pour un cancer de la prostate localisé est un phénomène courant qui se produit chez 33 à 56 % des hommes [1]. Récemment, l'augmentation de la dose de rayonnement a permis d'améliorer les résultats du contrôle du cancer de la prostate [2,3]. Comme il existe un risque accru de complications dans les structures critiques voisines, la quantité de rayonnement qui peut être délivrée est limitée et l'augmentation de la dose n'est…

Tatjana Harting1, Mandy Stubbendorff 2, Saskia Willenbrock1, Siegfried Wagner1, Patrik Schadzek3, Anaclet Ngezahayo3, Hugo Murua Escobar1, Ingo Nolte1 1 Clinique des petits animaux, Université de médecine vétérinaire de Hanovre, Fondation, D-30559 Hanovre2 Division de médecine clinique III, hématologie, oncologie et médecine palliative, Université de Rostock, D-18057 Rostock3 Evotec AG, D-22419 Hambourg4 Institut de biophysique, Université Leibniz, D-30419 Hanovre, Allemagne Correspondance : Professeur Ingo Nolte, Clinique des petits animaux, Université de médecine vétérinaire de Hanovre, Fondation, Bünteweg 9, D-30559 Hanovre, Allemagne ; Courriel : [email protected]çue : 12 juillet 2016Accepté : 5 septembre 2016Publié en ligne : 5 octobre 2016 Résumé L'effet Warburg décrit la capacité des cellules cancéreuses à produire de l'énergie via la glycolyse aérobie au lieu de la phosphorylation oxydative du pyruvate. Cette déviation du métabolisme mitochondrial inhibe l'apoptose, permettant une prolifération accrue dans des conditions de niveaux d'oxygène réduits. Le dichloroacétate (DCA) a été utilisé avec succès dans plusieurs lignées cellulaires cancéreuses humaines pour réactiver la phosphorylation oxydative dans les mitochondries. L'objectif de cette étude était la caractérisation et la réponse des lignées cellulaires cancéreuses canines après une exposition au DCA. L'effet de 10 mM de DCA a été caractérisé in vitro sur un ensemble de six lignées cellulaires canines dérivées de l'adénocarcinome de la prostate et du carcinome des cellules transitionnelles (TCC). Le nombre de cellules, les niveaux de lactate, l'apoptose, l'expression des protéines apoptotiques, les facteurs de survie et différents miRNA ont été analysés. De plus, l'activité métabolique, l'activité mitochondriale et la prolifération ont été étudiées. Le DCA a diminué de manière significative le nombre de cellules de toutes les lignées cellulaires utilisées, sauf une, et a conduit à une réduction significative de la libération de lactate. Une diminution des niveaux de survivine a été trouvée dans toutes les lignées cellulaires, dont deux ont présenté une réduction significative de l'activité métabolique. Une augmentation des niveaux de miR-375 a été mesurée dans toutes les lignées cellulaires TCC. La réactivation de la pyruvate déshydrogénase et une activité mitochondriale élevée semblent induire la transition de la glycolyse aérobie vers la phosphorylation oxydative. En outre, ces résultats montrent que le traitement au DCA a un effet suppresseur sur la prolifération des cellules cancéreuses canines. Mots clés : dichloroacétate, adénocarcinome prostatique canin, carcinome cellulaire transitionnel canin, effet WarburgDOI : 10.3892/ijo.2016.3720 INTRODUCTION Ces dernières années, les traitements anticancéreux tels que la chimiothérapie, la radiothérapie et la chirurgie, tels qu'ils sont utilisés dans le traitement du cancer chez l'homme, sont devenus plus importants en médecine vétérinaire. Les agents chimiothérapeutiques conventionnels ciblent les cellules qui se divisent, les cellules cancéreuses comme les cellules non néoplasiques, provoquant plusieurs effets secondaires comme la myélosuppression, la diarrhée, les vomissements et l'anorexie [1]. En outre, en raison du stade avancé de la maladie et de la résistance du cancer de la prostate et de la vessie, le traitement est difficile et souvent associé à un mauvais pronostic [2,3]. Par conséquent, de nouvelles alternatives plus efficaces doivent être recherchées. Le dichloroacétate (DCA), une petite molécule économique, affecte différentes…

Géraldine De Preter1, Marie-Aline Neveu1, Pierre Danhier1, Lucie Brisson2, Valéry L. Payen2, Paolo E. Porporato2, Bénédicte F. Jordan1, Pierre Sonveaux2 et Bernard Gallez1 1 Louvain Drug Research Institute (LDRI), Biomedical Magnetic Resonance Research Group, Université Catholique de Louvain (UCL), Bruxelles, Belgique2 Institut de Recherche Expérimentale et Clinique (IREC), Pôle de Pharmacologie, Université Catholique de Louvain (UCL), Bruxelles, Belgique Correspondance : Bernard Gallez, courriel : [email protected]çu : 1er juin 2015Accepté : 26 décembre 2020Publié : 9 décembre 2020 Résumé La fermentation du glucose par glycolyse même en présence d'oxygène (effet Warburg) est une caractéristique commune des cellules cancéreuses de plus en plus considérées comme une cible séduisante en développement clinique. Cette étude visait à analyser le lien entre le métabolisme, les réserves d'énergie et les taux de prolifération dans les cellules cancéreuses. Nous avons constaté que la prolifération cellulaire, évaluée par la quantification de la synthèse d'ADN, est corrélée à l'efficacité glycolytique dans six lignées cellulaires cancéreuses ainsi que dans des lignées cellulaires cancéreuses isogéniques. Pour approfondir le lien entre la glycolyse et la prolifération, nous avons utilisé un inhibiteur pharmacologique de la voie du pentose phosphate (PPP). Nous avons démontré que la réduction de l'activité de la PPP diminue la prolifération des cellules cancéreuses, avec un effet profond dans les cellules cancéreuses de phénotype Warburg. Le rôle crucial de la PPP dans le maintien de la prolifération des cellules cancéreuses a été confirmé par l'utilisation de siRNA contre la glucose-6-phosphate déshydrogénase, la première enzyme de la PPP et celle qui en limite la vitesse. En outre, nous avons constaté que le dichloroacétate (DCA), un nouveau composé testé en clinique, induit un changement des cellules cancéreuses glycolytiques vers un phénotype plus oxydatif et diminue la prolifération. En démontrant que le DCA diminue l'activité de la PPP, nous fournissons un nouveau mécanisme par lequel le DCA contrôle la prolifération des cellules cancéreuses. Mots clés : bioénergétique, glycolyse, dichloroacétate, voie du pentose phosphate, prolifération 2020 par les auteurs. Licencié MDPI, Bâle, Suisse. Cet article est un article en accès libre distribué selon les termes et conditions de la licence Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). INTRODUCTION Ces dernières années, le métabolisme a suscité un intérêt considérable dans le domaine de la recherche sur le cancer. De nombreuses études se sont concentrées sur les différents profils métaboliques de différentes tumeurs [1-3] car la plasticité métabolique est impliquée dans la progression du cancer, la résistance aux médicaments et les métastases [4-6]. Dans les cellules normales, la glycolyse est couplée à la phosphorylation oxydative (OXPHOS) pour synthétiser de manière optimale l'ATP intracellulaire à partir du glucose [7]. Cependant, de nombreuses cellules cancéreuses subissent une transformation métabolique fondamentale, le "switch glycolytique", par lequel la glycolyse est découplée de la respiration et recouplée à la fermentation lactique, devenant ainsi la principale source de production d'ATP cellulaire. Le passage à un métabolisme glycolytique se produit principalement en cas d'hypoxie, comme mécanisme de secours pour la production d'énergie. Cependant, certaines cellules cancéreuses adoptent un phénotype glycolytique particulier, décrit pour…

Allison B. Haugrud, Yongxian Zhuang, Joseph D. Coppock, W. Keith Miskimins Cancer Biology Research Center, Sanford Research, 2301 E. 60th St North, Sioux Falls, SD 57104, USAe-mail : [email protected] Reçu : 24 avril 2014 Accepté : 5 septembre 2014Publié : 12 septembre 2014 Résumé Le métabolisme unique des cellules du cancer du sein offre un intérêt pour l'exploitation thérapeutique de ce phénomène. La metformine, un traitement prometteur du cancer du sein, cible le complexe I de la chaîne de transport d'électrons, conduisant à une accumulation d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) qui finissent par entraîner la mort cellulaire. L'inhibition du complexe I entraîne la production de lactate, un sous-produit métabolique déjà fortement produit par les cellules cancéreuses reprogrammées et associé à un mauvais pronostic. Alors que la metformine reste un traitement anticancéreux prometteur, nous avons cherché un agent complémentaire pour augmenter les effets apoptotiques de la metformine tout en atténuant la production de lactate, ce qui pourrait améliorer considérablement l'efficacité. Le dichloroacétate (DCA) est un médicament bien établi utilisé dans le traitement de l'acidose lactique qui fonctionne par l'inhibition de la pyruvate déshydrogénase kinase (PDK) favorisant le métabolisme mitochondrial. Notre objectif était d'examiner la synergie et les mécanismes par lesquels ces deux médicaments tuent les cellules du cancer du sein. Des lignées cellulaires ont été soumises aux traitements indiqués et analysées pour la mort cellulaire et divers aspects du métabolisme. La mort cellulaire et la production de ROS ont été analysées à l'aide de la cytométrie en flux, de l'analyse Western blot et de méthodes de comptage des cellules. Des images de cellules ont été prises avec la microscopie à contraste de phase ou la microscopie confocale. Le métabolisme des cellules a été analysé à l'aide de l'analyseur Seahorse XF24, des dosages de lactate et de l'analyse du pH. Nous montrons que lorsque le DCA et la metformine sont utilisés en combinaison, une induction synergique de l'apoptose des cellules du cancer du sein se produit. Les dommages oxydatifs induits par la metformine sont renforcés par le DCA par le biais de l'inhibition de la PDK1 qui diminue également la production de lactate favorisée par la metformine. Nous démontrons que le DCA et la metformine se combinent pour induire de manière synergique une apoptose dépendante de la caspase impliquant des dommages oxydatifs avec une atténuation simultanée de la production de lactate favorisée par la metformine. Des combinaisons innovantes telles que la metformine et le DCA sont prometteuses pour l'élargissement des thérapies du cancer du sein. Mots clés : Metformine ; Dichloroacétate ; Cancer du sein ; Lactate ; Apoptose © Springer Science+Business Media New York 2014 INTRODUCTION Le métabolisme du cancer est en train de devenir un domaine prometteur pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques. Par rapport aux cellules normales dont elles dérivent, les cellules cancéreuses sont métaboliquement reprogrammées, utilisant préférentiellement la glycolyse même dans des conditions d'oxygène suffisant, un phénomène connu sous le nom d'effet Warburg [1]. Pour compenser la perte d'ATP résultant de la glycolyse préférentielle (par rapport…

Yong Won Choi1, In Kyoung Lim* 1 Département de biochimie et de biologie moléculaire, Projet de transformation et de restauration cellulaire BK21, École de médecine de l'Université d'Ajou, Suwon 443-721, République de Corée* Département de biochimie et de biologie moléculaire, École de médecine de l'Université d'Ajou, San 5 Woncheon-dong, Yeongtonggu, Suwon 443-721, République de Corée ; tél : +82 31 219 5051 ; fax : +82 31 219 5059. Adresse électronique : [email protected] (I.K. Lim).Reçu : 29 octobre 2013Accepté : 20 janvier 2014Révisé : sous forme révisée le 8 janvier 2014Publié/disponible en ligne : 27 janvier 2014 Résumé Pour étudier la sensibilisation à la cytotoxicité de la metformine, des cellules cancéreuses ont été traitées avec du dichloroacétate (DCA), un inhibiteur de la pyruvate déshydrogénase kinase (PDK). La cytotoxicité de la metformine dépendait principalement de la disponibilité du glucose et du pouvoir réducteur généré par la voie du pentose phosphate, tandis que le cotretraitement au DCA renforçait la cytotoxicité de la metformine en reprogrammant le métabolisme du glucose par l'inhibition de la PDK et l'augmentation de la respiration mitochondriale . Le cotre traitement au DCA a provoqué la mort des cellules plutôt que leur survie, malgré des conditions de glucose et de GSH élevés. En conclusion, le DCA a sensibilisé la cytotoxicité de la metformine en reprogrammant le métabolisme du glucose en partie de la glycolyse aérobie à l'oxydation mitochondriale, comme le montrent les mesures de la consommation de glucose, de la libération de lactate et du rapport entre le taux de consommation d'oxygène et le taux d'acidification extracellulaire. Mots clés : Dichloroacétate de metformine (DCA), stress oxydatif, privation de glucose, teneur en glutathion © 2014 Publié par Elsevier Ireland Ltd. INTRODUCTION De plus en plus de preuves indiquent que les perturbations métaboliques des cellules cancéreuses, telles que la glycolyse aérobie ou l'addiction à la glutamine, sont inévitables pour la carcinogenèse au-delà de l'épiphénomène [13], [31], et d'énormes efforts ont été déployés pour trouver des cibles médicamenteuses et des produits chimiques candidats sur le métabolisme du cancer [5], [30]. Sur la base des données épidémiologiques, précliniques et cliniques, la metformine, un biguanide utilisé pour le traitement du diabète sucré, est devenue l'un des médicaments les plus attrayants et les plus prometteurs pour le métabolisme du cancer. Bien que le mécanisme de la metformine ne soit pas entièrement élucidé, la fonction intracellulaire de la metformine est connue pour inhiber le complexe I de la chaîne respiratoire [8], [21]. Actuellement, de nombreuses preuves indiquent que l'activation de l'AMPK est un nœud principal des effets antitumoraux de la metformine [3], [16],[23], par conséquent, les cellules cancéreuses LKB1-/- sont plus résistantes à la cytotoxicité induite par la metformine dans le système de culture in vitro [22], [34]. En revanche, il a été démontré que l'activation de l'AMPK protège les cellules cancéreuses du stress énergétique via la régulation de l'homéostasie du NADPH [12]. Par conséquent, les cellules cancéreuses LKB1-/- sont plus sensibles au stress métabolique induit par la phénformine dans le modèle de cancer du…

Gulsah ALBAYRAK1, Ece KONAC1, Umit Akin DERE2, Hakan EMMEZ2 1 Université Gazi, Faculté de médecine, Département de biologie médicale et de génétique, Ankara, Turquie 2 Université Gazi, Faculté de médecine, Département de neurochirurgie, Ankara, Turquie Correspondance : Ece KONAC ; Courriel : [email protected]çu : 16 janvier 2020Accepté : 3 juillet 2020Publié : 29 décembre 2020 Résumé OBJECTIF : Étudier les effets de la metformine, du dichloroacétate (DCA) et de la mémantine sur les cellules humaines de glioblastome (GBM) T98G et U87-MG afin de cibler le métabolisme des cellules tumorales de manière multidirectionnelle. MATÉRIEL et MÉTHODES : Les niveaux IC50 de la metformine, du DCA, de la metformine+DCA et de la mémantine ont été déterminés par le test MTT sur les cellules T98G et U87-MG in vitro. Les expressions des protéines Casp3, Bcl-2, Bax, c-Myc et GSK-3B ont été étudiées après les traitements. Quinze tissus tumoraux GBM+ ont été évalués pour les profils d'expression des protéines apoptotiques Casp-3, Bcl-2, Bad, Bax. RÉSULTATS : Les médicaments ciblant le métabolisme des cellules cancéreuses, la metformine, le DCA, la metformine+DCA et la mémantine, ont induit une cytotoxicité de manière dose-dépendante dans les cellules T98G et U87-MG. L'IC50 de la mémantine est de 0,5 mM (p<0,01), soit une concentration près de 10 fois inférieure à celle de la metformine. Quinze tissus tumoraux GBM+ présentaient des expressions différentielles de protéines apoptotiques. CONCLUSION : La mémantine a exercé un mécanisme d'action anticancéreux sur les cellules T98G et U87-MG, mais ce mécanisme nécessite une étude plus approfondie pour le traitement des GBM. Mots clés : Glioblastome, Cellule cancéreuse, Métabolisme, Metformine, Dichloroacetate, MemantineDOI: 10.5137/1019-5149.JTN.29176-20.3 INTRODUCTION Le glioblastome (GBM) est l'une des tumeurs les plus agressives du système nerveux central et représente environ 50 % de tous les types de tumeurs gliales [12,27]. Le taux de survie médian des patients atteints de GBM ne change pas signicantly en utilisant les traitements standard actuels, qui impliquent une résection de la tumeur suivie d'une radiothérapie et d'un traitement au Temozolomide. La survie médiane est d'environ 12-14 mois malgré l'utilisation combinée de la chirurgie, de la radiothérapie et de la chimiothérapie [7,23]. Les tumeurs GBM présentent un large éventail de variations génétiques conduisant à dierent réponses thérapeutiques [5,9,21]. L'hétérogénéité intratumorale pourrait être la clé pour identifier la cause de l'échec du traitement [22]. Les médicaments de chimiothérapie tels que le Temozolamide augmentent la charge mutationnelle dans le génome du cancer par rapport aux cellules GBM non traitées [17]. Il est donc urgent de trouver des approches thérapeutiques alternatives pour le traitement des GBM. La metformine est un médicament antidiabétique couramment utilisé dans le traitement du diabète de type 2 [18]. Le traitement à la metformine est associé à un risque plus faible de plusieurs cancers, mais ses effets sur le GBM n'ont pas été bien caractérisés [4,24]. Le traitement à la metformine diminue la résistance au témozolomide dans les cellules de GBM [26]. Cependant, la metformine pose des problèmes de sécurité en milieu clinique, car la plupart des travaux précliniques ont utilisé…

BM Madhok*,1, S Yeluri1, SL Perry1, TA Hughes2 et DG Jayne1 1 Section of Translational Anaesthesia & Surgery, University of Leeds, Level 7 Clinical Sciences Building, St. James's University Hospital, Leeds, UK2 Leeds Institute of Molecular Medicine, University of Leeds, St. James's University Hospital, Leeds, UKCorrespondance : Dr BM Madhok ; E-mail : [email protected]évisé : 23 mars 2010Accepté : 26 avril 2010Publié : 18 mai 2010 Résumé ContexteLes cellules cancéreuses sont très dépendantes de la glycolyse. Notre objectif était de déterminer si le passage du métabolisme de la glycolyse à la respiration mitochondriale réduirait la croissance des cellules cancéreuses colorectales de manière préférentielle par rapport aux cellules normales, et d'examiner les mécanismes sous-jacents. MéthodesDes lignées cellulaires représentatives de cancer colorectal et de cellules non cancéreuses ont été traitées avec du dichloroacétate (DCA), un inhibiteur de la pyruvate déshydrogénase kinase. RésultatsLe dichloroacétate (20 mM) n'a pas réduit la croissance des cellules non cancéreuses mais a provoqué une diminution significative de la prolifération des cellules cancéreuses (P=0,009), qui était associée à l'apoptose et à l'arrêt du cycle cellulaire en phase G2. L'effet apoptotique le plus important était évident dans les cellules métastatiques LoVo, dans lesquelles le DCA a induit une augmentation jusqu'à dix fois du nombre de cellules apoptotiques après 48 h. L'arrêt G2 le plus frappant était évident dans les cellules HT29 bien différenciées, dans lesquelles le DCA a provoqué une augmentation de huit fois du nombre de cellules en phase G2 après 48 h. Le dichloroacétate a réduit les niveaux de lactate dans les milieux de croissance et a induit la déphosphorylation de la sous-unité E1α du complexe pyruvate déshydrogénase dans toutes les lignées cellulaires, mais le potentiel intrinsèque de la membrane mitochondriale a été réduit uniquement dans les cellules cancéreuses (P=0,04). ConclusionsL'inhibition de la pyruvate déshydrogénase kinase atténue la glycolyse et facilite la phosphorylation oxydative mitochondriale, entraînant une réduction de la croissance des cellules cancéreuses colorectales mais pas des cellules non cancéreuses. Mots-clés : dichloroacétate, cancer colorectal, pyruvate déshydrogénase, pyruvate déshydrogénase kinaseBritish Journal of Cancer (2010) 102, 1746 - 1752, www.bjcancer.comdoi : 10.1038/sj.bjc.6605701 2010 Cancer Research UK INTRODUCTION Le cancer colorectal est le troisième cancer le plus fréquent dans le monde et la quatrième cause de décès liés au cancer (Shike et al, 1990). En 2007, le cancer colorectal était responsable de 17,1 décès pour 100 000 personnes au Royaume-Uni (UK Bowel Cancer Statistics, 2009). Malgré les progrès récents, le pronostic des patients atteints de cancer colorectal avancé et métastatique reste mauvais. Le ciblage du métabolisme tumoral pour le traitement du cancer est un domaine en plein essor (Pan et Mak, 2007). Les premières observations concernant les différences métaboliques entre les cellules cancéreuses et normales ont été faites par Otto Warburg, qui a montré que les cellules cancéreuses sont intrinsèquement dépendantes de la glycolyse pour la production d'énergie chimique (Warburg, 1956). Il est désormais de plus en plus évident que cette glycolyse accrue résulte de l'influence de multiples voies moléculaires, notamment des réponses adaptatives au microenvironnement tumoral hypoxique,…

Ramon C. Sun, Mitali Fadia, Jane E. Dahlstrom, Christopher R. Parish, Philip G. Board, Anneke C. Blackburn R.C. Sun, P. G. Board, A. C. Blackburn MolecularGenetics Group, John Curtin School of Medical Research, Australian National University, P.O. Box 334, Canberra 2601, Australia e-mail : [email protected], J. E. Dahlstrom Département d'anatomie pathologique, Hôpital de Canberra et École de médecine de l'Université nationale australienne, Woden ACT 2606, AustralieC.R. Parish Cancer and Vascular Biology Group, John Curtin School of Medical Research, Australian National University, Canberra ACT 0200, AustralieReçu : 17 avril 2009 Accepté : 2 juin 2009Publié : 19 juin 2009 Résumé Le phénotype glycolytique est un phénomène répandu dans les formes solides de cancer, y compris le cancer du sein. Le dichloroacétate (DCA) a récemment été proposé comme un nouvel agent anticancéreux relativement non toxique qui peut inverser le phénotype glycolytique des cellules cancéreuses par l'inhibition de la pyruvate déshydrogénase kinase. Nous avons examiné l'effet du DCA sur les cellules cancéreuses du sein, notamment dans un modèle in vivo hautement métastatique. La croissance de plusieurs lignées cellulaires de cancer du sein s'est avérée être inhibée par le DCA in vitro. Un examen plus approfondi des cellules d'adénocarcinome mammaire de rat 13762 MAT a révélé que l'inversion du phénotype glycolytique par le DCA était corrélée à l'inhibition de la prolifération sans augmentation de la mort cellulaire. Et ce, malgré une augmentation faible mais significative de l'activité de la caspase 3/7, qui peut sensibiliser les cellules cancéreuses à d'autres déclencheurs apoptotiques. In vivo, le DCA a provoqué une réduction de 58 % du nombre de métastases pulmonaires observées macroscopiquement après injection de 13762 cellules MAT dans la veine caudale de rats (P = 0,0001, n ≥ 9 par groupe). Ces résultats démontrent que le DCA possède des propriétés anti-prolifératives en plus de propriétés pro-apoptotiques, et qu'il peut être efficace contre les maladies hautement métastatiques in vivo, soulignant son potentiel pour une utilisation clinique. Mots clés : Dichloroacétate, Cancer du sein, Glycolyse, Métastases, Modèle animal © Springer Science+Business Media, LLC. 2009 INTRODUCTION Le phénotype glycolytique, souvent appelé effet Warburg, est un phénomène répandu dans la majorité des formes de cancer où des taux élevés d'absorption de glucose et de glycolyse se produisent alors que la respiration mitochondriale est réprimée, malgré la présence d'oxygène. On pense que cette caractéristique métabolique est acquise pour la production d'ATP au cours de l'évolution anaérobie de la tumeur ; cependant, des preuves de plus en plus nombreuses indiquent que le phénotype glycolytique s'accompagne de modifications de l'expression génétique qui sont intimement liées aux processus tumorigènes, comme la résistance à l'apoptose et l'augmentation du potentiel métastatique [1,2]. L'existence du phénotype glycolytique dans le cancer du sein a été bien décrite. Une altération de l'indice bioénergétique cellulaire (BEC) et un changement profond vers un phénotype glycolytique amélioré ont été signalés dans les cancers du sein par rapport à des biopsies de tissus mammaires normaux appariés, et corrélés avec la survie globale et sans maladie des patients [3,4]. L'invasivité de plusieurs lignées…

Jong-Lyel Roh a, *, Jin Young Park a, Eun Hye Kim a, Hye Jin Jang a, Minsu Kwon b a Département d'oto-rhino-laryngologie, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Séoul, République de Corée b Département d'oto-rhino-laryngologie, Gyeongsang National University Hospital School of Medicine, Jinju, République de CoréeAuteur de la correspondance : Tél : +82 2 3010 3965 ; fax : +82 2 489 2773. Adresse électronique : [email protected] (J.-L. Roh). Reçu : 9 septembre 2015Révisé : forme révisée 13 novembre 2015Accepté : 14 novembre 2015 Résumé Le dichloroacétate (DCA), un médicament orphelin qui favorise le passage de la glycolyse à la phosphorylation oxydative, a été réorienté vers le traitement du cancer. La présente étude vise à déterminer si le DCA peut surmonter la résistance au cisplatine dans le cancer de la tête et du cou (HNC). Deux lignées cellulaires HNC résistantes au cisplatine (AMC-HN4R et -HN9R), leurs lignées parentales et d'autres lignées HNC humaines ont été utilisées. L'effet du DCA, seul et en combinaison avec le cisplatine, a été évalué en mesurant le cycle cellulaire, la viabilité, la mort, la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), le potentiel de la membrane mitochondriale (ΔΨm) et l'expression des protéines dans des modèles précliniques de xénogreffe de tumeurs chez la souris. L'augmentation de la glycolyse était corrélée à une diminution de la sensibilité au cisplatine et était réduite par le DCA. Les cellules résistantes au cisplatine surexpriment la pyruvate déshydrogénase kinase 2 (PDK2). Le DCA a induit la mort des cellules HNC en diminuant le ΔΨm et en favorisant la production de ROS mitochondriaux. Cet effet a été diminué par l'antioxydant N-acétyl-l-cystéine ou par l'inhibition de l'apoptose médiée par les caspases. L'activation de l'oxydation mitochondriale du glucose par le DCA a finalement activé la signalisation apoptotique mitochondriale en aval, entraînant la mort des cellules cancéreuses chimiorésistantes. Par conséquent, le DCA a considérablement sensibilisé les cellules HNC résistantes au cisplatine in vitro et in vivo. La glycolyse élevée et la surexpression de PDK2 sont étroitement liées à la résistance au cisplatine dans les cellules HNC ; cette dernière peut être surmontée par le DCA. Mots clés : Cancer de la tête et du cou, résistance au cisplatine, PDK2, Dichloroacétate, remodelage mitochondrialAbréviations : HNC, cancer de la tête et du cou ; DCA, dichloroacétate ; CDDP, cisplatine ; OXPHOS, phosphorylation oxydative ; PDK2, pyruvate déshydrogénase kinase 2 ; PDHE1α, pyruvate déshydrogénase isoforme E1α ; ROS, espèces réactives de l'oxygène ; ΔΨm, potentiel de la membrane mitochondriale ; NAC, N-acétyl-l-cystéine ; DCF-DA, 2′,7′- dichlorofluorescéine diacétate ; PARP, poly(ADP-ribose) polymérase ; siRNA, short interfering RNA ; 18F-FDG, 18F-fluorodésoxyglucose ; TEP, tomographie par émission de positons ; SUV, standardized uptake value ; MTV, metabolic tumor volume ; TUNEL, terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick-end labeling. © 2015 Elsevier Ireland Ltd. Tous droits réservés. INTRODUCTION Le cancer de la tête et du cou (HNC) est le huitième cancer le plus fréquent dans le monde, avec plus d'un demi-million de nouveaux cas diagnostiqués chaque année [1]. Les tumeurs…

Ronen Shavit1, Maya Ilouze, Tali Feinberg, Yaacov Richard Lawrence, Yossi Tzur, Nir Peled 1 Thoracic Cancer Research and Detection Center, Sheba Medical Center Tel Hashomer, Ramat-Gan, 52621, POB 244, Israël. e-mail : [email protected] URL :http://medicine.mytau.org/peled/ Y. R.Lawrence Centre de recherche translationnelle en radio-oncologie, Sheba Medical Center, Ramat-Gan, Israël M. Ilouze : N. Peled Service du cancer thoracique, Davidoff Cancer Center, Rabin Medical Center, Petach Tikva, IsraëlCorrespondance : [email protected]é : 10 décembre 2014Publié : 7 janvier 2015 Résumé Introduction : Le cancer du poumon est la principale cause de décès par cancer. La radiothérapie joue un rôle clé dans son traitement. Les rayonnements ionisants induisent la mort cellulaire par des aberrations chromosomiques, qui déclenchent la catastrophe mitotique et l'apoptose. Cependant, de nombreux patients atteints de cancer du poumon présentent une résistance aux radiations. Le dichloroacétate (DCA) est une petite molécule qui peut favoriser l'activation mitochondriale en augmentant l'afflux de pyruvate. Nous avons testé ici si le DCA pouvait augmenter la sensibilité des cellules de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) aux radiations par ce mécanisme. Méthodes : Deux lignées cellulaires représentatives du cancer du poumon non à petites cellules (A549 et H1299) ont été testées pour leur sensibilité aux rayonnements avec et sans exposition préalable au DCA. L'efficacité du traitement a été évaluée à l'aide d'un test de survie clonogénique. Un analyseur de flux extracellulaire a été utilisé pour évaluer l'effet du DCA sur la consommation d'oxygène cellulaire, un marqueur de substitution de l'activité mitochondriale. Résultats : Nous avons constaté que le DCA augmente le taux de consommation d'oxygène des cellules A549 et H1299 de 60 % (p = 0,0037) et de 20 % (p = 0,0039), respectivement. La pré-exposition au DCA une heure avant l'irradiation a multiplié le taux de mort cytotoxique par 4 dans les cellules A549 (55 à 13%, p = 0,004) et par 2 dans les cellules H1299 (35 à 17%, p = 0,28) respectivement, par rapport à l'irradiation seule. Conclusion : L'induction mitochondriale par le DCA peut servir de radio-sensibilisateur dans le cancer du poumon non à petites cellules. Mots clés : NSCLC ; DCA ; Mitochondries ; Rayonnement ; Radio-sensibilisateur ; Effet Warburg © Société internationale d'oncologie cellulaire 2015 INTRODUCTION Le cancer du poumon est la principale cause de décès liés au cancer aux États-Unis, avec un taux de survie global à 5 ans, tous stades confondus, de ~17 % [1-4]. La radiothérapie (RT) joue un rôle important dans la prise en charge clinique des patients atteints de cancer du poumon, en particulier ceux qui présentent une maladie de stade IIIB et qui sont candidats à une chimio-radiothérapie définitive. En outre, la RT peut être appliquée en tant que thérapie néo-adjuvante ou adjuvante au stade IIIA, ou de manière ablative lorsque la radiothérapie stéréotaxique du corps (SBRT) est appliquée. La pneumonie radio-induite (RIP) est le facteur limitant lors du traitement des patients par RT. Afin de minimiser la PIR, les oncologues visent à maintenir le V20 (c'est-à-dire le pourcentage du volume pulmonaire…

Mao-fa Zheng1, Si-yu Shen, Wei-da Huang 1Départementde biochimie, École des sciences de la vie, Université Fudan, Handan Road 220, Shanghai, 200433, Chine.Courriel : courriel : [email protected]çu : 16 mai 2013Accepté : 27 août 2013Publié : 17 septembre 2013 Résumé Objectif : La capécitabine est l'un des rares médicaments de chimiothérapie dont la disponibilité orale est élevée. Récemment, le dichloroacétate (DCA) de sodium a montré un grand potentiel comme agent anticancéreux. Dans la présente étude, nous avons évalué l'effet anticancéreux du DCA en association avec la capécitabine pour les cancers exprimant modestement le TP. Méthodes : Une allogreffe de mélanome B16 de souris et une xénogreffe de cancer du poumon non à petites cellules A549 humain ont été utilisées pour évaluer l'effet du traitement combiné DCA et capécitabine. L'histologie et l'immunohistochimie ont été utilisées pour détecter l'apoptose et la prolifération des cellules cancéreuses. La PCR en temps réel et le Western blot ont été réalisés pour détecter l'expression de TP et des caspases, respectivement. Résultats : Pour la première fois, nous rapportons que le DCA augmente les effets antitumoraux de la capécitabine dans une allogreffe de souris B16 et une xénogreffe humaine A549 en favorisant l'apoptose des cellules tumorales. Le DCA a peu d'effet sur l'expression de TP. Conclusions : Nos résultats suggèrent que le DCA en combinaison avec la capécitabine pourrait être un nouveau régime thérapeutique potentiel contre certains cancers.Mots-clés : DCA, Capécitabine, Combinaison, Effet antitumoral © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013Cancer Chemother Pharmacol (2013) 72:1031-1041DOI: 10.1007/s00280-013-2281-z INTRODUCTION Le dichloroacétate (DCA) de sodium est un petit sel moléculaire de l'acide dichloroacétique dont le poids moléculaire est de 150 Da. Le DCA inhibe l'activité de la pyruvate déshydrogénase kinase, activant ainsi le complexe enzymatique mitochondrial pyruvate déshydrogénase [1] et convertissant la voie métabolique glycolytique en phosphorylation oxydative. Au cours des 40 dernières années, le DCA a été utilisé comme médicament orphelin dans le traitement de l'acidose lactique congénitale de l'enfant et d'autres acidoses lactiques compliquées par d'autres maladies [2] et a montré une grande efficacité et une faible toxicité dans les essais précliniques et cliniques [3]. Récemment, le DCA a montré un grand potentiel en tant qu'agent anticancéreux en raison des similitudes entre le remodelage métabolique de certaines cellules tumorales et celui qui se produit pendant l'acidose lactique [4]. Les cellules cancéreuses, notamment les cellules souches cancéreuses (CSC), résistent à l'apoptose en produisant de l'énergie par glycolyse et fermentation lactique, plutôt que par phosphorylation oxydative, en raison de la nature hypoxique du microenvironnement tumoral, un phénomène connu sous le nom d'effet Warburg [5,6]. Après administration orale, il a été démontré que le DCA restaure la fonction mitochondriale et favorise sélectivement l'apoptose des cellules tumorales par une voie dépendante des mitochondries [7,8]. Les activités thérapeutiques du DCA contre le glioblastome ont été testées dans des essais cliniques (NCT00540176) et ont donné quelques résultats positifs [9]. Cependant, l'essai de phase II NCT01029925 visant à déterminer le taux de réponse du dichloroacétate oral chez des patients atteints d'un cancer du sein ou d'un cancer…

Jason Y.Y. Wong1, Gordon S. Huggins2, Marcella Debidda4, Nikhil C. Munshi4, et Immaculata De Vivo1,3 1 Laboratoire Channing, Département de médecine, Brigham and Women's Hospital et Harvard Medical School, Boston Massachusetts. 2 Molecular Cardiology Research Institute, Tufts-New England Medical Center, Boston Massachusetts. 3 Programme d'épidémiologie moléculaire et génétique, Harvard School of Public Health, Boston Massachusetts. 4 The Jerome Lipper Multiple Myeloma Center, Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston Massachusetts.Correspondance : Immaculata De Vivo, Brigham and Women's Hospital, Département de médecine, Channing Laboratory, 181 Longwood Ave, Boston, MA, 02115, USA. Téléphone : 617-525-2094. Fax : 617-525-2008. [email protected]çu : 14 septembre 2020Accepté : 4 décembre 2020Publié : 9 décembre 2020 Résumé Objectif : Une étude récente a démontré que le traitement au Dichloroacétate (DCA) favorisait l'apoptose dans les lignées cellulaires cancéreuses du poumon, du sein et du glioblastome en déplaçant le métabolisme de la glycolyse aérobie à l'oxydation du glucose, couplé à un remodelage de l'axe NFAT-Kv1.5. L'objectif de cette étude était de déterminer si le DCA induit l'apoptose dans les cellules cancéreuses de l'endomètre et d'évaluer le mécanisme apoptotique. Méthodes : Un panel de lignées de cellules cancéreuses de l'endomètre présentant divers degrés de différenciation a été traité avec du DCA et analysé pour l'apoptose par cytométrie de flux. Les corrélats biologiques tels que l'expression génétique, le Ca2+ intracellulaire et le potentiel de la membrane mitochondriale ont été examinés pour évaluer le mécanisme apoptotique. Résultats : Le déclenchement de l'apoptose a été observé dans cinq lignées cellulaires cancéreuses faiblement à modérément invasives, notamment Ishikawa, RL95-2, KLE, AN3CA et SKUT1B, tandis que le traitement n'a eu aucun effet sur les cellules 293T non cancéreuses. Deux lignées cellulaires d'adénocarcinome endométrial très invasives, HEC1A et HEC1B, se sont révélées résistantes à l'apoptose induite par le DCA. Les lignées cellulaires répondant à l'apoptose présentaient une augmentation significative de l'apoptose précoce et tardive, une diminution du potentiel de la membrane mitochondriale et une diminution de l'abondance de la transcription de Survivin, ce qui est cohérent avec un mécanisme régulé par les mitochondries. Le traitement au DCA a diminué les niveaux de calcium intracellulaire dans la plupart des lignées cellulaires répondant à l'apoptose, ce qui suggère une contribution de la voie médiée par NFAT-Kv1.5. Le traitement au DCA a augmenté les transcriptions du modulateur de l'apoptose régulé par p53 (PUMA) dans les lignées cellulaires présentant une réponse apoptotique, ce qui suggère l'implication d'un mécanisme médié par p53-PUMA. Mots clés : Dichloroacétate ; Endométriale ; Cancer ; Apoptose ; Mitochondries Déclaration de conflit d'intérêts : Les auteurs déclarent qu'il n'y a pas de conflits d'intérêts.Conclusions : Le dichloroacétate sensibilise efficacement la plupart des lignées cellulaires du cancer de l'endomètre à l'apoptose via des mécanismes médiés par les mitochondries, NFAT-Kv1.5 et PUMA. Des études supplémentaires sur le potentiel thérapeutique du DCA dans le traitement du cancer sont justifiées.La présence de MMP est confirmée par la coloration fluorescente du TMRM dans une expérience dose-réponse du DCA. Les barres d'erreur représentent l'erreur standard de 2…

Bo Li1,*xinzhe Li1,*, Zhenhong Ni1, Yan Zhang1, Yijun Zeng1, Xiaohuan Yan2, Yan Huang3, Jintao He4, Xilin Lyu1, Yaran Wu1, Yuting Wang1, Yingru Zheng2, Fengtian He1 1 Département de biochimie et de biologie moléculaire, Collège des sciences médicales de base, Troisième université médicale militaire,Chongqing 400038, Chine2 Département d'obstétrique et de gynécologie, Hôpital de Daping et Institut de recherche en chirurgie, Troisième université médicale militaire, Chongqing 400042, Chine3 Cancer Center, Daping Hospital and Research Institute of Surgery, Third Military Medical University, Chongqing 400042,Chine4 Battalion 17 of Students, College of Preventive Medicine, Third Military Medical University, Chongqing 400038, Chine* Ces auteurs ont contribué à parts égales à ce travail Correspondance : Yingru Zheng, courriel : [email protected] He, courriel : [email protected] Reçu : 24 janvier 2016Accepté : 09 juillet 2016Publié : 19 juillet 2016 Résumé Le dichloroacétate (DCA) et la metformine (Met) ont tous deux montré une efficacité antitumorale prometteuse en régulant le métabolisme des cellules cancéreuses. Cependant, l'autophagie protectrice médiée par le DCA et l'accumulation de lactate induite par la Met limitent respectivement leur potentiel de destruction des tumeurs. Ainsi, le fait de surmonter les lacunes correspondantes améliorera leurs effets thérapeutiques. Dans la présente étude, nous avons constaté que le DCA et le Met inhibaient de manière synergique la croissance et augmentaient l'apoptose des cellules cancéreuses ovariennes. De façon intéressante, nous avons révélé pour la première fois que Met sensibilisait le DCA en atténuant considérablement la protéine Mcl-1 induite par le DCA et l'autophagie protectrice, tandis que le DCA sensibilisait Met en atténuant de façon marquée l'accumulation excessive de lactate et la consommation de glucose induites par Met. Les expériences in vivo sur des souris nude ont également montré que le DCA et le Met supprimaient de manière synergique la croissance des tumeurs ovariennes xénogreffées. Ces résultats pourraient ouvrir la voie à l'élaboration de nouvelles stratégies de traitement du cancer de l'ovaire fondées sur l'utilisation combinée du DCA et du Met. Mots clés : dichloroacétate, metformine, Mcl-1, métabolisme du cancer, cancer de l'ovaire INTRODUCTION La mortalité du cancer de l'ovaire est la plus élevée parmi plusieurs types de cancers gynécologiques. À l'heure actuelle, les chimiothérapies à base de platine et de taxol restent le paradigme standard en plus de la chirurgie, mais leurs effets secondaires sont graves et la chimiorésistance est également apparue [1-2]. Il est donc urgent d'explorer de nouvelles stratégies comme alternatives à la chimiothérapie traditionnelle. Ces dernières années, les preuves croissantes ont montré que le cancer est une sorte d'anomalie métabolique, ce qui le place au premier plan en régulant le métabolisme du cancer pour inhiber la croissance tumorale [3]. Le ciblage des voies métaboliques clés permet de tuer de manière significative de nombreuses cellules cancéreuses, y compris celles du cancer de l'ovaire [4-5]. Parmi les différents médicaments métaboliques, le dichloroacétate (DCA) et la metformine (Met) ont montré de charmantes perspectives en raison de leurs fonctions positives dans la thérapie du cancer. En tant qu'agent ciblant les mitochondries, le DCA peut inhiber l'activité de la pyruvate déshydrogénase kinase (PDK)…

Salah Mohamed El Sayed1, 2, Hussam Baghdadi1, Nagwa Sayed Ahmed2, Hamdi H. Almaramhy3, Ahmed Al-Amir Mahmoud2, Samer El-Sawy2, Mongi Ayat1, Momen Elshazley4,5, Wafaa Abdel-Aziz6, Haitham Mahmoud Abdel-Latif6, Walaa Ibrahim6. 1 Département de biochimie clinique et de médecine moléculaire, Faculté de médecine de Taibah, Université de Taibah, Al-Madinah Al-Munawwarah, Arabie saoudite. 2 Département de biochimie médicale, Faculté de médecine de Sohag, Université de Sohag, Égypte. 3 Département de chirurgie, Faculté de médecine de Taibah, Université de Taibah, Al-Madinah Al-Munawwarah, Arabie saoudite. 4 Département de médecine, Collège de médecine de Taibah, Université de Taibah, AlMadinah Al-Munawwarah, Arabie saoudite. 5 Département des maladies professionnelles et de la toxigénomique, Faculté de médecine de Sohag, Université de Sohag, Égypte. 6 Département de pharmacologie médicale, Faculté de médecine de Sohag, Université de Sohag, Égypte.Auteur correspondant : Assist. Professeur/ Salah Mohamed El Sayed *Département de biochimie clinique et de médecine moléculaire, Faculté de médecine de Taibah, Université de Taibah, Al-Madinah Al-Munawwarah, Arabie Saoudite. * Département de biochimie médicale, Faculté de médecine de Sohag, Université de Sohag, Égypte Tél. : 00966503551588, 00966542927804. *Département de biochimie médicale, Faculté de médecine de Sohag, Université de Sohag, Égypte. Courriel : [email protected], [email protected]çu : 18 juillet 2018Accepté : 20 novembre 2018Disponible en ligne: 22 novembre 2018 Résumé Le dichloroacétate (DCA) est un médicament anticancéreux sûr et prometteur qui a guéri un patient atteint d'un lymphome non hodgkinien chimiorésistant et traité efficacement l'acidose lactique. Le mécanisme d'action bien connu du DCA est la stimulation du cycle de Krebs (stimulation de la pyruvate déshydrogénase via l'inhibition de la pyruvate déshydrogénase kinase). Cela empêche la formation de lactate (effet Warburg) et prive les cellules cancéreuses des avantages liés au lactate, comme l'angiogenèse, la chimiorésistance et la radiorésistance. Nous présentons ici de nouvelles hypothèses fondées sur des preuves pour expliquer les effets anticancéreux induits par le DCA. Sur des bases pharmacologiques et biochimiques, nous supposons que le DCA est un antagoniste structurel de l'acétate qui entre en compétition avec lui pour les enzymes cibles et les réactions biologiques. Nous supposons que le DCA exerce ses effets anticancéreux en privant le cancer des avantages de l'acétate. Nous supposons également que l'acétate est un antidote du DCA capable de traiter la toxicité du DCA. De nombreux rapports soutiennent nos hypothèses. L'acétate est vital pour les cellules cancéreuses (les tumeurs dépendent de l'acétate) et le DCA est structurellement similaire à l'acétate. Le DCA exerce des effets opposés à ceux de l'acétate. L'acétate a provoqué une diminution du potassium, du phosphore et du glucose sériques, et une augmentation du lactate, du citrate, des acides gras libres et des corps cétoniques sériques (taux d'acétoacétate et de bêta-hydroxybutyrate sériques). L'acétate a diminué la proportion de pyruvate déshydrogénase active (déphosphorylée) dans le coeur de rat perfusé. Le DCA a produit des effets tout à fait opposés. La perfusion intraveineuse d'acétate a produit une alcalémie métabolique, tandis que le DCA a eu des effets minimes sur le statut acido-basique. L'acétate est important pour le métabolisme et la survie des cellules cancéreuses, car un…

Margaret O James*,1 & Peter W Stacpoole2,3 1 Département de chimie médicinale, Université de Floride, Gainesville, FL 32610-0485, USA 2 Département de médecine, Collège de médecine, Université de Floride, Gainesville, FL 32610-0485, USA 3 Département de biochimie et de biologie moléculaire, Université de Floride, Gainesville, FL 32610-0485, USA Correspondance : Tél : +1 352 273 7707 Courriel : [email protected]: 16 décembre 2015Accepté : 17 février 2016Publié : 4 mai 2016 Résumé Le médicament expérimental dichloroacétate (DCA) est un régulateur métabolique qui a été utilisé avec succès pour traiter les maladies métaboliques acquises et congénitales et, récemment, les tumeurs solides. Son utilisation clinique a révélé des difficultés dans le choix des doses appropriées. L'administration chronique de DCA entraîne une inhibition du métabolisme du DCA et une accumulation potentielle à des niveaux qui entraînent des effets secondaires. Cela est dû au fait que la conversion du DCA en glyoxylate est catalysée par une enzyme, la glutathion transférase zeta 1 (GSTZ1-1), qui est inactivée par le DCA. Les SNP dans le gène GSTZ1 entraînent l'expression de variantes polymorphes de l'enzyme qui diffèrent en termes d'activité et de taux d'inactivation par le DCA dans des conditions physiologiques : ces propriétés entraînent une variation considérable entre les personnes dans la pharmacocinétique du DCA. Mots clés : dichloroacétate ; GSTZ1 ; pharmacogénétique Utilisation clinique du dichloroacétate Pour une molécule aussi simple, le DCA possède un portefeuille pharmacologique remarquablement riche et diversifié, datant de près d'un siècle [1,2]. Cependant, son utilisation moderne en tant que médicament expérimental a débuté en 1970, lorsque sa capacité sélective à réduire la glycémie chez les animaux diabétiques, mais pas chez les animaux non diabétiques, a été découverte [3], puis confirmée chez l'homme [4]. De nombreuses propriétés métaboliques du DCA impliquant le métabolisme du glucose et des lipides ont été identifiées au cours des années 1970 et 1980. Cependant, la plupart de ses effets pharmacologiques peuvent se résumer à quelques sites et mécanismes d'action fondamentaux. Premièrement, le DCA est un inhibiteur non compétitif de l'enzyme HMG CoA réductase du réticulum endoplasmique, qui catalyse l'étape limitant la vitesse de la biosynthèse du cholestérol. L'effet inhibiteur du DCA est observé à la fois dans le foie des rongeurs [5] et dans les leucocytes humains [6]; il explique probablement la réduction du cholestérol total et du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) associée au médicament chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote négative pour les récepteurs LDL [7] et sa désignation comme premier produit orphelin pour cette maladie rare. Deuxièmement, le DCA inhibe la synthèse de novo des triglycérides hépatiques chez les rongeurs non diabétiques [5] et diminue les taux de triglycérides circulants et de lipoprotéines de très basse densité chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 [4]. Il diminue également les corps cétoniques sanguins chez les rats atteints d'acidocétose diabétique induite expérimentalement [8,9]. Les mécanismes précis qui sous-tendent ces effets sur la synthèse et l'oxydation des lipides sont inconnus. Troisièmement, le DCA stimule la PDC mitochondriale, qui oxyde de…

Minghao Wang a, Cuiwei Liao a, b, Ying Hu a, Wenqin Pan a, Jun Jiang a, # a Centre des maladies du sein, Hôpital du Sud-Ouest, Troisième université médicale militaire, Chongqing, 400038, Chineb Département de radiologie, Hôpital Xinqiao, Troisième université médicale militaire, Chongqing, 400038, Chine Reçu : 14 mai 2017Accepté : Accepté le 17 mai 2017Disponible en ligne: 19 mai 2017 Résumé La chimiothérapie reste la principale stratégie adjuvante dans le traitement du cancer, cependant, la chimiorésistance est également fréquemment rencontrée. L'inhibition de l'autophagie a été largement acceptée comme une stratégie thérapeutique prometteuse dans le cancer, tandis que le manque d'inhibiteurs d'autophagie efficaces et spécifiques entrave son application. Nous avons découvert ici que le dichloroacétate (DCA), une petite molécule, pouvait inhiber de manière significative l'autophagie induite par la doxorubicine dans les cellules de cancer du sein. De plus, le DCA améliore considérablement la mort des cellules cancéreuses du sein et l'antiprolifération induites par la Doxorubicine in vitro. Mais la sensibilisation au Dox du DCA a été considérablement réduite par l'induction de l'autophagie par la rapamycine. En outre, la thérapie combinée de Dox et de DCA pouvait inhiber de manière significative la croissance tumorale in vivo et prolonger la durée de survie des souris. Dans l'ensemble, nous démontrons que le DCA peut inhiber l'autophagie induite par la doxorubicine et fournir une nouvelle stratégie pour améliorer l'efficacité anticancéreuse de la chimiothérapie. Mots clés : Dichloroacétate ; cancer du sein ; autophagie ; chimiothérapie Points forts:- La doxorubicine (Dox) induit l'autophagie dans les cellules du cancer du sein.- Le DCA sensibilise les cellules MDA-MB-231 au Dox en inhibant l'autophagie.- L'induction de l'autophagie par la rapamycine altère les effets sensibilisants du DCA sur le Dox.- Inhibition synergique de la croissance tumorale chez les souris traitées par le Dox et le DCA. INTRODUCTION Le cancer du sein est un problème de santé publique majeur dans le monde entier et son universalité et son taux d'occurrence ont nettement augmenté au cours des dernières décennies. Actuellement, la chimiothérapie reste le principal moyen de traitement du cancer du sein. Cependant, le cancer du sein est insensible à la chimiothérapie et à la radiothérapie ordinaires [1], [2]. L'autophagie implique la séquestration de portions de vésicules à double membrane de cytoplasme, les autophagosomes, qui fusionnent ensuite avec les lysosomes pour générer des autolysosomes, dans lesquels la cargaison autophagique est dégradée par des catabolichydrolases. L'autophagie permet aux cellules de dégrader leurs propres protéines et organites afin de maintenir l'homéostasie cellulaire nécessaire à la croissance et au développement normaux, à l'adaptation à court terme au stress ainsi qu'à la survie à long terme des cellules en bonne santé [3], [4], [5]. Les dérégulations de l'autophagie ont été impliquées dans de nombreuses maladies dégénératives, le vieillissement, y compris le cancer [6], [7], [8], [9]. Notamment, l'autophagie est souvent une réponse pro-survie au traitement chimiothérapeutique dans les cellules cancéreuses, et la suppression de l'autophagie pendant la chimiothérapie a été proposée comme une nouvelle stratégie thérapeutique [10]. Le dichloroacétate (DCA) est un petit inhibiteur…

Tiziana Tataranni 1, Francesca Agriesti 1, Consiglia Pacelli 2, Vitalba Ruggieri 1, Ilaria Laurenzana 1, Carmela Mazzoccoli 1 , Gerardo Della Sala 1, Concetta Panebianco 3, Valerio Pazienza 3, Nazzareno Capitanio 2 et Claudia Piccoli 1,2,* 1 Laboratoire de recherche préclinique et translationnelle, IRCCS-CROB, Referral Cancer Center of Basilicata, 85028 Rionero in Vulture (Pz), Italie ; [email protected] (T.T.) ; [email protected] (F.A.) ; [email protected] (V.R.) ; [email protected] (I.L.) ; [email protected] (C.M.) ; [email protected] (G.D.S.)) 2 Département de médecine clinique et expérimentale, Université de Foggia, 71100 Foggia, Italie ; [email protected] (C.P.) ; [email protected] (N.C.) 3 Division de gastroentérologie, Hôpital IRCCS "Casa Sollievo della Sofferenza", 71013 San Giovanni Rotondo, Italie ; [email protected] (C.P.) ; [email protected] (V.P .) * Correspondance : [email protected] ; Tél : +39-0881-588-060Reçu : 21 février 2019Accepté : 15 mai 2019Publié : 18 mai 2019 Résumé Cibler le métabolisme représente une approche possiblement fructueuse pour traiter le cancer. Le dichloroacétate (DCA) est un médicament connu pour détourner le métabolisme de la glycolyse anaérobie vers la phosphorylation oxydative mitochondriale en stimulant la PDH. Dans cette étude, nous avons examiné la réponse de deux lignées cellulaires de cancer du pancréas au DCA, dans des cultures cellulaires bidimensionnelles et tridimensionnelles, ainsi que dans un modèle de souris. Les PANC-1 et BXPC-3 traitées au DCA ont montré une diminution marquée de la prolifération et de la migration cellulaires qui n'était pas corrélée à une augmentation de l'apoptose, indiquant un effet cytostatique plutôt que cytotoxique. Malgré l'activation de la PDH, le traitement au DCA a entraîné une réduction de la consommation d'oxygène mitochondrial sans affecter la glycolyse. En outre, le DCA a entraîné une augmentation de la production de ROS, de l'ADNmt et du marqueur de mitophagie LC3B-II dans les deux lignées cellulaires, mais a réduit les marqueurs de fusion mitochondriale uniquement dans la lignée BXPC-3. Notamment, le DCA a diminué l'expression des marqueurs CD24/CD44/EPCAM des cellules souches cancéreuses uniquement dans PANC-1 mais a inhibé la formation/viabilité des sphéroïdes dans les deux lignées cellulaires. Dans un modèle de xénogreffe du cancer du pancréas chez la souris, le traitement au DCA a permis de retarder la progression du cancer. Collectivement, nos résultats indiquent clairement que l'efficacité du DCA dans l'inhibition de la croissance du cancer dépend mécaniquement du phénotype cellulaire et de multiples voies hors cible. Dans ce contexte, la nouveauté selon laquelle le DCA pourrait affecter le compartiment des cellules souches cancéreuses est pertinente sur le plan thérapeutique. Mots clés : métabolisme ; mitochondries ; cellules souches cancéreuses 2019 par les auteurs. Licencié MDPI, Bâle, Suisse. Cet article est un article en accès libre distribué selon les termes et conditions de la licence Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). INTRODUCTION L'adénocarcinome du canal pancréatique (PDAC) est un cancer très agressif, avec un faible pourcentage de patients affectés éligibles pour une résection chirurgicale et hautement réfractaire aux thérapies conventionnelles [1,2]. Il est donc urgent de trouver des médicaments plus efficaces pour améliorer les schémas thérapeutiques actuels. Outre la croissance cellulaire, la réparation de l'ADN, le caractère…

Sven de Mey 1, Inès Dufait 1, Heng Jiang 1, Cyril Corbet 2, Hui Wang 1, Melissa Van De Gucht 1, Lisa Kerkhove 1, Ka Lun Law 1, Hugo Vandenplas 3, Thierry Gevaert 1, Olivier Feron 2 et Mark De Ridder 1,* 1 Département de Radiothérapie, Universitair Ziekenhuis Brussel, Vrije Universiteit Brussel, 1090 Bruxelles, Belgique ; [email protected] (S.d.M.) ; [email protected] (I.D.) ; [email protected] (H.J.) ; [email protected] (H.W.) ; [email protected] (M.V.D.G.) ; [email protected] (L.K.) ; [email protected] (K.L.L.) ; [email protected] (T.G.)) 2 Pôle de Pharmacologie et Thérapeutique (FATH), Institut de Recherche Expérimentale et Clinique (IREC), UCLouvain, 1200 Bruxelles, Belgique ; [email protected] (C.C.) ; [email protected] (O.F.) 3 Département d'Oncologie Médicale, Universitair Ziekenhuis Brussel, Vrije Universiteit Brussel, 1090 Bruxelles, Belgique ; [email protected] : [email protected]çu : 14 septembre 2020Accepté : 4 décembre 2020Publié : 9 décembre 2020 Résumé Le métabolisme mitochondrial est une cible attrayante pour la thérapie du cancer. La reprogrammation des voies métaboliques peut potentiellement sensibiliser les tumeurs dont les options de traitement sont limitées, comme le cancer du sein triple négatif (TNBC), à la chimio et/ou à la radiothérapie. Le dichloroacétate (DCA) est un inhibiteur spécifique de la pyruvate déshydrogénase kinase (PDK), qui entraîne une production accrue d'espèces réactives de l'oxygène (ERO). Les ROS sont les principales molécules effectrices des radiations et une augmentation de celles-ci augmente la réponse aux radiations. Dans cette étude, nous avons évalué les effets du DCA et de la radiothérapie sur deux lignées cellulaires TNBC, à savoir EMT6 et 4T1, dans des conditions aérobies et hypoxiques. Comme prévu, le traitement au DCA a diminué la pyruvate déshydrogénase (PDH) phosphorylée et a réduit le taux d'acidification extracellulaire (ECAR) et la production de lactate. Fait remarquable, le traitement au DCA a entraîné une augmentation significative de la production de ROS (jusqu'à 15 fois) dans les cellules cancéreuses hypoxiques mais pas dans les cellules aérobies. De manière cohérente, le DCA a radiosensibilisé les cellules tumorales hypoxiques et les sphéroïdes 3D tout en laissant inchangée la radiosensibilité intrinsèque des cellules tumorales. Nos résultats suggèrent que, bien que décrit comme un médicament favorisant la phosphorylation oxydative (OXPHOS), le DCA peut également augmenter les radiosensibilités hypoxiques. Cette étude ouvre donc la voie au ciblage du métabolisme mitochondrial des cellules cancéreuses hypoxiques, notamment pour lutter contre la radiorésistance. Mots clés : dichloroacétate ; radiosensibilité hypoxique ; cancer du sein ; espèces réactives de l'oxygène 2020 par les auteurs. Licencié MDPI, Bâle, Suisse. Cet article est un article en accès libre distribué selon les termes et conditions de la licence Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). INTRODUCTION Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les femmes dans le monde et entraîne chaque année 627 000 décès [1]. Au cours des dernières décennies, des progrès significatifs ont été réalisés dans le traitement du cancer du sein. Cependant, seules des thérapies limitées sont disponibles pour les patientes atteintes de cancers du sein triple négatif/basal-like [2,3,4]. La norme de soins pour le traitement des cancers du sein à haut risque consiste en une…

Yu Liang1, Lidan Hou1, Linjing Li1, Lei Li1, Liming Zhu1, Yu Wang1, Xin Huang1, Yichao Hou1, Danxi Zhu1, Huimin Zou1, Yan Gu2, Xiaoling Weng3,4, Yingying Wang5, Yue Li6, Tianqi Wu3, Mengfei Yao3, Isabelle Gross7,8, Christian Gaiddon9,10, Meng Luo2, Jianhua Wang3, Xiangjun Meng1 1 Département de gastroentérologie, Shanghai Ninth People's Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, Chine2 Département de chirurgie générale, Shanghai Ninth People's Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, Chine3 Institut du cancer, Fudan University Shanghai Cancer Center, Fudan University, Shanghai, Chine 4 Ningbo Aitagene Technology Co. LTD, Shanghai, Chine 5 Département de biochimie et de biologie moléculaire etcellulaire, Shanghai Jiao Technology Co.Cell Biology, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, Chine 6 Pathology Center, Shanghai First People's Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, Chine 7 INSERM UMR_S1113, Strasbourg F-67200, France 8 FMTS, Universite de Strasbourg Strasbourg, Strasbourg F-67000, France 9Universitéde Strasbourg, Inserm IRFAC UMR_S1113, Laboratoire Stress Response and Innovative Therapy "Streinth", Strasbourg 67200, France 10 CLCC Paul Strauss, Strasbourg, FranceMeng Luo [email protected] Wang [email protected] Meng [email protected] auteurs ont contribué à parts égales : Yu Liang, Lidan HouReçu : 16 mars 2019Révisé : 17 septembre 2019Accepté : 19 septembre 2019Publié : 9 octobre 20199 octobre 2019 Résumé Le développement de la chimiorésistance reste un défi majeur qui explique la létalité du cancer colorectal (CCR). Le dichloroacétate (DCA) était à l'origine utilisé comme régulateur métabolique dans le traitement des maladies métaboliques ; ici, le DCA a été testé pour identifier les mécanismes sous-jacents à la chimiorésistance du CCR. Nous avons constaté que le DCA augmentait considérablement la chimiosensibilité des cellules du CCR au fluorouracile (5-FU) et réduisait la formation de colonies en raison de niveaux élevés d'apoptose. En utilisant l'essai microarray, nous avons noté que miR-149-3p était impliqué dans la chimiorésistance du CRC, qui a été modulée par p53 de type sauvage après le traitement DCA. De plus, PDK2 a été identifié comme une cible directe de miR-149-3p. Les analyses mécanistiques ont montré que la surexpression de miR-149-3p augmentait l'apoptose induite par le 5-FU et réduisait le métabolisme du glucose, de manière similaire aux effets du knockdown de PDK2. De plus, la surexpression de PDK2 a partiellement inversé l'effet inhibiteur du miR-149-3p sur le métabolisme du glucose. Enfin, on a constaté que le traitement au DCA et la surexpression du miR-149-3p dans les cellules de CCR résistantes au 5-FU sensibilisent nettement l'effet chimiothérapeutique du 5-FU in vivo, et cet effet a également été validé dans une petite cohorte rétrospective de patients atteints de CCR. Dans l'ensemble, nous avons déterminé que la voie de signalisation p53/miR-149-3p/PDK2 peut potentiellement être ciblée par un traitement au DCA pour vaincre le CCR chimiorésistant. Informations supplémentaires : La version en ligne de cet article (https:// doi.org/10.1038/s41388-019-1035-8) contient du matériel supplémentaire, qui est disponible pour les utilisateurs autorisés. Introduction Le cancer colorectal (CCR) est la quatrième cause de mortalité liée au cancer en Chine [1] et la deuxième cause de mortalité liée au cancer aux États-Unis…

TATSUAKI ISHIGURO1,2, MIYU ISHIGURO1, RYUMEI ISHIGURO1 et SAYURI IWAI1* 1 Département de thérapeutique expérimentale, Kamui Medical Co., Ltd, Tokyo 11200022 CliniqueHibiya Uchisaiwaicho, Tokyo 1050004, Japon. Correspondance : Dr Tatsuaki Ishiguro, Kamui Medical Co., Ltd, 2-20-13 Koishikawa Bunkyo-ku, Tokyo 1120002, JaponCourriel : [email protected]çu : 14 novembre 2011 Accepté : 28 décembre 2011DOI : 10.3892/ol.2012.552 Résumé Il a été rapporté que le traitement des cellules cancéreuses avec du dichloroacétate (DCA), un traitement approuvé pour l'acidose lactique congénitale, inverse l'effet Warburg et inhibe la croissance tumorale). En outre, l'oméprazole (OMP) est un agent bien connu qui renforce les effets des médicaments anticancéreux. L'objectif de cette étude était de trouver des médicaments utilisés en clinique qui renforcent les effets du DCA. L'association de DCA et d'OMP a présenté une activité antitumorale plus puissante que le DCA seul dans les cellules de fibrosarcome HT1080 et les cellules cancéreuses du côlon RKO, tandis que les médicaments n'ont pas affecté la prolifération des fibroblastes humains WI-38. L'effet inhibiteur du DCA combiné à l'OMP a été inversé par la vitamine E et le Z-VAD-FMK ; par conséquent, l'inhibition classique de la croissance cellulaire dépendante de la caspase par la production de superoxyde a été suggérée comme mécanisme d'inhibition. L'association de ces médicaments a également eu un effet sur les cellules de fibrosarcome HT1080 inoculées à des souris. Étant donné que l'OMP et le DCA peuvent être administrés par voie orale et qu'ils sont utilisés cliniquement depuis plusieurs années sans effets secondaires majeurs, nous pensons que cette thérapie combinée pourrait être facilement appliquée au traitement des tumeurs malignes. Mots-clés : fibrosarcome, cancer du côlon, dichloroacétate, oméprazoleAbréviations : DCA, dichloroacétate ; PPI, inhibiteur de la pompe à protons ; OMP, oméprazole ; SOD, superoxyde ; ROS, espèces réactives de l'oxygène Introduction Warburg a été le premier à observer que, même en présence d'une quantité suffisante d'oxygène, les cellules cancéreuses préfèrent métaboliser le glucose et produire de l'acide lactique [1-4]. L'augmentation concomitante de l'absorption du glucose peut être exploitée cliniquement pour la détection de la plupart des tumeurs malignes solides par tomographie par émission de positons au fluorodésoxyglucose (FDG-PET). L'une des raisons possibles pour lesquelles les cancers adoptent cette voie moins efficace pour produire de l'adénosine triphosphate (ATP) par rapport à la phosphorylation oxydative est son avantage pour la survie et la prolifération dans l'environnement hypoxique unique des tumeurs [5]. Cette préférence pour la respiration anaérobie est également considérée comme la raison de la résistance des cellules cancéreuses aux médicaments anticancéreux qui induisent l'apoptose par la voie mitochondriale. Bonnet et al ont signalé que le traitement des cellules cancéreuses avec du dichloroacétate (DCA), un traitement approuvé pour l'acidose lactique congénitale, inverse l'effet Warburg et inhibe la croissance tumorale (3,4,6-8). Le DCA augmente le flux de pyruvate dans les mitochondries en inhibant la pyruvate déshydrogénase kinase et favorise l'oxydation du glucose par rapport à la glycolyse. En conséquence, le DCA diminue la production d'acide lactique par la tumeur et augmente le pH intracellulaire. Le DCA induit l'apoptose par deux voies, l'une…

Jingtao Tong, Ganfeng Xie, Jinxia He, Jianjun Li, Feng Pan, et Houjie Liang Département d'oncologie, Hôpital du Sud-Ouest, Troisième université médicale militaire, 29 Gaotanyan Street, Chongqing 400038, Chine Toute correspondance doit être adressée à Houjie Liang, [email protected]. Reçu le 27 mai 2010 ; révisé le 29 décembre 2010 ; accepté le 13 janvier 2011 Rédacteur académique : Miguel A. Andrade Copyright © 2011 Jingtao Tong et al. Il s'agit d'un article en accès libre distribué sous la licence Creative Commons Attribution, qui autorise l'utilisation, la distribution et la reproduction sans restriction sur tout support, à condition que l'œuvre originale soit correctement citée. Le dichloroacétate (DCA), un inhibiteur de la pyruvate déshydrogénase kinase (PDK), a été récemment démontré comme un agent antinéoplasique non toxique prometteur qui favorise l'apoptose des cellules cancéreuses. Dans la présente étude, nous avons cherché à étudier l'effect antitumoral du DCA combiné au 5-Fluorouracil (5-FU) sur des cellules de cancer colorectal (CRC). Quatre lignées cellulaires humaines de CRC ont été traitées avec du DCA ou du 5-FU, ou une combinaison de DCA et de 5-FU. La viabilité cellulaire a été déterminée par le test au bromure de 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)- 2,5-diphényltétrazolium. L'interaction entre le DCA et le 5-FU a été évaluée par le principe de l'effect médian. Une immunocytochimie à la bromodésoxyuridine (BrdU) a été réalisée pour déterminer la prolifération des cellules du CCR. Le cycle cellulaire et l'apoptose ont été mesurés par cytométrie de flux, et l'expression des molécules liées à l'apoptose a été évaluée par western blot. Nos résultats ont démontré que le DCA inhibe la viabilité des cellules du CCR et présente une antiprolifération synergique en combinaison avec le 5-FU. De plus, par rapport au 5-FU seul, l'apoptose des cellules du cancer colorectal traitées avec du DCA et du 5-FU a été augmentée et démontrée par les changements des protéines Bcl-2, Bax et caspase-3. Nos résultats suggèrent que le DCA a un effect antitumoral synergique avec le 5-FU sur les lignées cellulaires du CRC in vitro. 1. Introduction Le cancer colorectal est l'une des tumeurs malignes les plus fréquentes dans le monde [1]. En dehors de la chirurgie, le traitement des patients atteints de CCR repose principalement sur la chimiothérapie, en particulier pour les patients atteints de CCR avancé. Parmi les agents chimiothérapeutiques pour le CCR, le 5-Fluorouracil (5-FU), qui est un agent chimiothérapeutique classique, est le traitement de première ligne du CCR depuis plusieurs décennies [2, 3]. Cependant, le 5-FU seul est peu sélectif vis-à-vis de la tumeur et hautement toxique pour la moelle osseuse, le tractus gastro-intestinal et la peau lorsqu'il est utilisé à la dose thérapeutique [4]. L'anomalie métabolique est l'une des caractéristiques essentielles du cancer [5]. Dès les années 1920, Otto Warburg a observé que les cellules cancéreuses utilisent généralement la glycolyse plutôt que la phosphorylation oxydative pour produire de l'énergie [6]. Ainsi, le passage métabolique à la respiration anaérobie par glycolyse à partir du pyruvate, plutôt que la conversion du pyruvate en acétyl-CoA par l'action de la pyruvate déshydrogénase (PDH) dans…

Ellappan Babu, Ph. D, Sabarish Ramachandran, Ph. D, Veena Coothan-Kandaswamy, Ph. D., Selvakumar Elangovan, Ph. D, Puttur D. Prasad, Ph. D, Vadivel Ganapathy, Ph. D, et Muthusamy Thangaraju, Ph. D. Département de biochimie et de biologie moléculaire, Medical College of Georgia, Georgia Health Sciences University, Augusta, Géorgie, États-Unis Les utilisateurs peuvent visualiser, imprimer, copier, télécharger et exploiter le contenu de ces documents à des fins de recherche universitaire, sous réserve du respect des conditions d'utilisation complètes : http://www.nature.com/authors/editorial_policies/license.html#terms Correspondance : M. Thangaraju, Ph. D., Département de biochimie et de biologie moléculaire, Medical College of Georgia, Augusta, GA 30912, USA. [email protected] d'intérêts : Les auteurs déclarent qu'il n'y a pas d'intérêt financier concurrent en relation avec le travail décrit dans ce manuscrit.Publié dans sa forme finale sous le titre : Oncogene. 22 septembre 2011 ; 30(38) : 4026-4037. doi:10.1038/onc.2011.113.Mots-clés : SLC5A8 ; dichloroacétate ; médicament anticancéreux ; effet Warburg ; pyruvate déshydrogénase kinase ; oxydation mitochondriale dans le cancer Résumé Le public et les scientifiques s'intéressent de plus en plus au dichloroacétate en tant que médicament anticancéreux potentiel. Il existe des preuves crédibles de l'activité antitumorale de ce composé, mais de fortes concentrations sont nécessaires pour obtenir un effet thérapeutique significatif. Malheureusement, ces concentrations élevées produisent des effets secondaires néfastes sur le système nerveux, ce qui exclut son utilisation dans le traitement du cancer. La base mécanistique de l'activité antitumorale du composé est sa capacité à activer le complexe pyruvate déshydrogénase par l'inhibition de la kinase pyruvate déshydrogénase. Comme le composé inhibe la kinase à des concentrations micromolaires, on ne sait pas pourquoi des doses élevées, prohibitives sur le plan thérapeutique, sont nécessaires pour supprimer la croissance tumorale. Nous avons émis l'hypothèse que l'absence de mécanismes efficaces pour l'entrée du dichloroacétate dans les cellules tumorales pouvait sous-tendre ce phénomène. Nous montrons ici que le SLC5A8 transporte très efficacement le dichloroacétate avec une haute affinité. Ce transporteur est exprimé dans les cellules normales, mais son expression est réduite au silence dans les cellules tumorales par des mécanismes épigénétiques. L'absence de ce transporteur rend les cellules tumorales résistantes à l'activité antitumorale du dichloroacétate. Cependant, si le transporteur est exprimé de manière ectopique dans les cellules tumorales, ces dernières deviennent sensibles au médicament à de faibles concentrations. Ce phénomène est évident dans les cellules du cancer du sein, du cancer du côlon et du cancer de la prostate. Les cellules normales, qui expriment le transporteur de manière constitutive, ne sont toutefois pas affectées par le composé, ce qui indique une activité thérapeutique sélective pour les cellules tumorales. Le mécanisme de l'activité antitumorale du composé est toujours sa capacité à inhiber la pyruvate déshydrogénase kinase et à forcer l'oxydation mitochondriale du pyruvate. Étant donné que la mise sous silence de SLC5A8 dans les tumeurs implique la méthylation de l'ADN et que son expression peut être induite par le traitement avec des inhibiteurs de la méthylation de l'ADN, nos résultats suggèrent que la combinaison du dichloroacétate avec un inhibiteur de la méthylation de l'ADN offrirait…

Stephen B. Strum & Örn Adalsteinsson & Richard R. Black & Dmitri Segal & Nancy L. Peress & James Waldenfels S. B. StrumInternational Strategic Cancer Alliance, 538 Granite Street, Ashland, OR 97520, USAe-mail : [email protected]. B. StrumB. StrumAmerican Society of Clinical Oncology, 538 Granite Street, Ashland, OR 97520, USAS. B. StrumAmerican Urological Association, 538 Granite Street, Ashland, OR 97520, USAÖ. AdalsteinssonInternational Strategic Cancer Alliance, 873 E. Baltimore Pike #333, Kennett Square, PA 19348, USAe-mail : [email protected]. R. BlackNuclear Medicine and PET Imaging, Radisphere Teleradiology Group, Beachwood, OH 44022, USAe-mail : [email protected]. SegalValley Radiology Consultants, Poway, CA 92064, USAe-mail : [email protected]. L. PeressLife Extension Foundation, 5760 S. Scenic Drive, Sault Sainte Marie, MI 49783, USAe-mail : [email protected]. WaldenfelsLife Extension Foundation, 9114 Steeplebush Court, Annandale, VA 22003-4051, USAe-mail : [email protected] Mots-clés : Dichloroacétate . DCA . lymphome non hodgkinien . LNH . TEP . TEP/CT . Glycolyse . Métabolomique . WarburgAbréviations : DCA (dichloroacétate)LNH (lymphome non hodgkinien)TEP (tomographie par émission de positons)CT (tomographie informatisée)FDG (fluorodésoxyglucose)SUV (valeur de captation standardisée)mg (milligrammes)kg (kilogrammes)R-CHOP (rituximab-Cytoxan,Hydroxydaunomycine, Oncovin, Prednisone) Reçu : 27 octobre 2012 Accepté : 23 novembre 2012Springer Science+Business Media New York 2012 Résumé La prise de fluorodéoxyglucose par tomographie par émission de positons dans les tumeurs de différents types de cancer démontre le rôle clé du glucose dans la prolifération du cancer. Le dichloroacétate est une molécule à 2 carbones ayant une activité biologique cruciale en altérant la dégradation métabolique du glucose en acide lactique. Des études sur des lignées cellulaires humaines montrent que le dichloroacétate modifie le métabolisme de la cellule cancéreuse, qui passe de la glycolyse à la phosphorylation oxydative, et rétablit ainsi les fonctions mitochondriales qui déclenchent l'apoptose de la cellule cancéreuse. Les rapports sur le dichloroacétate chez les sujets humains sont rares. Les auteurs ont contacté des personnes sur des forums Internet qui avaient rapporté des réponses anticancéreuses exceptionnelles à l'automédication avec le dichloroacétate. Avec leur consentement éclairé, ils ont demandé des dossiers médicaux complets pour documenter la réponse au dichloroacétate, en insistant sur le contexte de la monothérapie avec le dichloroacétate. Sur les dix patients ayant accepté une telle évaluation, un seul répondait aux critères de dossiers cliniques complets ainsi qu'aux rapports de pathologie, d'imagerie et de laboratoire, ainsi qu'au traitement par dichloroacétate en monothérapie. Cette personne fait l'objet du présent rapport. Dans ce rapport de cas d'un homme présentant une rechute documentée après une chimiothérapie de pointe pour un lymphome non hodgkinien, une réponse significative au dichloroacétate est documentée avec une rémission complète, qui se poursuit après 4 ans. Le dichloroacétate semble être une nouvelle thérapie qui mérite d'être étudiée plus avant dans le traitement du cancer. Contexte Le profil métabolique des tumeurs malignes a été caractérisé comme étant associé à des adaptations métaboliques visant à utiliser de manière préférentielle les voies impliquées dans la glycolyse (Warburg et al. 1927), ce qui a été appelé dans la littérature récente le phénotype glycolytique du cancer. (Bui et Thompson 2006 ; Fang et al. 2008 ; Gatenby et Gawlinski 2003)…

Ioanna Papandreou, Tereza Goliasova, et Nicholas C. Denko Département de radio-oncologie, Division de la biologie des rayonnements et du cancer, École de médecine de l'Université de Stanford, Stanford, CA Mots-clés : métabolisme tumoral, pyruvate déshydrogénase, effet Warburg, inhibiteurs métaboliquesAbréviations : DCA : dichloroacétate ; HIF1 : hypoxia-inducible factor 1 ; LDH : lactate déshydrogénase ; PDC : complexe pyruvate déshydrogénase ; PDH : pyruvate déshydrogénase ; PDK : pyruvate déshydrogénase kinase ; PDP : pyruvate déshydrogénase phosphatase Correspondance avec : Nicholas C. Denko, Department of Radiation Oncology, Division of Radiation and Cancer Biology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USATél. : 650-724-5066, Fax : 650-723-7382,E-mail : [email protected] Reçu : 22 Jul 2010Accepté : Accepté le 30 septembre 2010En ligne : 18 octobre 2010DOI : 10.1002/ijc.25728 Au cours des 20 dernières années, le nombre d'articles contenant le terme " métabolisme tumoral " est passé de 3 à 28 par an, et le nombre de fois où ces articles ont été cités est passé de 23 à 929 par an (statistiques ISI, Thompson Reuters). Le regain d'intérêt pour la compréhension des mécanismes et des conséquences de l'altération du métabolisme tumoral a clairement captivé l'imagination de la communauté scientifique. L'idée que les tumeurs ont un métabolisme modifié a été reconnue pour la première fois par le biochimiste Otto Warburg, lauréat du prix Nobel, lorsqu'il a décrit le métabolisme du glucose.1 Plus récemment, le concept selon lequel les tumeurs ont un métabolisme différent s'est étendu à d'autres caractéristiques, comme la glutaminolyse, l'oxydation des acides gras et la biogénèse des lipides. Il est clair qu'une demande métabolique différente entraîne ces changements dans les cellules qui se divisent continuellement, par rapport aux cellules différenciées en phase terminale. La découverte de ces altérations a soulevé la possibilité de les cibler thérapeutiquement en raison de leur importance unique pour les cellules cancéreuses.2 Le concept selon lequel les changements métaboliques sont une réponse à des demandes uniques au sein de la tumeur a été proposé,3 même s'il est difficile de quantifier ces demandes. Il existe une interaction entre les changements oncogènes dans la cellule tumorale et les aspects uniques du microenvironnement tumoral qui ont un impact sur le métabolisme cellulaire et vice versa (Fig. 1). Il est donc difficile d'établir les exigences métaboliques exactes au sein de la tumeur en étudiant les cellules de la tumeur cultivée ex vivo. Les conditions environnementales utilisées pour cultiver les cellules en culture sont très différentes des conditions environnementales in vivo. Le milieu Dulbecco's modified Eagles à haute teneur en glucose et une atmosphère de 21% d'oxygène sont très différents des conditions hypoxiques et/ou hypoglycémiques trouvées dans la tumeur.4,5 La concentration de glucose de 25 mM est environ cinq fois celle du sang normal, et la tension d'oxygène est au moins quatre fois supérieure à celle trouvée in vivo. Le fait que les cellules baignent dans ces substrats métaboliques modifie de manière significative leurs programmes métaboliques inhérents.4,6 Des concentrations élevées de glucose favorisent la glycolyse (effet Crabtree7 ) tandis qu'une…

E. D. Michelakis,1 * G. Sutendra,1 P . Dromparis,1 L. Webster,1 A. Haromy,1 E. Niven,2 C. Maguire,2 T.-L. Gammer,1 J. R. Mackey,3 D. Fulton,3 B. Abdulkarim,3 M. S. McMurtry,1 K. C. Petruk4 1Département demédecine, Université de l'Alberta, Edmonton, Alberta, Canada T6G 2B7. 2Départementdegénie biomédical et d'imagerie diagnostique, Université de l'Alberta, Edmonton, Alberta, Canada T6G 2B7. 3Départementd'oncologie, Université de l'Alberta, Edmonton, Alberta, Canada T6G 2B7. 4Départementdeneurochirurgie, Université de l'Alberta, Edmonton, Alberta, Canada T6G 2B7. *À qui la correspondance doit être adressée. Courriel : [email protected] Volume 2 Numéro 31 31ra34 Soumis : 11 novembre 2009Accepté : 23 avril 2010Publié : 12 mai 2010 Les tumeurs solides, y compris le glioblastome multiforme, un cancer du cerveau primaire agressif, développent une résistance à la mort cellulaire, en partie à cause du passage de la phosphorylation oxydative mitochondriale à la glycolyse cytoplasmique. Ce remodelage métabolique s'accompagne d'une hyperpolarisation mitochondriale. Nous avons testé si la petite molécule et le médicament orphelin dichloroacétate (DCA) peuvent inverser ce remodelage métabolique et mitochondrial spécifique au cancer dans le glioblastome. Des glioblastomes fraîchement isolés provenant de 49 patients ont montré une hyperpolarisation mitochondriale, qui a été rapidement inversée par le DCA. Dans une expérience séparée avec cinq patients atteints de glioblastome, nous avons obtenu de manière prospective des tissus tumoraux de base et en série, développé des lignées cellulaires de glioblastome spécifiques au patient et des cellules souches putatives de glioblastome (cellules CD133+, nestin+ ), et traité chaque patient avec du DCA par voie orale pendant 15 mois. Le DCA a dépolarisé les mitochondries, augmenté les espèces réactives de l'oxygène mitochondrial et induit l'apoptose dans les cellules de GBM, ainsi que dans les cellules souches putatives de GBM, à la fois in vitro et in vivo. Le traitement par le DCA a également inhibé le facteur inductible de l'hypoxie-1α, favorisé l'activation de p53 et supprimé l'angiogenèse à la fois in vivo et in vitro. La toxicité limitant la dose était une neuropathie périphérique dose-dépendante et réversible, et il n'y a pas eu de toxicité hématologique, hépatique, rénale ou cardiaque. Des indications d'efficacité clinique étaient présentes à une dose qui ne provoquait pas de neuropathie périphérique et à des concentrations sériques de DCA suffisantes pour inhiber l'enzyme cible du DCA, la pyruvate déshydrogénase kinase II, qui était fortement exprimée dans tous les glioblastomes. La modulation métabolique pourrait être une approche thérapeutique viable dans le traitement du glioblastome. INTRODUCTION Le glioblastome multiforme (GBM) est une tumeur cérébrale primaire agressive qui répond extrêmement mal aux thérapies approuvées (1). La chimiothérapie au témozolomide (TMZ) associée à la radiothérapie (RT), administrée après une chirurgie de désobstruction, fait passer la survie médiane de 12,1 mois avec la RT seule à 14,6 mois (1). Le temps médian jusqu'à la progression de la tumeur après la RT et le TMZ n'est que de 6,9 mois (1). Dans les gliomes récurrents, la survie sans progression et la réponse au TMZ sont bien pires (2). Les GBM sont des tumeurs très vasculaires avec une hétérogénéité moléculaire et génétique remarquable…

Tiziana Tataranni 1 et Claudia Piccoli 1,2 1Laboratoirede recherche préclinique et translationnelle, IRCCS-CROB, Referral Cancer Center of Basilicata, Rionero in Vulture (Pz), 85028, Italie 2Département de médecine clinique et expérimentale, Université de Foggia, Foggia 71121, Italie La correspondance doit être adressée à Tiziana Tataranni ; [email protected] Rédacteur en chef invité : Kanhaiya Singh Copyright © 2019 Tiziana Tataranni et Claudia Piccoli. Il s'agit d'un article en accès libre distribué sous la licence Creative Commons Attribution, qui permet l'utilisation, la distribution et la reproduction sans restriction sur tout support, à condition que l'œuvre originale soit correctement citée. Reçu : 24 juillet 2019Révisé : 12 septembre 2019Accepté : 11 octobre 2019Publié en ligne : 14 novembre 2019 Une abondante littérature décrit les propriétés anticancéreuses du dichloroacétate (DCA), mais son administration clinique efficace dans le traitement du cancer est encore limitée à des essais cliniques. L'apparition d'effets secondaires tels que la neurotoxicité ainsi que la suspicion de cancérogénicité du DCA restreignent toujours l'utilisation clinique du DCA. Cependant, ces dernières années, le nombre de rapports soutenant l'emploi du DCA contre le cancer a augmenté, notamment en raison du grand intérêt pour le ciblage du métabolisme des cellules tumorales. La dissection du mécanisme d'action du DCA a permis de comprendre les bases de son efficacité sélective contre les cellules cancéreuses. Une coadministration réussie du DCA avec la chimiothérapie conventionnelle, la radiothérapie, d'autres médicaments ou des composés naturels a été testée dans plusieurs modèles de cancer. Les nouveaux systèmes d'administration de médicaments et les composés à actions multiples contenant du DCA et d'autres médicaments semblent améliorer la biodisponibilité et semblent plus efficaces grâce à une action synergique de plusieurs agents. La multiplication des rapports soutenant l'efficacité du DCA dans le traitement du cancer a suscité des études supplémentaires visant à trouver d'autres cibles moléculaires potentielles du DCA. Il est intéressant de noter que le DCA pourrait affecter de manière significative la fraction des cellules souches cancéreuses et contribuer à l'éradication du cancer. Collectivement, ces résultats fournissent une solide justification pour de nouvelles études cliniques translationnelles du DCA dans la thérapie du cancer. INTRODUCTION Le cancer est l'une des principales causes de décès dans le monde. Malgré les progrès significatifs des approches diagnostiques et thérapeutiques, son éradication représente toujours un défi. Trop de facteurs sont responsables de l'échec des traitements ou des rechutes, il est donc urgent de trouver de nouvelles approches pour le traiter. Outre les propriétés typiques bien connues des cellules malignes, notamment une prolifération anormale, une dérégulation de l'apoptose et du cycle cellulaire [1, 2], les cellules cancéreuses présentent également une machine métabolique particulière qui constitue une approche prometteuse pour la thérapie du cancer [3-5]. Notre groupe avait déjà suggéré l'importance d'une caractérisation métabolique des cellules cancéreuses pour prédire l'efficacité d'un traitement métabolique [6]. Des médicaments capables d'agir sur le métabolisme du cancer sont déjà à l'étude, avec des résultats encourageants en termes d'efficacité et de tolérance [7]. Au cours de la dernière décennie, la petite molécule DCA, déjà utilisée pour traiter l'acidose…

D.L. Kolesnik*, O.N. Pyaskovskaya, O.V. Yurchenko, G.I. SolyanikR.E. Kavetsky Institut de pathologie expérimentale, d'oncologie et de radiobiologie, NAS d'Ukraine, Kyiv 03022, UkraineSoumis le 06 mai 2019. *Correspondance : Courriel : [email protected] Abréviations utilisées : DCA - dichloroacétate de sodium ; MTF - metformine ; Δψm - potentiel de la membrane mitochondriale ; IC50 - concentration inhibitrice demi-maximale Résumé Il est connu que l'arsenal d'agents chimiothérapeutiques pour le traitement des tumeurs cérébrales malignes est assez limité, ce qui entraîne la grande pertinence de la recherche visant à trouver de nouveaux régimes antitumoraux efficaces, y compris l'utilisation de modificateurs du métabolisme énergétique. Objectif : étudier l'activité anti-gliome du dichloroacétate de sodium (DCA) et de la metformine (MTF) utilisés en combinaison in vitro et in vivo. Matériaux et méthodes : La survie cellulaire, le cycle cellulaire, l'apoptose, le potentiel de la membrane mitochondriale (Δψm), le niveau d'ATP, le taux de consommation de glucose et le taux de production de lactate ont été déterminés in vitro dans des cellules de gliome C6 en culture. L'action antitumorale des agents in vivo a été évaluée de façon routinière par la prolongation de la durée de vie de rats porteurs d'un gliome intracérébral C6 transplanté et a été confirmée par l'examen histologique des tissus tumoraux. Résultats : La concentration inhibitrice demi-maximale (CI50) du DCA et du MTF utilisés séparément était de 79,2 ± 2,1 mM et 78,4 ± 4,0 mM, respectivement, tandis que la CI50 du DCA utilisé en association avec 7,8 mM de MTF était 3,3 fois plus faible (24,0 ± 1,2 mM, p < 0,05). L'incubation des cellules pendant une journée avec du DCA à une concentration proche de la CI50 (25 mM), en combinaison avec du MTF à une concentration inférieure d'un ordre de grandeur à la CI50 (7,8 mM), contrairement à leur utilisation séparée, a entraîné une diminution du nombre de cellules viables de 40 % (p < 0.05) ; une redistribution des cellules selon les phases du cycle cellulaire vers une diminution de la proportion de cellules en phase S de 46% (p < 0,05) et une augmentation du pourcentage de cellules en phase G0/G1 de 24% (p < 0,05) par rapport à des indices similaires dans le contrôle. L'activité proapoptotique élevée du DCA en association avec le MTF a été confirmée par un pourcentage de cellules apoptotiques in vitro significativement plus élevé que dans le contrôle (18,9 ± 4,4 % contre 5,7 ± 1,3 %, p < 0,05) et un nombre élevé de cellules tumorales présentant des signes d'apoptose révélés lors de l'examen histologique de la pathomorphose tumorale. L'effet combiné du DCA et du MTF a entraîné une diminution de près de 4 fois du taux de consommation de glucose par les cellules de gliome C6 (0,23 ± 0,05 μmol/106 cellules/h vs 0,91 ± 0,12 μmol/106 cellules/h, p<0.05) par rapport aux paramètres correspondants dans le contrôle, et un taux de production de lactate 2 fois plus élevé (1,06 ± 0,03 μmol/106 cellules/h vs 0,53 ± 0,03 μmol/106 cellules/h, p <…

Sang Hyeok Woo1,*, Sung-Keum Seo1,*, Yoonhwa Park1,2, Eun-Kyu Kim3, Min-Ki Seong4, Hyun-Ah Kim4, Jie-Young Song1, Sang-Gu Hwang1, Jin Kyung Lee5, Woo Chul Noh4, In-Chul Park1 1Divisionof Radiation Cancer Research, Korea Institute of Radiological and Medical Sciences, Nowon-gu, Seoul, 01812, République de Corée 2Schoolof Life Science and Biotechnology, Korea University, Seongbuk-gu, Seoul, 02841, République de Corée 3Department of Surgery, Breast Cancer Center, Seoul National University Bundang Hospital, Seoul National University College of Medicine, Bundang-gu, Seongnam, 13620, République de Corée 4Départementde chirurgie, Korea Cancer Center Hospital, Korea Institute of Radiological and Medical Sciences, Nowon-gu, Séoul, 01812, République de Corée 5KIRAMSRadiation Biobank, Korea Institute of Radiological and Medical Sciences, Nowon-gu, Séoul, 01812, République de Corée *Cesauteurs ont contribué à parts égales à ce travail Correspondance à : In-Chul Park, courriel : [email protected] Mots-clés : tamoxifène, cancer du sein, dichloroacétate, récepteur du facteur de croissance épidermique, pyruvate déshydrogénase kinase Reçu : 18 mai 2016 Accepté : 22 juillet 2016 Publié en ligne : 01 août 2016 Résumé La reprogrammation métabolique dans les cellules cancéreuses a récemment été reconnue comme une caractéristique essentielle de la néoplasie. Dans ce contexte, les altérations métaboliques représentent une cible thérapeutique attrayante, et des résultats encourageants avec des médicaments ciblant divers processus métaboliques ont été obtenus dans des études précliniques. Récemment, plusieurs études ont suggéré que le dichloroacétate (DCA), un inhibiteur spécifique de la pyruvate déshydrogénase kinase, pourrait être un médicament anticancéreux potentiel dans un grand nombre de tumeurs diverses. Cependant, le mécanisme précis n'est pas entièrement compris, ce qui est important pour l'utilisation du DCA dans le traitement du cancer. Dans la présente étude, nous avons constaté que le DCA sensibilisait les cellules cancéreuses du sein MCF7 à la mort cellulaire induite par le tamoxifène en diminuant l'expression du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). La régulation négative de l'EGFR a été causée par la dégradation de la protéine. En outre, la protéine kinase mitogène p38 a joué un rôle important dans la dégradation de l'EGFR induite par le DCA/tamoxifène. Enfin, le DCA a également favorisé une mort cellulaire comparable à celle induite par le tamoxifène dans les cellules MCF7 résistantes au tamoxifène, qui ont été établies par un traitement à long terme au tamoxifène. En résumé, nos résultats suggèrent que le DCA est un médicament potentiel intéressant qui sensibilise les cellules à la mort cellulaire induite par le tamoxifène et qui permet de surmonter la résistance au tamoxifène via la régulation négative de l'expression de l'EGFR dans les cellules cancéreuses du sein. INTRODUCTION Les cellules cancéreuses en prolifération ont des besoins métaboliques considérablement différents de ceux de la plupart des cellules normales différenciées. Par exemple, pour soutenir une croissance et une prolifération cellulaires rapides, les cellules cancéreuses modifient de manière différentielle le flux métabolique par rapport au tissu environnant afin de fournir suffisamment de bioénergie et d'intermédiaires biosynthétiques. Un phénomène bien connu observé dans la plupart des cellules cancéreuses est le passage à la glycolyse aérobie, indépendamment de l'apport en oxygène, appelé "effet Warburg", dans lequel…

Dana Flavin Fondation pour la médecine et la recherche collaboratives, Greenwich, CT, USA et AMC/co Klinik im Alpenpark, Ringsee, Allemagne Correspondance à : Dr Dana Flavin, Foundation for Collaborative Medicine and Research, 24 Midwood Drive, Greenwich, CT, USA E-mail : [email protected] Reçu : 7 avril 2010Accepté : 15 juin 2010DOI : 10.3892/ol_00000158 Résumé Un homme de 51 ans chez qui on a diagnostiqué un carcinome médullaire de la thyroïde (CMT) en 2001, avec une progression vers des métastases pulmonaires après un traitement à l'adriamycine, a ensuite été traité avec succès par le diméthyltriazénoimidazole carboximide. Il est resté en rémission partielle pendant 7 ans après de nombreuses tentatives de chimiothérapie pour induire une rémission partielle. En octobre 2008, le patient, alors âgé de 58 ans, a rechuté avec de nombreuses tumeurs dans tout le corps central. Le 1er décembre 2008, le marqueur tumoral du CTM, la calcitonine, était à 38 611 pg/ml, c'est-à-dire beaucoup plus élevé que la norme de <20 pg/ml. Comme toutes les autres tentatives de chimiothérapie avaient échoué, il était inéligible à toute nouvelle étude. Par la suite, le patient a été immédiatement mis sous 10 mg/kg de dichloroacétate (DCA). En avril 2009, le taux de calcitonine était réduit à 2 000 pg/ml. En mai 2009, une nouvelle tomographie par émission de positrons a montré une réduction spectaculaire de toutes les localisations tumorales. Le patient est actuellement en rémission et continue de recevoir la même dose de DCA, son marqueur tumoral restant stable dans les données de laboratoire depuis novembre 2009. Mots clés : dichloroacétate, carcinome médullaire de la thyroïde INTRODUCTION Le carcinome médullaire de la thyroïde (CMT) est une tumeur neuroendocrine rare, produisant de la calcitonine, qui se développe à partir des cellules C parafolliculaires dérivées de la crête neurale (cellules productrices de calcitonine) de la glande thyroïde (1), un composant des syndromes de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 ou MEN2 (2), représentant environ 4 % de tous les cancers de la thyroïde. Bien que 25 à 30 % des cas de CTM soient des troubles héréditaires, les autres cas sont des formes sporadiques de la maladie (3). Le taux de survie à 3 ans des patients atteints d'un cancer différencié de la thyroïde et résistant à l'iode radioactif est inférieur à 50 %, et les chimiothérapies cytotoxiques standard ne donnent que peu de résultats (4). Dans les tumeurs malignes endocriniennes, comme le carcinome thyroïdien, le traitement de choix est la chirurgie ; toutefois, cette approche ne donne de bons résultats qu'au stade précoce de la maladie. Le CTM est une maladie incurable une fois que les métastases deviennent non résécables (5). Les options thérapeutiques pour les tumeurs malignes endocriniennes avancées restent insatisfaisantes et sont associées à de mauvais pronostics pour les patients. La chimiothérapie cytotoxique et la radiothérapie, qui sont associées à une toxicité importante, ne montrent souvent qu'une efficacité limitée et transitoire (6). Les inhibiteurs de la tyrosine kinase agissant en particulier sur l'activité de gain de fonction du proto-oncogène RET (réarrangé pendant…

Akbar Khan, MD ; Denis Marier, ND ; Eric Marsden, ND ; Douglas Andrews, ND ; Isaac Eliaz, MD Akbar Khan, MD, est le directeur médical de Medicor Cancer Centres, Inc, à Toronto, Ontario, Canada. Denis Marier, ND, est le directeur de la Canadian Clinic for Integrative Medicine à Windsor, en Ontario. Eric Marsden, ND, est le directeur du Marsden Center of Naturopathic Excellence à Maple, en Ontario. Douglas Andrews, ND, est un médecin naturopathe employé par Medicor Cancer Centres, Inc. Isaac Eliaz, MD, est le directeur de l'Amitabha Medical Clinic, à Santa Rosa, en Californie. Auteur correspondant : Akbar Khan, MD Adresse électronique : [email protected] Résumé Le dichloroacétate de sodium (DCA) par voie orale fait actuellement l'objet d'études en tant qu'agent unique et adjuvant pour le traitement de divers cancers. L'un des facteurs limitant son utilisation clinique dans un régime oral continu est une neurotoxicité réversible liée à la dose, notamment une neuropathie périphérique et une encéphalopathie. La voie intraveineuse (IV) présente un certain nombre d'avantages potentiels, notamment (1) un dosage pulsé permettant d'atteindre des concentrations plus élevées qu'avec l'utilisation orale, (2) une période d'élimination plus longue pour réduire le potentiel de neurotoxicité, et (3) une dérivation du système digestif, ce qui est particulièrement important pour les patients atteints de cancer à un stade avancé. Les données disponibles sur le DCA IV à forte dose (jusqu'à 100 mg/kg/dose) ont confirmé son innocuité, tant chez les volontaires sains que chez les patients gravement malades, ce qui a permis aux auteurs d'entreprendre le traitement non autorisé de patients cancéreux. Chez plusieurs de leurs patients traités par DCA IV, les auteurs ont observé des réponses cliniques, hématologiques ou radiologiques. Cet article présente 3 cas de patients atteints de cancers récurrents et pour lesquels toutes les thérapies conventionnelles ont échoué : (1) un homme de 79 ans atteint d'un cancer du côlon avec des métastases hépatiques, (2) un homme de 43 ans atteint d'un angiosarcome avec des métastases pancréatiques et osseuses, et (3) un homme de 10 ans atteint d'un carcinome neuroendocrine pancréatique avec des métastases hépatiques. (Altern Ther Health Med. 2014;20(suppl 2):21-28.) Le dichloroacétate (DCA) de sodium par voie orale est un médicament qui fait actuellement l'objet d'études en tant qu'agent unique et traitement d'appoint du cancer.1 Au moment de la rédaction de ce document, un essai de phase I en cours sur le DCA par voie orale pour les tumeurs solides récurrentes ou métastatiques se déroule à l'Université de l'Alberta et 2 essais sur le DCA par voie orale pour les cancers de la tête et du cou se déroulent à l'Université de Stanford. Le DCA a été largement étudié par Stacpoole2-5 pour le traitement de l'acidose lactique congénitale, qui comprend un groupe de maladies mitochondriales héréditaires. Le profil de sécurité de l'utilisation du DCA oral chez l'homme a été établi grâce à ces travaux. Le médicament s'est avéré relativement sûr, sans toxicité hématologique, cardiaque, pulmonaire ou rénale.6 La principale toxicité est neurologique, principalement une neuropathie périphérique, et cet état…

Walter Lemmoa, c, Gerard Tanb Manuscrit accepté pour publication le 04 mars 2016 a LEMMO Integrated Cancer Care Inc, 327 Renfrew Street, Vancouver, BC V5K 5G5, Canadab Gerard Tan & Associates Integrative Cancer Centre, Suite 105-2295 West Broadway, Vancouver, BC V6K 2E4, Canadac Auteur correspondant : Walter Lemmo, ND, FABNO, LEMMO Integrated Cancer Care Inc, 327 Renfrew Street, Vancouver, BC V5K 5G5, Canada. Courriel : [email protected] Résumé Nous présentons ici un rapport de cas d'observation d'une femme de 49 ans, non-fumeuse, ayant un mauvais état de performance avec un cancer du poumon non à petites cellules et une carcinomatose leptoméningée (LMC), qui, après l'introduction du dichloroacétate (DCA) par voie orale, a survécu environ 64 semaines (454 jours) après une radiothérapie palliative du cerveau entier sans avoir besoin de chimiothérapie ou de thérapie ciblée supplémentaire pour traiter spécifiquement la LMC. À notre connaissance, il s'agit du premier rapport de cas incorporant l'utilisation du DCA dans le LMC. Nos résultats sont discutés dans le contexte des applications précédemment rapportées du DCA dans les tumeurs malignes du système nerveux central. Mots clés : Dichloroacétate ; acide dichloracétique ; cancer du poumon non à petites cellules ; carcinomatose leptoméningéedoi: http://dx.doi.org/10.14740/jmc2456w Articles © Les auteurs | Compilation du journal © J Med Cases and Elmer Press Inc™ | www.journalmc.orgIl s'agit d'un article en accès libre distribué selon les termes de la licence internationale Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0, qui permet l'utilisation, la distribution et la reproduction non commerciales sans restriction sur tout support, à condition que l'œuvre originale soit correctement citée INTRODUCTION La carcinomatose leptoméningée (LMC) peut être une comorbidité difficile de diverses tumeurs malignes, en particulier le cancer du sein et du poumon [1, 2]. Les protocoles de traitement courants privilégient les approches chimiothérapeutiques, notamment les applications intrathécales (IT) [3, 4], les agents ciblés [5], la radiothérapie palliative [6, 7] et l'utilisation d'une dérivation ventriculopéritonéale (VP) pour atténuer les complications de l'hydrocéphalie [8-10]. Il existe un grand besoin de recherche sur de nouvelles modalités de traitement qui soient pratiques, à faible risque et efficaces, car la survie médiane continue d'être de quelques mois seulement pour les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé. Rapport de cas Une femme de 49 ans, non fumeuse, s'est présentée en mai 2006 avec un cancer du poumon non à petites cellules IIIb inopérable, touchant de manière diffuse le poumon droit, ainsi qu'un épanchement pleural droit. Trois cycles de gemcitabine et de cisplatine débutant le 26 juillet 2006 ont été jugés inefficaces. Le 18 septembre 2006, elle a répondu à une pleurodèse au talc. Par la suite, le 5 octobre, le paclitaxel de deuxième ligne a été initié mais en raison d'une toxicité importante, il a été remplacé par le nab-paclitaxel le 26 octobre ; les quatrième et dernière doses ont été administrées le 2 janvier 2007 en raison de la progression de la maladie. Elle est ensuite passée à l'erlotinib 100 mg/jour le 23 janvier 2007, traitement qui s'est poursuivi jusqu'en février 2009.…

Akbar Khan Directeur médical, Medicor Cancer Centres Inc, Toronto, Canada Résumé Le carcinome spinocellulaire rénal est une forme rare de cancer du rein qui est considéré comme incurable une fois que des métastases se développent. Le pronostic est mauvais et la survie moyenne de la maladie à un stade avancé est généralement de l'ordre de quelques mois, malgré toutes les thérapies conventionnelles disponibles. Nous décrivons le cas d'une femme de 72 ans atteinte d'un carcinome épidermoïde rénal métastatique qui a subi une néphrectomie radicale avec des marges chirurgicales positives, une invasion des veines rénales et des métastases dans plusieurs ganglions lymphatiques abdominaux. Elle a reçu une radiothérapie palliative de l'abdomen de 4500cGy en 25 fractions sur 5 semaines. Après la radiothérapie, elle a été traitée par un régime cyclique de dichloroacétate de sodium oral ("DCA"). Le traitement a été interrompu après 3 mois en raison du développement d'une neuropathie périphérique. L'imagerie de suivi à la fin du traitement au DCA n'a révélé aucun signe de maladie métastatique. La neuropathie s'est progressivement améliorée et, quatre ans plus tard, la tomographie assistée par ordinateur n'a révélé aucune récidive du cancer. Cinq ans après la fin du traitement, la patiente se sent toujours bien, sans signe clinique de récidive, et mène une vie normale et active. Mots clés : Dichloroacétate, radiothérapie, carcinome épidermoïde rénal, rémission Copyright © 2012 Akbar Khan. Il s'agit d'un article en accès libre distribué sous la licence Creative Commons Attribution License unported 3.0, qui permet l'utilisation, la distribution et la reproduction sans restriction sur n'importe quel support, à condition que le travail original soit correctement cité. Auteur de contact : Akbar Khan Courriel : [email protected] INTRODUCTION Le carcinome épidermoïde rénal (" RSCC ") est une forme rare de cancer du rein qui prend naissance dans le bassin rénal. Le CCRS représente environ 0,5 à 0,8 % de toutes les tumeurs rénales malignes (Bhaijee 2012). Bien que la chirurgie soit parfois curative pour les maladies localisées, le carcinome épidermoïde rénal métastatique ("CARR") est considéré comme incurable (Holmang et al. 2007). De multiples publications de médecins ayant l'expérience du traitement du RSCC ont établi que ce type de cancer est radio-résistant et que la chimiothérapie systémique apporte peu de bénéfices. (Bhandari et al. 2010), (Di Battista et al. 2012), (Kimura et al. 2000), (Li et Cheung 1987). La survie moyenne de la maladie à un stade avancé est extrêmement faible (de l'ordre de plusieurs mois) et la survie à cinq ans serait inférieure à 10% (Holmang et al. 2007). Dans une revue de 15 cas, Lee et al. ont rapporté une survie médiane de 3,5 mois (Lee et al. 1998). Une recherche sur Medline a été effectuée (Medline RSCC 2012) afin de déterminer si des cas de rémission complète à long terme de CSRM avaient été enregistrés. Cette recherche a révélé plus de 200 citations de RSCC mais un seul cas publié de rémission complète/cure de 5 ans (Carlson 1960). Dans ce cas, le patient a subi une néphro-urétérectomie complète,…

Ramon C Sun1,2, Philip G Board1 et Anneke C Blackburn1* 1 Molecular Genetics Group, Department of Translational Biosciences, John Curtin School of Medical Research, Building 131, Australian National University, P.O. Box 334, Canberra ACT 0200, AUSTRALIE 2 Department of Radiation Oncology, Stanford School of Medicine, Stanford CA 94305 USA.1*Correspondance: [email protected]© 2011 Sun et al ; licensee BioMed Central Ltd. Il s'agit d'un article en libre accès distribué selon les termes de la licence Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), qui permet l'utilisation, la distribution et la reproduction sans restriction sur tout support, à condition que l'œuvre originale soit correctement citée.Reçu : 3 mai 2011 Accepté : 18 novembre 2011Publié : 18 novembre 2011 Résumé ContexteLes cellules cancéreuses ont un profil métabolique différent de celui des cellules normales. L'effet Warburg (augmentation de la glycolyse aérobie) et la glutaminolyse (augmentation de l'activité mitochondriale due au catabolisme de la glutamine) sont des caractéristiques bien connues du cancer et s'accompagnent d'une production accrue de lactate, d'une membrane mitochondriale hyperpolarisée et d'une production accrue d'espèces réactives de l'oxygène. MéthodesDans cette étude, nous ciblons l'effet Warburg avec le dichloroacétate (DCA) et l'augmentation de l'activité mitochondriale de la glutaminolyse avec le trioxyde d'arsenic (ATO) dans des cellules de cancer du sein, en mesurant la prolifération cellulaire, la mort cellulaire et les caractéristiques mitochondriales. RésultatsL'association du DCA et de l'ATO s'est avérée plus efficace pour inhiber la prolifération cellulaire et induire la mort cellulaire que l'un ou l'autre médicament seul. Nous avons examiné l'effet de ces traitements sur le potentiel de la membrane mitochondriale, la production d'espèces réactives de l'oxygène et les niveaux d'ATP et avons identifié de nouveaux mécanismes moléculaires au sein de la mitochondrie pour l'ATO et le DCA : l'ATO réduit la fonction mitochondriale par l'inhibition de la cytochrome C oxydase (complexe IV de la chaîne de transport des électrons) tandis que le DCA régule à la hausse l'expression de la sous-unité b de l'ATP synthase. La potentialisation de la cytotoxicité de l'ATO par le DCA est corrélée à une forte suppression de l'expression de c-Myc et HIF-1a, et à une diminution de l'expression de la protéine de survie Bcl-2. ConclusionCette étude est la première à démontrer que le fait de cibler deux caractéristiques métaboliques clés du cancer constitue une stratégie anticancéreuse efficace et potentiellement thérapeutique. Mots clésDichloroacétate, cancer du sein, chaîne de transport des électrons, mitochondries, trioxyde d'arsenic Introduction Le trioxyde d'arsenic (ATO) est utilisé comme agent thérapeutique depuis plus de 2000 ans. Originaire de Chine [1], il est actuellement utilisé contre la leucémie aiguë promyéloïde (LAP) chez les patients qui ont rechuté après un traitement à base d'acide alltrans-rétinoïque et d'anthracycline, et il est promu comme traitement de première intention de la LAP de novo [2-4]. L'ATO est connu comme une molécule hyper-réactive et peut potentiellement se lier aux groupes thiol de nombreuses protéines [2,5]. Sa capacité à se lier à la protéine mutante PML-RAR-α riche en thiol, produite à partir d'une translocation chromosomique dans la LPA, en a fait un médicament efficace…

Dana F. Flavin1, 2 1Klinikim Alpenpark, Defreggerweg 2-6, Ringsee, 83707 Tegernsee, Allemagne2 Fondation pour la médecine et la recherche collaboratives, 24 Midwood Drive, Greenwich, CT 06830, USA Toute correspondance doit être adressée à Dana F. Flavin, [email protected]çue : 4 juin 2010Accepté : 23 juillet 2010Rédacteur académique : Michael A. CarducciCopyright © 2010 Dana F. Flavin. Il s'agit d'un article en libre accès distribué sous la licence Creative Commons Attribution, qui permet l'utilisation, la distribution et la reproduction sans restriction sur tout support, à condition que l'œuvre originale soit correctement citée. En juin 2007, un homme de 48 ans, chez qui on a diagnostiqué un lymphome folliculaire non hodgkinien (LNH) de stade 4, a été traité pendant trois mois par chimiothérapie conventionnelle, ce qui a entraîné une rémission complète. Près d'un an plus tard, des tumeurs sont réapparues dans le nasopharynx et les ganglions lymphatiques du cou. Refusant toutes les chimiothérapies proposées, le patient a commencé à s'auto-administrer du dichloroacétate (DCA) à raison de 900 mg par jour. Un scanner TEP a révélé une rémission complète quatre mois plus tard. Depuis son dernier examen TEP, en mai 2009, il n'a plus de tumeur grâce à l'utilisation continue de DCA. INTRODUCTION Le lymphome non hodgkinien (LNH), un cancer du système lymphatique qui peut se développer n'importe où dans le corps, touche plus de 400 000 personnes aux États-Unis, avec 66 000 nouveaux cas en 2009 [1]. Le LNH se présente souvent sous la forme d'une fièvre légère accompagnée de sueurs, de ganglions lymphatiques enflés, d'un malaise général et de fatigue. Bien qu'il réponde bien aux thérapies établies, notamment la chimiothérapie et la radiothérapie [2], de nouveaux traitements plus agressifs sont en cours de développement, notamment la chimiothérapie avec radiothérapie du corps entier suivie de greffes de cellules souches [3]. Bien que ces traitements aient entraîné une rémission complète chez certains patients [4], d'autres patients, conscients de la qualité de vie compromise par les thérapies agressives [3], recherchent d'autres voies de traitement avec des professionnels ou par eux-mêmes, dont beaucoup sont non conventionnelles ou à un stade expérimental. L'une de ces thérapies est le dichloroacétate (DCA) [5]. Le DCA est un sous-produit de la chloration de l'eau [6, 7] qui inhibe la glycolyse aérobie. Il est utilisé en médecine depuis plus de 30 ans [8] comme médicament expérimental pour traiter des troubles métaboliques graves tels que le diabète et l'hypercholestérolémie [5, 9] ainsi que pour traiter l'acidose lactique congénitale chez les enfants nord-américains [10]. La biodisponibilité [11] et la pharmacocinétique [12] du DCA ont fait l'objet de recherches approfondies pendant plusieurs décennies chez les adultes [6], les enfants [13, 14] et les animaux [15]. En tant que médicament, le DCA est généralement bien toléré à des doses comprises entre 10 mg/Kg et 50 mg/Kg, bien qu'une exposition prolongée soit associée à une neuropathie périphérique [16]. Son activation de l'enzyme pyruvate déshydrogénase (PDH) de la mitochondrie diminue la glycolyse et réactive l'oxydation du glucose, une approche favorable pour améliorer l'acidose lactique [9]. Les…

Serena Vella1*, Matteo Conti2*, Roberta Tasso1, Ranieri Cancedda1,3 et Aldo Pagano1,3 1 Département d'oncologie, de biologie et de génétique (DOBiG), Université de Gênes, Gênes-Italie2 Laboratoire de pharmacologie et de toxicologie cliniques, Ospedale S. Maria delle Croci, 48100 Ravenne-Italie3 Institut national de recherche sur le cancer (IST) Gênes, Largo R. Benzi, 10, 16132 Gênes-Italie La petite molécule hydrosoluble Dichloroacetate (DCA) a récemment suscité un vif intérêt dans le domaine de la thérapie du cancer car il a été démontré qu'elle était capable d'inhiber la croissance des tumeurs humaines en agissant spécifiquement sur les mitochondries des cellules cancéreuses sans perturber la physiologie des cellules non malignes. Le neuroblastome était l'un des types de tumeurs sur lequel le DCA était considéré comme inefficace car il est composé de cellules présentant peu d'anomalies mitochondriales reconnues. Le neuroblastome, cependant, est composé de différents types de cellules en termes de métabolisme, de phénotype et de potentiel malin. Malgré les prédictions ci-dessus, nous montrons dans ce travail que (i) le DCA présente un effet anticancéreux inattendu sur les cellules tumorales du NB et (ii) que cet effet est sélectivement dirigé vers les cellules NB très malignes, alors que les cellules NB plus différenciées/moins malignes sont réfractaires au traitement par le DCA. Ce résultat confirme la nécessité d'une étude détaillée des propriétés anticancéreuses du DCA sur ce type de tumeur, dans le but de l'utiliser éventuellement comme agent thérapeutique. Le DCA, une petite molécule/médicament orphelin, est récemment apparu sous les feux de la rampe pour sa capacité à limiter la croissance des tumeurs du glioblastome multiforme (GBM) à des doses compatibles avec l'absence d'effets secondaires.1-4 Ainsi, compte tenu de sa toxicité bien tolérée et de son faible coût, le DCA suscite un vif intérêt pour son utilisation potentielle dans la thérapie du cancer et dans la guérison de certains types de tumeur.5 En effet, bien que le DCA se soit révélé efficace dans le carcinome pulmonaire à petitescellules6, les cancers dusein7, de la prostate8 et de l'endomètre9 ainsi que dans les lignées cellulaires deglioblastome2, l'efficacité de cette petite molécule en tant que traitement anticancéreux n'a jusqu'à présent été démontrée cliniquement que dans le GBM humain, de sorte que l'efficacité prouvée du DCA sur d'autres tumeurs malignes reste encore àévaluer10 En détail, en raison de son mécanisme d'action, le DCA devrait être inefficace sur les tumeurs caractérisées par une faible polarisation mitochondriale, comme le cancer du poumon à cellules d'avoine, les lymphomes, les neuroblastomes (NB) et lessarcomes5 Le DCA, en tant qu'inhibiteur de l'enzyme mitochondriale pyruvate déshydrogénase kinase (PDK), active la pyruvate déshydrogénase (PDH), une enzyme gardienne qui régule le flux de pyruvate dans la mitochondrie, augmentant ainsi le rapport entre l'oxydation du glucose et la glycolyse.4 -Bonnet et al. ont montré que cette stimulation de la phosphorylation oxydative est sélectivement pro-apoptotique dans les cellules cancéreuses, entraînant une diminution de leur hyperpolarisation mitochondriale typique associée à la résistance à l'apoptose6 Bien que le NB soit initialement considéré comme un type de tumeur sur lequel le DCA est très…

Akbar Khan, Doug Andrews, Jill Shainhouse, Anneke C Blackburn Akbar Khan, Douglas Andrews, Medicor Cancer Centres Inc, Toronto, ON M2N 6N4, Canada Jill Shainhouse, Insight Naturopathic Clinic, Toronto, ON M4P 1N9, Canada Anneke C Blackburn, The John Curtin School of Medical Research, The Australian National University, Canberra, ACT 2601, Australie Contributions des auteurs : Khan A a traité le patient et rédigé la majeure partie du rapport de cas ; Andrews D a participé à l'élaboration du protocole de médication naturelle pour la réduction des effets secondaires du DCA et a rédigé une partie du rapport de cas ; Shainhouse J a traité le patient avec une thérapie naturelle ; Blackburn AC a interprété le rapport de cas dans le contexte de la littérature sur la recherche in vitro et in vivo sur le DCA, a rédigé une partie de l'introduction et de la discussion et a revu l'ensemble du manuscrit. Déclaration de consentement éclairé : La patiente décrite dans ce manuscrit a donné son accord pour que son cas soit publié de manière anonyme. Déclaration de conflit d'intérêts : L'un des auteurs (Khan) administre le traitement au dichloroacétate pour les patients atteints de cancer par le biais des centres anticancéreux Medicor, à titre onéreux et sans profit. La clinique appartient à un membre de la famille de cet auteur. Les autres auteurs n'ont rien à divulguer. Accès libre : Cet article est un article en accès libre qui a été sélectionné par un rédacteur interne et entièrement révisé par des examinateurs externes. Il est distribué conformément à la licence Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0), qui permet à d'autres personnes de distribuer, remixer, adapter, construire sur cette œuvre de manière non commerciale, et d'accorder une licence à leurs œuvres dérivées selon des termes différents, à condition que l'œuvre originale soit correctement citée et que l'utilisation soit non commerciale. Voir : http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ Source du manuscrit : Manuscrit invité Correspondance à : Akbar Khan, MD, Directeur médical, Medicor Cancer Centres Inc., 4576 Yonge St., Suite 301, Toronto, ON M2N 6N4, Canada. [email protected]éléphone : +1-416-2270037Fax : +1-416-2271915 Reçu : 30 janvier 2017 Début de l'examen par les pairs : 12 février 2017 Première décision : 28 mars 2017 Révisé : 5 mai 2017 Accepté : 30 mai 2017 Article sous presse : 31 mai 2017 Publié en ligne : 10 août 2017 Résumé Le dichloroacétate (DCA) de sodium est étudié comme thérapie métabolique du cancer depuis 2007, sur la base d'une publication de Bonnet et al démontrant que le DCA peut induire l'apoptose (mort cellulaire programmée) dans les cellules cancéreuses humaines du sein, du poumon et du cerveau. Classiquement, la réponse du cancer à un traitement médical dans la recherche humaine est mesurée par les définitions du critère d'évaluation de la réponse pour les tumeurs solides, qui définissent la "réponse" par le degré de réduction de la tumeur ou sa disparition à l'imagerie, mais la stabilisation de la maladie est également un résultat clinique bénéfique. Il a été démontré…

Akbar Khan, Doug Andrews, Anneke C Blackburn Akbar Khan, Douglas Andrews, Medicor Cancer Centres Inc, Toronto, ON M2N 6N4, Canada Anneke C Blackburn, The John Curtin School of Medical Research, The Australian National University, Canberra, ACT 2601, Australie Contributions des auteurs : Khan A a traité le patient et a rédigé la majeure partie du rapport de cas ; Andrews D a traité le patient, a conçu les protocoles de thérapie naturelle et a coécrit le rapport de cas ; Blackburn AC a réalisé des travaux in vitro et in vivo démontrant les effets du DCA en tant qu'agent cytostatique et a rédigé les parties du rapport de cas traitant des recherches in vitro et in vivo sur le DCA. Déclaration du conseil d'examen institutionnel : Non applicable. Déclaration de consentement éclairé : La patiente décrite dans ce manuscrit a donné son accord pour que son cas soit publié de manière anonyme. Déclaration de conflit d'intérêts : L'un des auteurs (Khan) administre le traitement au dichloroacétate pour les patients atteints de cancer par le biais des centres anticancéreux Medicor, à titre onéreux et sans profit. La clinique appartient à un membre de la famille de cet auteur. Les autres auteurs n'ont rien à divulguer. Accès libre : Cet article est un article en accès libre qui a été sélectionné par un rédacteur interne et entièrement révisé par des examinateurs externes. Il est distribué conformément à la licence Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0), qui permet à d'autres personnes de distribuer, remixer, adapter, construire sur cette œuvre de manière non commerciale, et d'accorder une licence à leurs œuvres dérivées selon des termes différents, à condition que l'œuvre originale soit correctement citée et que l'utilisation soit non commerciale. Voir : http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ Source du manuscrit : Manuscrit invité Correspondance à : Akbar Khan, MD, Directeur médical, Medicor Cancer Centres Inc., 4576 Yonge St., Suite 301, Toronto, ON M2N 6N4, Canada. [email protected]éléphone : +1-416-2270037Fax : +1-416-2271915 Reçu : 30 avril 2016 Début de l'examen par les pairs : 3 mai 2016 Première décision : 17 juin 2016 Révisé : 23 juillet 2016 Accepté : 6 août 2016 Article sous presse : 8 août 2016 Publié en ligne : 16 octobre 2016 Résumé Le dichloroacétate de sodium (DCA) par voie orale a été investi comme une nouvelle thérapie métabolique pour divers cancers depuis 2007, sur la base des données de Bonnet et al que le DCA peut déclencher l'apoptose des cellules cancéreuses humaines du poumon, du sein et du cerveau. La réponse au traitement dans les études humaines est mesurée par les critères standard d'évaluation de la réponse pour les définitions des tumeurs solides, qui définissent la "réponse" par le degré de réduction de la tumeur ou la disparition de la tumeur à l'imagerie.Cependant, Blackburn et al ont démontré que le DCA peut également agir comme un agent cytostatique in vitro et in vivo, sans provoquer d'apoptose (mort cellulaire programmée). Un cas est présenté dans lequel un traitement oral au DCA a…