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Akbar Khan, Doug Andrews, Anneke C Blackburn

Akbar Khan, Douglas Andrews, Medicor Cancer Centres Inc, Toronto, ON M2N 6N4, Canada

Anneke C Blackburn, The John Curtin School of Medical Research, The Australian National University, Canberra, ACT 2601, Australie

Contributions des auteurs : Khan A a traité le patient et a rédigé la majeure partie du rapport de cas ; Andrews D a traité le patient, a conçu les protocoles de thérapie naturelle et a coécrit le rapport de cas ; Blackburn AC a réalisé des travaux in vitro et in vivo démontrant les effets du DCA en tant qu’agent cytostatique et a rédigé les parties du rapport de cas traitant des recherches in vitro et in vivo sur le DCA.

Déclaration du conseil d’examen institutionnel : Non applicable.

Déclaration de consentement éclairé : La patiente décrite dans ce manuscrit a donné son accord pour que son cas soit publié de manière anonyme.

Déclaration de conflit d’intérêts : L’un des auteurs (Khan) administre le traitement au dichloroacétate pour les patients atteints de cancer par le biais des centres anticancéreux Medicor, à titre onéreux et sans profit. La clinique appartient à un membre de la famille de cet auteur. Les autres auteurs n’ont rien à divulguer.

Accès libre : Cet article est un article en accès libre qui a été sélectionné par un rédacteur interne et entièrement révisé par des examinateurs externes. Il est distribué conformément à la licence Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0), qui permet à d’autres personnes de distribuer, remixer, adapter, construire sur cette œuvre de manière non commerciale, et d’accorder une licence à leurs œuvres dérivées selon des termes différents, à condition que l’œuvre originale soit correctement citée et que l’utilisation soit non commerciale. Voir : http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

Source du manuscrit : Manuscrit invité

Correspondance à : Akbar Khan, MD, Directeur médical,
Medicor Cancer Centres Inc., 4576 Yonge St., Suite 301, Toronto,
ON M2N 6N4, Canada. [email protected]
Téléphone : +1-416-2270037
Fax : +1-416-2271915

Reçu : 30 avril 2016
Début de l’examen par les pairs : 3 mai 2016
Première décision : 17 juin 2016
Révisé : 23 juillet 2016
Accepté : 6 août 2016
Article sous presse : 8 août 2016
Publié en ligne : 16 octobre 2016

Résumé

Le dichloroacétate de sodium (DCA) par voie orale a été investi comme une nouvelle thérapie métabolique pour divers cancers depuis 2007, sur la base des données de Bonnet et al que le DCA peut déclencher l’apoptose des cellules cancéreuses humaines du poumon, du sein et du cerveau. La réponse au traitement dans les études humaines est mesurée par les critères standard d’évaluation de la réponse pour les définitions des tumeurs solides, qui définissent la « réponse » par le degré de réduction de la tumeur ou la disparition de la tumeur à l’imagerie.

Cependant, Blackburn et al ont démontré que le DCA peut également agir comme un agent cytostatique in vitro et in vivo, sans provoquer d’apoptose (mort cellulaire programmée). Un cas est présenté dans lequel un traitement oral au DCA a permis de stabiliser le cancer du côlon de stade 4 chez une femme de 57 ans pendant une période de près de 4 ans, sans toxicité grave. Comme l’histoire naturelle du cancer du côlon de stade 4 consiste en une progression constante menant à l’invalidité et à la mort, ce cas met en évidence une nouvelle utilisation du DCA comme agent cytostatique avec un potentiel pour maintenir la stabilité à long terme du cancer de stade avancé.

Mots clés : Dichloroacétate ; Cancer ; Colon ; Colorectal ; Cytostatique ; Stabilisation ; Inhibition de la croissance ; Intraveineux

© Le(s) auteur(s) 2016. Publié par Baishideng Publishing Group Inc. Tous droits réservés.


Conseil principal : Le dichloroacétate de sodium (DCA) oral a été étudié comme une nouvelle thérapie métabolique pour divers cancers. La réponse au traitement dans les études humaines est mesurée par les définitions standard des critères d’évaluation de la réponse pour les tumeurs solides, qui définissent la « réponse » par le degré de réduction de la tumeur, ou la disparition de la tumeur à l’imagerie.

Cependant, le DCA peut également agir comme un agent cytostatique, sans provoquer d’apoptose (mort cellulaire programmée). Nous présentons un cas dans lequel un traitement oral au DCA a permis de stabiliser la tumeur d’un cancer du côlon de stade 4 chez une femme de 57 ans pendant une période de près de 4 ans, sans toxicité grave.


Khan A, Andrews D, Blackburn AC. Stabilisation à long terme d’un cancer du côlon de stade 4 à l’aide d’une thérapie au dichloroacétate de sodium. World J Clin Cases 2016 ; 4(10) : 336-343

Disponible sur : URL : http://www.wjgnet.com/2307-8960/full/v4/i10/336.htm
DOI : http://dx.doi.org/10.12998/wjcc.v4.i10.336


INTRODUCTION

Le médicament dichloroacétate de sodium (DCA) est étudié en tant que nouvelle thérapie métabolique pour divers cancers depuis 2007, lorsque Bonnet et al[1] ont publié une étude combinée in vitro/in vivo chez le rat démontrant l’efficacité du DCA dans le traitement des cancers humains du poumon, du sein et du cerveau par l’inhibition de la pyruvate déshydrogénase kinase mitochondriale. Stacpoole et al[2-4] avaient précédemment publié de multiples études impliquant le DCA pour le traitement de l’acidose lactique congénitale, qui est composée d’un ensemble de maladies mitochondriales héréditaires[5].

Ces études ont établi le profil de sécurité du DCA oral chez l’homme. On a découvert que le DCA était un médicament sûr, sans toxicité cardiaque, pulmonaire, rénale ou médullaire[4]. L’effet secondaire commun le plus grave consiste en une neuropathie périphérique, qui est réversible[6]. On a signalé des cas de délire, qui sont réversibles après l’arrêt du DCA[7]. Une élévation asymptomatique et réversible des enzymes hépatiques a été signalée chez un petit pourcentage de patients[3].

Les travaux antérieurs sur l’acidose lactique congénitale ont permis la progression rapide du DCA dans la clinique du cancer. Quatre rapports d’essais cliniques sur le cancer utilisant le DCA ont maintenant été publiés, indiquant une reconnaissance croissante de l’utilité potentielle du DCA[8-11]. Cependant, ces essais traitant des patients à un stade avancé, n’ont pu rendre compte du traitement que sur des périodes relativement courtes.

Dans le premier article publié en 2007 par Bonnet et al[1], il a été signalé que le DCA réduisait le potentiel de la membrane mitochondriale, entraînant une apoptose sélective des cellules cancéreuses. Le mécanisme identifié était l’inhibition de la glycolyse aérobie (l’effet Warburg) et l’activation des canaux ioniques de potassium mitochondrial[1].

Des recherches plus poussées sur le DCA ont confirmé une activité anticancéreuse dans plusieurs types de cancer, notamment le côlon[12], la prostate[13], les ovaires[14], le neuroblastome[15], le carcinoïde pulmonaire[16], le col de l’utérus[17], l’endomètre[18], le cholangiocarcinome[19], le sarcome[20 ] et le lymphome à cellules T[21].

D’autres actions antinéoplasiques du DCA ont également été suggérées. Il s’agit notamment du blocage de l’angiogenèse[22], de la modification de l’expression de HIF1-α[23], de l’altération des régulateurs du pH que sont la V-ATPase et la MCT1, et d’autres régulateurs de la survie cellulaire tels que PUMA, GLUT1, Bcl2 et p53[24].

Cependant, dans la recherche d’une activité cytotoxique, de nombreux rapports in vitro utilisent des concentrations de DCA qui sont peu susceptibles d’être atteintes en clinique[25]. Certaines études ont utilisé des concentrations restreintes et ont constaté que le DCA était cytostatique plutôt que cytotoxique, mais qu’il était capable de renforcer l’apoptose avec d’autres agents[26-28].

Dans le rapport sur le traitement in vivo réussi du cancer du sein par le DCA, Sun et al[26] ont constaté que le DCA était cytostatique, inhibant la prolifération sans augmenter l’apoptose. Le DCA a été capable de réduire de manière significative la charge métastatique dans les poumons des rats dans un modèle in vivo hautement métastatique de cancer du sein. Cela suggère un nouveau rôle pour le DCA en tant qu’agent stabilisateur du cancer, similaire à une thérapie anti-angiogénique.

Cependant, à la connaissance des auteurs, aucune donnée humaine n’a encore été publiée pour soutenir l’utilisation du DCA pour le maintien à long terme d’une maladie stable. Suite à la publication de l’article novateur de Bonnet sur le DCA, Khan a commencé, début 2007, l’utilisation clinique du DCA pour traiter les patients atteints de cancer dont le pronostic est mauvais ou qui n’ont pas répondu aux traitements anticancéreux approuvés.

En collaboration avec un médecin naturopathe (Andrews), un protocole de médicaments naturels a été mis au point pour traiter la toxicité neurologique limitant la dose. Le régime oral de DCA qui a été mis au point comprenait trois médicaments naturels : l’acétyl L-carnitine[29-31], l’acide R-alpha lipoïque[32-34] et la benfotiamine[35-37], dans le but principal de prévenir la neuropathie.

Des données d’observation recueillies auprès de plus de 300 patients atteints de cancer à un stade avancé de la maladie ont révélé des avantages mesurables du traitement par DCA dans 60 à 70 % des cas. Le risque de neuropathie avec l’inclusion d’agents neuroprotecteurs naturels était d’environ 20 % avec une dose de 20-25 mg/kg par jour selon un cycle de 2 semaines de traitement et 1 semaine de repos. Une élévation réversible des enzymes hépatiques a été observée chez environ 2 % des patients de ce groupe (données d’observation clinique publiées en ligne sur www.medicorcancer.com).

Un cas de patient illustrant les effets cytostatiques d’un traitement oral par DCA maintenu pendant plusieurs années est présenté. Ce patient avait un mauvais pronostic (survie médiane de 9-12 mo pour un cancer colorectal de stade 4 utilisant une chimiothérapie palliative conventionnelle agressive)[38]. Le patient a été traité par Khan en coopération avec le naturopathe Andrews, qui a élaboré un protocole comprenant des agents neuroprotecteurs naturels.


RAPPORT DE CAS

Une femme de 57 ans s’est présentée à la clinique de l’auteur (Khan) en mars 2012 en quête d’un traitement pour un cancer colorectal métastatique. La patiente avait initialement été diagnostiquée avec un cancer du rectum à la mi-2010 lorsqu’elle a consulté son médecin pour une nouvelle constipation et des douleurs lombaires. Une coloscopie a été tentée, mais le coloscope n’a pas pu être avancé en raison de la présence d’une tumeur rectale faisant partiellement obstruction. La biopsie a confirmé un adénocarcinome colorectal modérément différencié.

La tomodensitométrie (TDM) de l’époque a révélé une maladie de stade 4 avec de multiples métastases hépatiques atteignant 3 cm de diamètre, de possibles petites métastases pulmonaires et un carcinome rectal annulaire difficilement mesurable (les marges du cancer étaient difficiles à distinguer des tissus environnants sur la TDM).

Le patient a subi une iléostomie à boucle pour contourner l’obstruction, et la tumeur rectale n’a pas été excisée. La chirurgie a été suivie d’une chimiothérapie composée de 5-fluorouracile, irinotecan, leucovorine et bevacizumab (FOLFIRI + bevacizumab). Au départ, le patient a répondu à la chimiothérapie par une réduction des métastases hépatiques, une réduction de la lésion rectale primaire et une réduction du marqueur sanguin de l’antigène carcinoembryonnaire (ACE) de 260,9 ng/mL avant la chimio à 3,5 ng/mL juste avant le début du traitement par DCA. La réponse à la chimio a ensuite commencé à se stabiliser. Au moment où le patient s’est présenté à la clinique de l’auteur, la chimiothérapie n’entraînait qu’une réduction minime de la maladie et ne faisait que maintenir la stabilité.

La patiente était auparavant en bonne santé et fumait depuis 20 ans. Elle consommait de l’alcool à l’occasion. Il y avait des antécédents familiaux positifs de cancer du côlon et de cancer gastrique. La patiente prenait les médicaments suivants : chimiothérapie en cours, lavements au peroxyde d’hydrogène, vitamine C par voie orale, vitamine D par voie orale à l’occasion, hydromorphone à libération prolongée (32 mg) deux fois par jour, et hydromorphone à action rapide (2 à 4 mg) par voie orale, au besoin, en cas de  » percée  » de la douleur. Il n’y a pas eu d’allergies.

L’enquête fonctionnelle a révélé de légères plaies buccales liées à la chimiothérapie en cours, une légère diarrhée (attendue avec une iléostomie) et de légers saignements rectaux intermittents. Il y avait des douleurs lombaires et sacrées douloureuses et brûlantes d’une intensité allant jusqu’à 6 sur 10, et une légère douleur à l’épaule droite exacerbée par la chimiothérapie (ressentie comme une douleur référée liée aux métastases hépatiques).

Comme la chimiothérapie était encore efficace et que le patient ne présentait pas d’effets secondaires graves, l’approche initiale a consisté à soutenir le traitement existant du patient, et non à le remplacer. Un plan intégratif a été élaboré en collaboration avec un médecin naturopathe (Andrews).

Le plan consistait en l’ajout d’une dose élevée de vitamine D par voie orale à raison de 10 000 unités internationales par jour, un changement de la vitamine C par voie orale en vitamine C 50 g par voie intraveineuse (i.v.) chaque semaine, et l’ajout de 3000 mg de dichloroacétate de sodium (DCA) par voie i.v. (49 mg/kg) chaque semaine (fabricant : Tokyo Chemical Industry, États-Unis). Pour réduire le risque d’effets secondaires du DCA, 3 suppléments naturels ont été prescrits : L’acide alpha lipoïque (racémique) 500 mg i.v. avec chaque dose de DCA, l’acide R-alpha lipoïque oral 150 mg 3 fois par jour, l’acétyl L-carnitine orale 500 mg 3 fois par jour, et la benfotiamine orale 80 mg 2 fois par jour.

Les perfusions ont été planifiées autour des perfusions de chimiothérapie (séparées d’au moins 2 jours de la chimiothérapie) pour éviter toute interférence ou interaction médicamenteuse potentielle. L’acide lipoïque n’a pas été administré les jours de chimiothérapie, ni dans la journée précédant ou suivant la chimiothérapie, car il s’agit d’un puissant antioxydant qui peut réduire l’efficacité de la chimiothérapie. La thérapie intégrative a commencé en mars 2012. Aucun effet secondaire n’a été noté, le DCA a donc été augmenté à 4000 mg i.v. (66 mg/kg) par semaine. Le seul effet secondaire noté à la dose plus élevée de DCA était une légère sédation post-infusion.

Tableau 1 Bilan sanguin avant le traitement par dichloroacétate de sodium

Analyse sanguineValeurUnitésPlage normale
Hémoglobine131g/L115-155
Nombre de globules blancs6.5×109/L4.0-11.0
Plaquettes202×109/L145-400
Glucose5.9mmol/L2.6-7.0
Urée6.5mmol/L2.5-8.1
Créatinine64μmol/L50-100
Calcium2.38 mmol/L2.20-2.65
Albumine43 g/L35-52
Bilirubine15 μmol/L< 23
Sodium140 mmol/L 136-146
Potassium4.2 mmol/L 3.7-5.4
Chlorure102mmol/L 95-108
Phosphatase alcaline1861 U/L 35-122
LDH167 U/L 110-215
GGT3641U/L < 36
AST331 U/L < 31
ALT31U/L < 36
1Indique unevaleur anormale. LDH : Lactate déshydrogénase ; GGT : Gamma glutamyl transférase ; AST : Aspartate aminotransférase ; ALT : Alanine aminotransférase.

La metformine par voie orale a été ajoutée pour aider à sensibiliser le cancer à la chimiothérapie, en commençant par 500 mg par voie orale une fois par jour avec une titration jusqu’à 500 mg 3 fois par jour[39]. La prégabaline a été ajoutée pour aider à contrôler la douleur sacrée neuropathique (débutant à 50 mg par jour, titrant jusqu’à 50 mg 3 fois par jour). Les effets secondaires de la chimiothérapie comprenaient des nausées et des vomissements (avant l’initiation de la metformine), et la metformine a été sautée les jours où le patient ne se sentait pas bien afin de prévenir une toxicité potentielle, si le patient se déshydratait.

Des analyses sanguines de base ont été effectuées, notamment une numération cellulaire complète, un panel métabolique standard, des enzymes hépatiques et de la bilirubine (tableau 1). Une tomodensitométrie de référence était disponible, elle avait été réalisée 2 mois avant le début de la thérapie intégrative avec le DCA.

Après 4 mois de thérapie intégrative telle que décrite, une nouvelle tomodensitométrie a été réalisée (Figure 1), qui a été rapportée comme « stable et inchangée », mais aucune mesure n’a été donnée. Une découverte fortuite d’un calcul biliaire a été notée (également stable par rapport au scanner précédent). Le patient a été frustré par le fait qu’aucune amélioration n’a été notée et qu’aucune mesure détaillée n’a été indiquée dans le rapport du scanner. Une tentative a été faite pour obtenir une tomographie par émission de positons afin de clarifier les tumeurs vivantes par rapport aux tumeurs nécrosées, mais le financement du gouvernement n’a pas pu être obtenu et le patient a refusé de payer le scanner à titre privé.

Après quelques discussions, le patient a décidé de poursuivre le traitement et d’obtenir les tomographies futures dans un autre hôpital. En septembre 2012, des effets secondaires croissants de la chimiothérapie, notamment de la fatigue, des nausées et des vomissements, ont été constatés. Un nouveau scanner a révélé que toutes les lésions hépatiques étaient « soit plus petites, soit plus identifiées ». La plus grande réduction tumorale n’était toutefois que de 2 mm (la lésion marqueur de 2,5 cm dans le segment hépatique 4a a été réduite à 2,3 cm). Aucune nouvelle lésion n’a été identifiée.

Figure 1 Tomographie abdominale informatisée après 4 mois de thérapie intégrative avec du dichloroacétate de sodium, du 5-fluorouracile et des médicaments naturels. Trois coupes avec diverses métastases hépatiques mesurables sont représentées. A : métastase hépatique de 23 mm × 33 mm ; B : métastase hépatique de 15 mm de diamètre ; C : métastase hépatique de 11,2 mm × 25 mm
.

Tableau 2 Bilan sanguin pendant le traitement au dichloroacétate de sodium, janvier 2013

Test sanguinValeurUnitésPlage normale
Hémoglobine134g/L115-155
Nombre de globules blancs5.1×109/L4.0-11.0
Plaquettes1421×109/L145-400
Glucose5.5mmol/L2.6-7.0
Urée4.1mmol/L2.5-8.1
Créatinine57μmol/L50-100
Calcium2.24mmol/L2.20-2.65
Albumine39g/L35-52
Bilirubine11μmol/L< 23
Sodium140mmol/L136-146
Potassium4.2mmol/L3.7-5.4
Chlorure106mmol/L95-108
Phosphatase alcaline2671U/L35-122
LDH183U/L110-215
GGT8371U/L< 36
AST1041U/L< 31
ALT100U/L< 36
1Indique unevaleur anormale. LDH : Lactate déshydrogénase ; GGT : Gamma glutamyl transférase ; AST : Aspartate aminotransférase ; ALT : Alanine aminotransférase.

Après examen du scanner, le patient a décidé d’arrêter toute chimiothérapie, ainsi que le bévacizumab et la metformine. Le DCA i.v. a été poursuivi, et la dose a été augmentée à 4500 mg i.v. par semaine. Les nausées et les vomissements ont disparu. La douleur est restée sous contrôle.

Un nouveau scanner a été obtenu après 3 mois, qui a montré une tumeur rectale résiduelle avec une sténose et une charge fécale proximale (inchangée), et des « métastases hépatiques, pas de changement significatif ». Le patient a signalé un léger engourdissement des doigts et des orteils. Il y a eu une nouvelle augmentation des élévations asymptomatiques des enzymes hépatiques (tableau 2). Ces deux cas ont été diagnostiqués comme des effets secondaires du DCA. Pendant le traitement jusqu’à ce point, le CEA avait montré de légères fluctuations, mais était considéré comme stable dans l’ensemble (Figure 2).
Le traitement par DCA a été interrompu pendant 3 mois pour permettre la résolution des effets secondaires du DCA

.

Pendant cette période, seules des thérapies naturelles ont été administrées (prescrites par Andrews). L’acétyl L-carnitine, la benfotiamine et l’acide alpha lipoïque ont été poursuivis pour accélérer la récupération de la neuropathie due au DCA. De la curcumine orale[40] et de l’honokiol (extrait d’arbre de magnolia) ont été ajoutés pour tenter de maintenir le contrôle du cancer[41]. Pendant la période où le DCA a été arrêté, le CEA est passé de 4,1 à 5,1 ng/mL (figure 2). La neuropathie légère liée au DCA s’est résolue et les enzymes hépatiques ont commencé à s’améliorer.

En mars 2013, en raison de l’inquiétude liée au coût du traitement par perfusion, il a été décidé de commencer un traitement par DCA oral. Une nouvelle tomodensitométrie de référence a montré une augmentation de 1 mm d’une lésion marqueur du segment 7 du foie, et une augmentation de 1 mm d’un ganglion lymphatique aortocave marqueur, mais a été rapportée comme  » apparence stable du côlon  » et  » métastases hépatiques stables « .

Le DCA oral a été initié à une dose de 500 mg (8,2 mg/kg) deux fois par jour, et les suppléments neuroprotecteurs composés d’acétyl L-carnitine orale, de benfotiamine et d’acide R-alpha lipoïque ont été poursuivis. Les suppléments ont été administrés en continu, et le DCA a été administré selon un cycle de 2 semaines de traitement et 1 semaine de repos.

En décembre 2013, le traitement antidouleur est passé de l’hydromorphone à la méthadone 10 mg 3 fois par jour, pour des raisons de simplicité, d’amélioration du contrôle de la douleur et de réduction des coûts.

Le patient a continué à suivre ce régime avec des scans réguliers tous les 3 à 6 mois. En raison d’un emploi du temps chargé, la patiente s’est montrée moins assidue aux analyses sanguines régulières. Elle est restée très fonctionnelle (niveau ECOG 1) avec une légère neuropathie chronique DCA qui a été contrôlée et n’a pas affecté ses fonctions quotidiennes.

On a tenté d’augmenter la dose de DCA à 500 mg 3 fois par jour, mais cela a entraîné une élévation significative des enzymes hépatiques asymptomatiques et une augmentation de la neuropathie. Par conséquent, une dose de DCA de 500 mg deux fois par jour a été reprise après une brève interruption du traitement.

Les tomographies continues ont continué à révéler une maladie stable (figure 3), sans apparition de nouvelles lésions. Le CEA global n’a pas changé de manière significative depuis le début du traitement par DCA (CEA de 3,5 au début du traitement par DCA, à CEA de 3,7 après près de 4 ans de traitement). Le bilan sanguin général était également favorable au bout de 3 ans (tableau 3) et après 4 ans (tableau 4).

En résumé, après avoir reçu une chimiothérapie conventionnelle pendant environ 18 mois, le patient a reçu une thérapie DCA par voie intraveineuse avec une chimiothérapie concomitante pendant environ 6 mois, puis une thérapie DCA par voie intraveineuse et orale sans traitement anticancéreux conventionnel concomitant pendant près de 4 ans. Pendant le traitement par DCA oral, la patiente a connu une stabilisation de la maladie par tomodensitométrie, et une stabilisation de la maladie par mesure du marqueur tumoral CEA. Elle était également stable d’un point de vue clinique : pas d’augmentation de la dose de méthadone, maintien d’une fonction ECOG de niveau 1, neuropathie DCA légère stable, et elle a pu gérer sa propre entreprise avec succès.

Figure 2 Graphique de l’antigène carcinoembryonnaire au cours du traitement. CEA : Antigène carcinoembryonnaire.
Figure 3 Tomographie abdominale informatisée après 3 mois supplémentaires de thérapie intégrative (dichloroacétate de sodium + 5-fluorouracile + médecines naturelles), suivis de près de 4 ans de dichloroacétate de sodium sans aucune thérapie anticancéreuse conventionnelle concomitante. Les scanners démontrent l’absence de repousse du cancer et l’absence de nouvelles métastases hépatiques. Les mêmes coupes que celles de la figure 1 sont représentées. A : métastase hépatique de 11,3 mm × 27,5 mm ; B : aucune métastase visible ; C : aucune métastase visible.

Tableau 3 Bilan sanguin pendant le traitement par dichloroacétate de sodium, mai 2015

Test sanguinValeurUnitésPlage normale
Hémoglobine134g/L115-155
Nombre de globules blancs7.7×109/L4.0-11.0
Plaquettes173×109/L145-400
Glucose5.3mmol/L2.6-7.0
Urée5.1mmol/L2.5-8.1
Créatinine70μmol/L50-100
Calcium2.37mmol/L2.20-2.65
Albumineg/L35-52
Bilirubine8μmol/L< 23
Sodium144mmol/L136-146
Potassium4.1mmol/L3.7-5.4
Chlorure104mmol/L95-108
Phosphatase alcalineU/L35-122
LDH174U/L110-215
GGT1561U/L< 36
AST30U/L< 31
ALT25U/L< 36
1Indique unevaleur anormale. LDH : Lactate déshydrogénase ; GGT : Gamma glutamyl transférase ; AST : Aspartate aminotransférase ; ALT : Alanine aminotransférase.

Tableau 4 Bilan sanguin pendant le traitement par dichloroacétate de sodium, avril 2016

Test sanguinValeurUnitésPlage normale
Hémoglobine133g/L115-155
Nombre de globules blancs5.2×109/L4.0-11.0
Plaquettes155×109/L145-400
Glucosemmol/L2.6-7.0
Urée4.9mmol/L2.5-8.1
Créatinineμmol/L50-100
Calcium2.39mmol/L2.20-2.65
Albumine42g/L35-52
Bilirubine9μmol/L< 23
Sodium142mmol/L136-146
Potassium4mmol/L3.7-5.4
Chlorure102mmol/L95-108
Phosphatase alcaline101U/L35-122
LDH156U/L110-215
GGT1491U/L< 36
AST30U/L< 31
ALT28U/L< 36
1Indique unevaleur anormale. LDH : Lactate déshydrogénase ; GGT : Gamma glutamyl transférase ; AST : Aspartate aminotransférase ; ALT : Alanine aminotransférase.

DISCUSSION

Ce cas de traitement par DCA chez un patient atteint d’un cancer du côlon de stade 4 avancé démontre une maladie stable à long terme selon les critères cliniques, biochimiques et radiologiques.

La durée de stabilité sous DCA sans autre chimiothérapie active est actuellement de 46 mois (presque 4 ans), avec une durée de survie depuis le diagnostic initial du cancer colorectal de stade 4 de 6 ans.

D’après la revue des statistiques sur le cancer SEER du National Cancer Institute (1975-2011), le taux de survie relative à 5 ans pour les femmes diagnostiquées avec un cancer colorectal de stade IV était de 14,4 % (http://seer.cancer.gov/csr/1975_2013/). Bien que l’on ne puisse pas conclure définitivement à l’efficacité du DCA, la survie pendant une telle durée en l’absence de chimiothérapie continue serait d’une probabilité relativement faible.

Des effets cytostatiques plutôt que cytotoxiques du DCA sur les cellules colorectales et d’autres cellules cancéreuses ont été rapportés et appuient cette constatation clinique[23,27,42-44]. À ce jour, la patiente se porte cliniquement bien et elle reste sous traitement par DCA.

En plus du maintien d’une maladie stable, ce cas démontre la tolérabilité du DCA oral chez un patient cancéreux pendant des périodes beaucoup plus longues que celles actuellement rapportées par les essais cliniques publiés chez les patients cancéreux. Chu et al[11] ont fait état de 24 patients traités pendant une durée médiane de 2 mo à raison de 6,25 ou 12,5 mg/kg BID, sous DCA oral continu sans suppléments neuroprotecteurs.

Ils ont conclu que la dose recommandée en phase 2 était de 6,25 mg/kg BID (12,5 mg/kg par jour), une surveillance attentive de la neuropathie étant nécessaire. Dunbar et al[9] ont recommandé 5 mg/kg BID comme dose initiale pour la plupart des patients, leur essai ayant consisté à administrer 4, 8 ou 12,5 mg/kg BID en continu (durée médiane du traitement par DCA de 34 jours), également sans suppléments neuroprotecteurs.

Le patient de ce rapport a pris 500 mg BID, soit l’équivalent de 8,2 mg/kg BID, 2 sem. on/1 sem. off, mais n’a pas pu tolérer cette dose trois fois par jour (total de 25 mg/kg par jour). Dunbar et al[9] suggèrent que le génotypage des polymorphismes de la GSTZ1, l’enzyme du foie qui métabolise le DCA et qui est inactivée par l’utilisation continue du DCA[45], devrait être pris en considération pour déterminer la dose initiale des patients.

Cependant, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour rassembler un nombre convaincant de génotypes et des données sur la tolérance à la dose. Un essai clinique du DCA chez des patients atteints de myélome multiple est actuellement en cours pour contribuer à ce pool de données (Australia New Zealand Clinical Trials Register #ACTRN12615000226505, http://www.anzctr.org.au).

D’autres études sont nécessaires pour déterminer le régime posologique optimal pour un traitement aigu ou chronique maximal tolérable avec le DCA et, en fait, la dose requise pour l’efficacité.

Le cas présenté indique que le DCA est très prometteur comme traitement du cancer. La patiente a retiré un bénéfice important de son traitement, avec des effets secondaires légers et aucune toxicité hématologique, cardiaque, pulmonaire ou rénale. Une certaine toxicité hépatique a été observée (tableau 2), qui a été facilement gérée par une interruption du traitement par DCA suivie d’un ajustement de la dose.

Une légère neurotoxicité périphérique réversible a été signalée. Les thérapies naturelles qui ont été associées au DCA (acétyl L-carnitine, acide alpha lipoïque et benfotiamine) ont aidé le patient à réduire les effets secondaires, mais ne sont pas connues pour fonctionner comme des thérapies anticancéreuses.

À l’heure où nous écrivons ces lignes, il n’existe aucun essai clinique actif sur l’utilisation du DCA comme agent cytostatique chez l’homme. Étant donné que le DCA n’est pas breveté, il est très difficile de réunir les fonds nécessaires pour financer des essais à grande échelle sur l’homme. Nous espérons que ce cas illustrant les avantages du DCA oral stimulera la poursuite des recherches cliniques.

Sur la base de notre expérience clinique, combinée aux publications existantes, le traitement par DCA hors indication est une option pour les patients dont les traitements conventionnels sont limités, une fois qu’ils comprennent et acceptent les risques et les avantages du traitement.

Ce rapport de cas montre que, même dans le cas d’une maladie à un stade avancé, le DCA a le potentiel de prolonger la vie sans affecter la qualité de vie du patient, par rapport à la chimiothérapie avec ses fréquents effets secondaires débilitants ou la compromission de la fonction physiologique. Compte tenu de son coût raisonnable et de sa toxicité modeste, le DCA mérite d’être étudié plus avant.

REMERCIEMENTS

Les auteurs souhaitent remercier le Dr Humaira Khan pour son aide, ainsi que la patiente pour son soutien et son consentement à la publication de son cas.

COMMENTAIRES

Caractéristiques du cas
La patiente de 57 ans s’est présentée avec une constipation et des douleurs dans le bas du dos.

Diagnostic clinique
Le patient a été diagnostiqué avec un cancer du rectum partiellement obstruant

.

Diagnostic de laboratoire
Marqueur tumoral de l’antigène carcinoembryonnaire élevé.

Diagnostic d’imagerie
Masse rectale observée lors d’une coloscopie.

Diagnostic pathologique
Adénocarcinome colorectal modérément différencié

.

Traitement
Iléostomie en boucle suivie d’une chimiothérapie composée de 5-fluorouracile, irinotecan, leucovorine et bevacizumab, puis ajout de dichloroacétate de sodium (DCA), puis DCA sans chimio pendant près de 4 ans.

Rapports connexes
Les rapports de tomographie assistée par ordinateur démontrent une réduction du cancer avec l’association chimiothérapie + DCA, puis une stabilisation de la maladie pendant près de 4 ans avec le DCA et sans chimio.

Explication des termes
DCA : Dichloroacétate de sodium ; RECIST : Response evaluation criteria for solid tumours ; ECOG : Eastern cooperative oncology group ; SEER : Surveillance, epidemiology and end results.

Expériences et enseignements
Le DCA n’est pas seulement un médicament pro-apoptotique, mais peut également agir comme un agent cytostatique, et peut donc permettre de stabiliser à long terme un cancer avancé sans effets secondaires graves, comme l’illustre ce cas de cancer du rectum

.

Peer-review
Le DCA, le sel de sodium du dichloroacétate, est un composé chimique bon marché qui a montré un potentiel certain en tant que traitement alternatif du cancer, et qui a été utilisé dans un certain nombre d’essais avec des personnes souffrant d’un cancer du cerveau, ou glioblastome. Il s’agit d’un rapport de cas bien écrit dans lequel un traitement oral au DCA a permis de stabiliser la tumeur d’un cancer du côlon de stade 4 chez une femme de 57 ans pendant une période de plus de 3 ans, sans toxicité grave. Ce rapport couvre ce qu’il promet.

Les auteurs font un travail solide en expliquant les bases de la thérapie DCA et son rôle dans différents types de tumeurs. Avec l’ajout des mécanismes d’action contre les cellules cancéreuses et le potentiel thérapeutique du DCA, les auteurs fournissent une bonne ressource pour les lecteurs qui ne sont pas familiers avec la thérapie DCA mais fournissent également des détails.

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