Le dichloroacétate est un antimétabolite qui s'oppose à l'acétate et prive les cellules cancéreuses de ses bienfaits : une nouvelle hypothèse médicale fondée sur des données probantes

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Salah Mohamed El Sayed1^{, 2}, Hussam ^Baghdadi1, Nagwa Sayed ^Ahmed2, Hamdi H. ^Almaramhy3, Ahmed Al-Amir ^Mahmoud2, Samer ^El-Sawy2, Mongi ^Ayat1, Momen Elshazley4^,5, Wafaa ^Abdel-Aziz6, Haitham Mahmoud ^Abdel-Latif6, Walaa ^Ibrahim6.

¹ Département de biochimie clinique et de médecine moléculaire, Faculté de médecine de Taibah, Université de Taibah, Al-Madinah Al-Munawwarah, Arabie saoudite.
² Département de biochimie médicale, Faculté de médecine de Sohag, Université de Sohag, Égypte.
³ Département de chirurgie, Faculté de médecine de Taibah, Université de Taibah, Al-Madinah Al-Munawwarah, Arabie saoudite.
⁴ Département de médecine, Collège de médecine de Taibah, Université de Taibah, AlMadinah Al-Munawwarah, Arabie saoudite.
⁵ Département des maladies professionnelles et de la toxigénomique, Faculté de médecine de Sohag, Université de Sohag, Égypte.
⁶ Département de pharmacologie médicale, Faculté de médecine de Sohag, Université de Sohag, Égypte.

Auteur correspondant :
Assist. Professeur/ Salah Mohamed El Sayed
*Département de biochimie clinique et de médecine moléculaire, Faculté de médecine de Taibah, Université de Taibah, Al-Madinah Al-Munawwarah, Arabie Saoudite.
* Département de biochimie médicale, Faculté de médecine de Sohag, Université de Sohag, Égypte
Tél. : 00966503551588, 00966542927804.
*Département de biochimie médicale, Faculté de médecine de Sohag, Université de Sohag, Égypte.
Courriel : [email protected], [email protected]

Reçu : 18 juillet 2018
Accepté : 20 novembre 2018
Disponible en ligne: 22 novembre 2018

Résumé

Le dichloroacétate (DCA) est un médicament anticancéreux sûr et prometteur qui a guéri un patient atteint d’un lymphome non hodgkinien chimiorésistant et traité efficacement l’acidose lactique. Le mécanisme d’action bien connu du DCA est la stimulation du cycle de Krebs (stimulation de la pyruvate déshydrogénase via l’inhibition de la pyruvate déshydrogénase kinase). Cela empêche la formation de lactate (effet Warburg) et prive les cellules cancéreuses des avantages liés au lactate, comme l’angiogenèse, la chimiorésistance et la radiorésistance. Nous présentons ici de nouvelles hypothèses fondées sur des preuves pour expliquer les effets anticancéreux induits par le DCA. Sur des bases pharmacologiques et biochimiques, nous supposons que le DCA est un antagoniste structurel de l’acétate qui entre en compétition avec lui pour les enzymes cibles et les réactions biologiques. Nous supposons que le DCA exerce ses effets anticancéreux en privant le cancer des avantages de l’acétate. Nous supposons également que l’acétate est un antidote du DCA capable de traiter la toxicité du DCA. De nombreux rapports soutiennent nos hypothèses. L’acétate est vital pour les cellules cancéreuses (les tumeurs dépendent de l’acétate) et le DCA est structurellement similaire à l’acétate. Le DCA exerce des effets opposés à ceux de l’acétate. L’acétate a provoqué une diminution du potassium, du phosphore et du glucose sériques, et une augmentation du lactate, du citrate, des acides gras libres et des corps cétoniques sériques (taux d’acétoacétate et de bêta-hydroxybutyrate sériques). L’acétate a diminué la proportion de pyruvate déshydrogénase active (déphosphorylée) dans le coeur de rat perfusé. Le DCA a produit des effets tout à fait opposés. La perfusion intraveineuse d’acétate a produit une alcalémie métabolique, tandis que le DCA a eu des effets minimes sur le statut acido-basique. L’acétate est important pour le métabolisme et la survie des cellules cancéreuses, car un taux élevé d’acétate peut entraîner une résistance aux traitements ciblés contre le cancer. L’acétate est nécessaire à la mutation du récepteur vIII du facteur de croissance épidermique dans les tumeurs cérébrales létales. Expérimentalement, le DCA a inhibé l’oxydation de l’acétate dans le cœur de rats normaux et a inversé les effets inhibiteurs de l’acétate sur l’oxydation du glucose. En présence de DCA sans glucose dans des perfusions cardiaques avec de l’acétate [1-14C], le DCA a diminué la radioactivité spécifique de l’acétyl CoA et de son produit, le citrate. Cela prouve nos hypothèses selon lesquelles le DCA est un antimétabolite qui antagonise l’acétate pour les réactions vitales dans les cellules cancéreuses. L’acétate peut être utilisé comme antidote pour combattre la toxicité du DCA.

Mots clés : Dichloroacétate, mécanismes anticancéreux, acétate
Titre courant : Le dichloroacétate : un antimétabolite qui antagonise l’acétate

INTRODUCTION

Le monochloroacétate (MCA), le dichloroacétate (DCA) et le trichloroacétate (TCA) sont des acétates chlorés qui se forment au cours des processus de désinfection de l’eau ^[1]. Le DCA résulte de la chloration de l’eau dans la vie quotidienne^[2] et est également un médicament prometteur pour le traitement des maladies mitochondriales, de l’hypertension artérielle pulmonaire et du cancer ^[3]. En oncologie clinique, le DCA est apparu comme un agent antinéoplasique sûr et prometteur, provoquant l’apoptose des cellules cancéreuses en ciblant l’enzyme pyruvate déshydrogénase kinase (PDK) qui régule l’initiation du cycle de Krebs à partir du pyruvate ^[4]. Il est essentiel de priver les cellules cancéreuses de lactate en tant que stratégie thérapeutique contre le cancer en raison des nombreux avantages du lactate pour les cellules cancéreuses et les tumeurs, par exemple l’angiogenèse, la chimiorésistance et la radiorésistance.^{<a href= »#5″> [5]</a>. De manière intéressante, le DCA a été rapporté comme un traitement réussi chez un jeune enfant présentant une hyperlactacidémie métabolique <a href= »#6″>[6]</a>. Un espoir majeur dans le traitement du cancer est basé sur l’introduction du DCA en oncologie clinique sur la base du succès prometteur du DCA dans le traitement de nombreux patients humains ayant différents types de tumeurs <a href= »#7″>[7</a><a href= »#9″>-9]</a>. Le rapport prometteur de Strum et al. sur la guérison d’un patient atteint d’un lymphome non hogkinien chimiorésistant à l’aide du DCA <a href= »#10″>[10]</a> nous a incités à rechercher de nouveaux mécanismes anticancéreux potentiels au-delà du DCA <a href= »#11″>[11]</a>. Dans le présent document, nous présentons de nouvelles hypothèses fondées sur des preuves et des mécanismes des effets anticancéreux du DCA basés sur des résultats antérieurs par l’intermédiaire de l’acétate antagoniste.</p&gt}

Tableau 1. Points d’hypothèses:

<ol><li>Le DCA entre en compétition avec l’acétate pour les enzymes cibles et les réactions biologiques sur la base de la similarité structurelle (antagonisme structurel) (figure 1).</li><li>Le DCA prive les cellules cancéreuses des bénéfices de l’acétate c’est-à-dire que le DCA est un antimétabolite.</li><li>L’acétate est un antidote au DCA qui peut traiter la toxicité du DCA.</li></ol> <h2 id= »st020″>L’hypothèse/la théorie</h2&gt Sur des bases pharmacologiques et biochimiques fondées sur des preuves, nous présentons ici nos nouvelles hypothèses fondées sur des preuves concernant de nouveaux mécanismes d’action anticancéreux du DCA. Nous émettons l’hypothèse que le DCA est un antimétabolite (sur la base de la similarité structurelle avec l’acétate). Nous émettons l’hypothèse que le DCA antagonise l’acétate pour les enzymes cibles et les réactions biologiques sur la base de la similarité structurelle (antagonisme structurel). Le DCA est structurellement similaire à l’acétate. La substitution de deux hydrogènes dans l’acétate par deux ions chlorure produit du DCA. Nous émettons l’hypothèse que le DCA est un analogue structurel de l’acétate qui peut antagoniser ses effets biochimiques et entrer en compétition avec lui pour ses enzymes cibles et ses réactions biochimiques Les preuves soutenant cela sont résumées dans le tableau 2 où le DCA produit des effets tout à fait opposés à ceux de l’acétate dans de nombreuses situations <a href= »#12″>[12]</a>.</p&gt <figure class= »wp-block-table is-style-stripes »><table><tbody><tr><td></td><td>Acetate</td><td>DCA</td></tr><tr><td><td>Effets de la perfusion intraveineuse sur le pH</td><td>Alcalémie métabolique</td><td>Effets minimes sur l’état acido-basique et la consommation d’oxygène</td><td>base et la consommation d’oxygène</td></tr><td>Effets sur le potassium et le phosphore sériques</td><td>Diminution marquée</td><td><td>Augmentation marquée</td></tr><td>Effets sur les taux sériques de lactate et de citrate</td><td> </td><td>Augmentation</td><td>Diminution</td></tr></trong></trong></trong>Effets sur les taux sériques d’acides gras libres</td><td>Incrémentation</td><td>Diminution</td></tr><tr><td>Effets sur les taux sériques d’acétoacétate et de beta-hydroxybutyrate sériques</td><td>Augmentation marquée</td><td>Augmentation moindre</td></trong></tr><ttr><td>Effets sur le taux de glucose sérique</td><td>Décroissance significative</td><td>Décroissance</td></tr><tr><td><td>Effets sur la proportion de pyruvate déshydrogénase active (déphosphorylée) dans le cœur de rat perfusé</td><td>Décroît</td><td>Incroît </td></tr></tbody></tableau><figcaption>Tableau 2. Comparaison entre les effets de l’acétate et du DCA <a href= »https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306987718307448?via%3Dihub#b0060″>[</a><a href= »#12″>12</a><a href= »https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306987718307448?via%3Dihub#b0060″>]</a></figcaption></figure> <h2 id= »st025″>Evaluation de l’hypothèse/idée</h2&gt Nous avons effectué des recherches approfondies dans la littérature pour formuler les nouveaux concepts que nous avons suggérés concernant les nouveaux mécanismes d’action anticancéreux du DCA. L’acétate a provoqué une diminution des taux sériques de potassium, de phosphore et de glucose, et une augmentation des taux sériques de lactate, de citrate, d’acides gras libres et de cétone<a href= »https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/ketone-body »> </a> (taux sériques d’acétoacétate et de bêta-hydroxybutyrate). L’acétate a diminué la proportion de pyruvate<a href= »https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/pyruvate-dehydrogenase »> </a>déhydrogénase active (déphosphorylée) dans le cœur de rat perfusé. Le DCA a produit des effets tout à fait opposés <a href= »#12″>[12]</a>. En ce qui concerne les effets de la perfusion intraveineuse d’acétate sur le pH, l’acétate a produit une alcalémie métabolique tandis que la perfusion de DCA a provoqué des effets minimes sur l’état acido-basique et la consommation d’oxygène <a href= »#12″>[12]</a>. Toutes ces évidences prouvent que le DCA est un antagoniste compétitif de l’acétate.</p&gt De nombreux rapports soutiennent notre idée que le DCA agit en antagonisant l’acide acétique (tableau 2). Le DCA a inhibé l’extraction des acides gras libres du plasma (sous forme d’acide acétique) dans les tissus cardiaques de rats nourris normalement et aussi de rats diabétiques induits par l’alloxane. Lors de perfusions cardiaques avec du glucose, de l’insuline et de l’acétate (stimulateurs de la glycolyse et ensuite du cycle de Krebs), le DCA a diminué la concentration de citrate cellulaire (produit du cycle de Krebs). On a également signalé que le DCA n’était pas métabolisé en dichloroacétyl-CoA, dichloroacétylcarnitine, citrate ou CO(2) <a href= »#13″>[13]</a>, ce qui appuie l’hypothèse selon laquelle le DCA agit comme un antagoniste qui inhibe l’activité enzymatique sans être métabolisé. Cela confirme également l’hypothèse selon laquelle le DCA est un inhibiteur de l’activité enzymatique qui ne subit pas d’autre métabolisme. En l’absence de glucose et d’insuline (stimulateurs de la glycolyse et par la suite du cycle de Krebs), le DCA a inhibé la glycolyse en tant que source d’acétyl CoA, ne provoquant aucune augmentation des niveaux d’acétyl CoA <a href= »#13″>[13]</a>. En tenant compte du fait que l’acétate est vital pour de nombreux types de tumeurs, son antagonisme possible par le DCA peut être un nouveau mécanisme pour la cytotoxicité des cellules cancéreuses induite par le DCA.</p&gt id= »p0045″>La question vitale qui se pose maintenant : l’acétate lui-même est-il important pour le métabolisme et la survie des cellules cancéreuses ? </p&gt <h2 id= »st030″>L’acétate favorise la croissance tumorale</h2&gt

L’acétate est un substrat bioénergétique pour le glioblastome humain et les métastases cérébrales. Des niveaux élevés d’acétate peuvent entraîner une résistance aux traitements ciblés contre le cancer. Le traitement avec des concentrations d’acide acétique augmentant séquentiellement a été signalé comme augmentant de manière persistante la synthèse d’ARN, de protéines et d’ADN<a href= »https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/dna-synthesis »> </a>. Cela a été suivi d’une hyperplasie épidermique étendue <a href= »#14″>[14]</a>. Sur cette base, l’acétate favorise la synthèse de l’ADN et des macromolécules essentielles à la division des cellules cancéreuses. Le glucose ou l’acétate sont nécessaires à l’activation du récepteur vIII du facteur de croissance épidermique (une mutation commune du récepteur du facteur de croissance dans le glioblastome multiforme, un cancer du cerveau mortel). De plus, des niveaux élevés de nutriments énergétiques (acétate ou glucose) peuvent induire une résistance aux traitements ciblés contre le cancer<a href= »#15″> [15]</a>. De plus, l’acétate est un régulateur épigénétique de la modification post-traductionnelle des protéines, et est une source de carbone pour l’accumulation de la biomasse des cellules cancéreuses. L’acétate joue un rôle majeur dans l’acétylation des protéines et l’oxydation de l’acétate joue un rôle important dans la carcinogenèse, la progression du cancer et le traitement <a href= »#11″>[11]</a>.

<h2 id= »st035″>Données empiriques</h2&gt L’acétate alimente la croissance des tumeurs où l’acétate est un carburant pour favoriser la croissance des tumeurs. Cela a été confirmé par des études d’imagerie par tomographie par émission de positons (TEP) utilisant l’acétate [11C] où de nombreux types de tumeurs sont dépendants de l’acétate comme source de carbone pour obtenir l’acétyl-CoA. Une absorption excessive d’acétate a été signalée dans les cancers de la prostate, du poumon, du foie et du cerveau <a href= »#16″>[16]</a>, <a href= »https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306987718307448?via%3Dihub#b0085″>[</a><a href= »#17″>17]</a>, <a href= »#18″>[18]</a>, <a href= »#19″>[19]</a>. Les tumeurs présentent une dépendance à l’acétate. L’acétate constitue un apport vital d’acétyl-CoA pour alimenter ces tumeurs <a href= »#20″>[20]</a>. Il est intéressant de noter que l’imagerie TEP au [11C]acétate est préférée à l’imagerie TEP au [18F]fluorodésoxyglucose (FDG) car l’imagerie TEP au [11C]acétate est plus précise et plus sensible. La consommation d’acétate par les tumeurs humaines est mise en évidence par résonance magnétique nucléaire (RMN). L’acétyl-coA synthase semble être d’une importance capitale pour consommer l’acétate comme source d’acétyl-CoA. Les tumeurs cérébrales orthotopiques primaires et métastatiques de la souris ont la capacité d’oxyder l’acétate et le glucose. La consommation d’acétate dans de telles tumeurs est corrélée à l’expression de l’enzyme acétyl-CoA synthétase<a href= »#21″> [21]</a>.</p&gt <h2 id= »st040″>Conséquences de l’hypothèse et discussion</h2&gt Le DCA exerce des effets anticancéreux puissants et prometteurs. Le DCA a exercé des effets anti-prolifératifs et pro-apoptotiques contre de nombreuses cellules cancéreuses. Le DCA a été signalé pour inverser le phénotype glycolytique et inhiber les métastases des cellules cancéreuses du sein à la fois in vitro et in vivo <a href= »#22″>[22]</a>. Le traitement au DCA a été signalé pour réduire la production de lactate induite par les cellules cancéreuses et pour sensibiliser les cellules malignes au 5-fluorouracile dans les cellules cancéreuses gastriques <a href= »#23″>[23]</a>. De plus, le DCA a réduit la prolifération, la viabilité et le nombre de colonies des cellules cancéreuses (cellules HeLa hypoxiques) <a href= »#24″>[24]</a>. Contrairement à de nombreux agents chimiothérapeutiques, l’hypoxie (un critère commun de la biologie du cancer) renforce l’activité antitumorale du DCA <a href= »#25″>[25]</a>.</p&gt Intéressant, le DCA a tué efficacement les cellules souches cancéreuses par exemple les cellules souches du carcinome embryonnaire (parts dans le développement du tératocarcinome qui ont présenté une forte dépendance à la glycolyse avec une biogenèse mitochondriale diminuée) <a href= »#26″>[26]</a>. Jusqu’à présent, les effets anticancéreux induits par le DCA sont considérés comme une stimulation de l’entrée dans le cycle de Krebs via l’inhibition de la PDK, ce qui entraîne une stimulation du complexe pyruvate déshydrogénase où l’acétyl CoA démarre le cycle de Krebs par combinaison avec l’oxaloacétate pour former du citrate. Cela nécessite que la réaction de glycolyse devienne aérobie et non anaérobie (aboutissant à la formation de lactate, effet Warburg). Le pyruvate induit par la glycolyse tumorale est converti en lactate (effet Warburg) qui confère aux cellules cancéreuses de nombreux avantages basés sur le lactate, par exemple l’angiogenèse, la chimiorésistance et la radiorésistance <a href= »#5″>[5]</a>. Sur cette base, le DCA inverse clairement le phénotype glycolytique du cancer et exerce de puissants effets anticancéreux.</p&gt

Les perspectives d’avenir basées sur notre hypothèse fondée sur des preuves comprennent de nombreux points. Nos hypothèses guideront la recherche scientifique dans cette direction pour ouvrir une nouvelle frontière de recherche vers de nombreuses investigations basées sur nos points hypothétiques que le DCA antagonise l’acétate. Les points de recherche pratiques et les applications suivantes peuvent bénéficier à la pratique médicale: 1. Un plan expérimental pour étudier l’inhibition induite par l’acétate de la mort cellulaire induite par le DCA. 2. Un plan expérimental biochimique pour étudier la cinétique enzymatique des effets antagonistes de l’acétate induits par le DCA et les effets du DCA sur les systèmes enzymatiques à base d’acétate, par ex. l’enzyme acétyl CoA synthase <a href= »#27″>[27]</a>. 3. Possibilité future d’utiliser des traitements à base d’acide acétique comme antidotes et antagonistes du DCA pour lutter contre la toxicité accidentelle et l’empoisonnement au DCA. 4. La dépendance à l’acétate des tumeurs peut être utilisée pour développer des outils de diagnostic et des radiotraceurs sensibles. - /wp:paragraph –>

Résumé

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