Tatsuaki Ishiguro 1, Ryumei Ishiguro, Miyu Ishiguro, Sayuri Iwai 1KamuiMedical CO., Ltd., Tokio, Japón. [email protected]: Recibida: Aceptada: Publicado: Resumen Antecedentes/objetivos: El omeprazol (OPZ) y el tamoxifeno (TAM) potencian los efectos de los fármacos anticancerosos y el dicloroacetato (DCA) inhibe el crecimiento tumoral. Este estudio evalúa los efectos sinérgicos de estos fármacos. Metodología: Se utilizaron células de fibrosarcoma humano HT1080 y fibroblastos humanos WI-38 como células de ensayo y de control, respectivamente. Se aplicaron DCA, OPZ y TAM solos o en combinación y se contaron las células tras una semana de cultivo. La combinación de estos fármacos se prescribió a un paciente con colangiocarcinoma y se monitorizó el CA19-9 sérico. Resultados: El DCA combinado con OPZ y TAM mostró una actividad antitumoral más potente que el DCA solo en células de fibrosarcoma HT1080, pero no influyó en la proliferación de fibroblastos humanos WI-38. Todos estos fármacos inducen una inhibición del crecimiento celular dependiente de la caspasa a través de la producción de superóxido. Puesto que pueden tomarse por vía oral y se han utilizado clínicamente sin efectos secundarios importantes, se pensó que esta terapia combinada sería una estrategia fácilmente traducible para tratar tumores malignos. Con el consentimiento de la paciente, se prescribieron estos tres fármacos a una paciente de 51 años con colangiocarcinoma a la que ni la gemcitabina+S-1 ni la inmunoterapia adoptiva con células asesinas naturales resultaban eficaces. Se consiguió bloquear la progresión de la enfermedad (el aumento del valor sérico de CA19-9) durante tres meses, lo que también se confirmó mediante TC. Conclusiones: Aunque los hallazgos son preliminares, este estudio es una muestra de investigación traslacional. Dado que no hay consenso en cuanto a la estrategia de tratamiento del colangiocarcinoma y que la quimioterapia sólo tiene una eficacia limitada, se espera que pueda abrir una nueva posibilidad de tratamiento. Palabras clave: © INTRODUCCIÓN Cáncer de mama REFERENCIAS 1 Mundo ]

Nathan Patrick Ward Aprobado: 7 de noviembre de 2016 Resumen El robusto metabolismo glucolítico del glioblastoma multiforme (GBM) ha demostrado que son susceptibles a los aumentos del metabolismo oxidativo inducidos por el dicloroacetato mimético del piruvato (DCA). Informes recientes demuestran que el fármaco antidiabético metformina potencia el estrés oxidativo perjudicial asociado al tratamiento con DCA en células cancerosas. Nuestro objetivo era dilucidar el papel de la actividad de la metformina como inhibidor del complejo mitocondrial I en la potenciación de la citotoxicidad del DCA en el modelo VM-M3 de GBM. Demostramos que la metformina potenciaba la producción de superóxido inducida por el DCA y que esto era necesario para aumentar la citotoxicidad hacia las células VM-M3 con la combinación. Del mismo modo, la rotenona aumentó el estrés oxidativo resultante del tratamiento con DCA y esto también fue necesario para el aumento observado de la citotoxicidad. La activación de la adenosina monofosfato quinasa (AMPK) no se observó con la concentración de metformina necesaria para potenciar la actividad del DCA. Además, la adición de un activador de AMPK no aumentó la citotoxicidad del DCA, mientras que un inhibidor de AMPK aumentó la citotoxicidad de la combinación. También demostramos que el DCA y la metformina reducen la carga tumoral y prolongan la supervivencia en ratones con carga tumoral VM-M3 como terapias individuales. En contraste con nuestro trabajo in vitro, no observamos sinergia entre DCA y metformina in vivo. Nuestros datos indican que la potenciación de la citotoxicidad del DCA por la metformina depende de la inhibición del complejo I. En particular, la inhibición del complejo I por la metformina es un factor importante en la citotoxicidad del DCA. En particular, la inhibición del complejo I coopera con la inducción de la oxidación de la glucosa por el DCA para aumentar el estrés oxidativo citotóxico en las células VM-M3 GBM. Este trabajo apoya una mayor investigación y optimización de la combinación DCA/metformina como potencial terapia combinatoria prooxidante para el GBM. Palabras clave: Metabolismo del cáncer, oxidación mitocondrial de la glucosa, inhibición del complejo I, estrés oxidativo, DCA, metformina Copyright © 2017, Nathan P. Ward METABOLISMO DEL CÁNCER Sinopsis del capítulo Aquí ofrecemos una revisión de los programas metabólicos empleados por los tumores para satisfacer los requisitos biosintéticos de la tumorigénesis. El metabolismo de los tumores está intrincadamente ligado a las características distintivas de la enfermedad y proporciona a las células cancerosas una ventaja de supervivencia en respuesta a las tensiones impuestas por el microambiente tumoral. La comprensión de las características metabólicas de los tumores sienta las bases de una estrategia terapéutica racional dirigida a estas dependencias metabólicas. En este capítulo también se analizan los enfoques actuales para abordar el metabolismo del cáncer. Alteración del metabolismo energético El cáncer se considera tradicionalmente una enfermedad genética, caracterizada por la inestabilidad genómica y las frecuentes mutaciones que cooperan para promover un entorno celular distinto que permite una proliferación desenfrenada (1). La secuenciación genómica de los tumores ha identificado multitud de mutaciones susceptibles de ser tratadas con…

Balkrishna Chaube1, Parmanand Malvi1, Shivendra Vikram Singh1, Naoshad Mohammad1, Avtar Singh Meena1,2 y Manoj Kumar Bhat1 1 Centro Nacional de Ciencia Celular, Campus de la Universidad Savitribai Phule Pune, Ganeshkhind, Pune, India2 Dirección actual: Departamento de Fisiología, Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Tennessee, Memphis, EE.UU Correspondencia: Manoj Kumar Bhat, correo electrónico: [email protected]: 16 de junio de 2015 Aceptado: 23 de septiembre de 2015Publicado: 15 de octubre de 2015 Resumen El melanoma es una neoplasia cutánea en gran medida incurable debido a la heterogeneidad molecular y metabólica subyacente confundida por el desarrollo de resistencia. Las células cancerosas tienen flexibilidad metabólica para elegir entre la fosforilación oxidativa (OXPHOS) o la glucólisis para la generación de ATP en función de la disponibilidad de nutrientes en el microambiente tumoral. En este estudio, investigamos la implicación del complejo respiratorio I y la lactato deshidrogenasa (LDH) en la progresión del melanoma. Demostramos que la inhibición del complejo I mediante metformina promueve el crecimiento del melanoma en ratones a través de la elevación de los niveles de lactato y VEGF. Por el contrario, conduce a la detención del crecimiento in vitro debido a una mayor acidificación extracelular como resultado del aumento de la glucólisis. La inhibición de la LDH o de la generación de lactato provoca una disminución de la glucólisis con la consiguiente detención del crecimiento tanto in vitro como in vivo. El bloqueo de la generación de lactato en células de melanoma tratadas con metformina provoca una disminución de la proliferación celular y de la progresión tumoral en ratones. Curiosamente, la inhibición de la LDH o del complejo I por separado no induce la apoptosis, mientras que la inhibición conjunta de ambos provoca el agotamiento de la reserva celular de ATP, lo que da lugar a una apoptosis inducida por catástrofe metabólica. En general, nuestro estudio sugiere que la LDH y el complejo I desempeñan funciones distintas en la regulación de la glucólisis y la proliferación celular. La inhibición de ambos aumenta la letalidad sintética en el melanoma. Palabras clave: melanoma; complejo I; LDH; catástrofe metabólica; letalidad sintética INTRODUCCIÓN El melanoma maligno es una de las formas más agresivas de cáncer de piel, con un elevado potencial metastásico y resistencia a muchos agentes citotóxicos [1, 2]. A pesar de las numerosas investigaciones realizadas y de los éxitos parciales obtenidos con el uso de los fármacos disponibles en la actualidad, no existe ningún tratamiento eficaz contra el melanoma maligno [1-3]. Los casos de melanoma aumentan cada año y representan alrededor del 75% de las muertes relacionadas con el cáncer de piel en todo el mundo [2, 3]. La escasa respuesta a las opciones terapéuticas actualmente disponibles y el desarrollo de resistencia a la terapia justifican la exploración de nuevas estrategias para tratar el melanoma. El aumento de la glucólisis aeróbica es un rasgo característico de muchos tipos de cáncer [3-5]. Se ha descrito que las células de melanoma, debido a la mutación BRAF, dependen principalmente de la glucólisis para la…

Cecilie Abildgaard1, Christina Dahl1, Astrid L Basse2, Tao Ma2 y Per Guldberg1* 1 Centro de Investigación de la Sociedad Danesa del Cáncer, Copenhague, Dinamarca2 Departamento de Biología, Universidad de Copenhague, Copenhague, Dinamarca.Correspondencia: [email protected]: 14 de septiembre de 2020Aceptada: 4 de diciembre de 2020Publicado: 9 de diciembre de 2020 Resumen Antecedentes: Los avances en el tratamiento del melanoma mediante la inhibición dirigida del oncogénico BRAF son limitados debido al desarrollo de resistencia adquirida. La implicación de BRAFV600E en la reprogramación metabólica de las células de melanoma justifica la utilización del metabolismo como objetivo terapéutico. Métodos: Examinamos los efectos del dicloroacetato (DCA), un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa quinasa, sobre el crecimiento y la actividad metabólica de líneas celulares de melanoma humano. Se investigó el efecto combinado del DCA y el inhibidor de BRAF vemurafenib en líneas celulares de melanoma con mutación BRAFV600E. Se establecieron líneas celulares resistentes al vemurafenib in vitro y se comprobó su sensibilidad al DCA. Resultados: El DCA indujo una reducción de la actividad glucolítica y de los niveles intracelulares de ATP, e inhibió el crecimiento celular. El tratamiento conjunto de células de melanoma con mutación BRAFV600E con DCA y vemurafenib indujo una mayor reducción de los niveles de ATP intracelular y del crecimiento celular que cualquiera de los compuestos por separado. Además, las células de melanoma con resistencia adquirida in vitro al vemurafenib conservaron su sensibilidad al DCA. Conclusiones: Estos resultados sugieren que DCA potencia el efecto de vemurafenib a través de una atenuación cooperativa de la producción de energía. Además, la demostración de la sensibilidad retenida al DCA en células de melanoma con resistencia adquirida al vemurafenib podría tener implicaciones para el tratamiento del melanoma. Palabras clave: Dicloroacetato, Melanoma, BRAF, Bioenergética, Metabolismo, ATPAbreviaturas: (Acetyl-CoA): Acetil coenzima A, (AMPK): Proteína quinasa activada por AMP, (DCA): Dicloroacetato, (ECAR): Tasa de acidificación extracelular, (HEMn-LP): Melanocitos epidérmicos humanos, (IC50): Media concentración máxima inhibitoria, (LKB1): Quinasa hepática B1, (MITF): Factor de transcripción asociado a la microftalmia, ( OCR): Tasa de consumo de oxígeno, (PDH): Piruvato deshidrogenasa, (PDK): Piruvato deshidrogenasa quinasa 2014 Abildgaard et al.; con licencia de BioMed Central Ltd. Antecedentes Una característica distintiva del cáncer es la reprogramación del metabolismo celular hacia la glucólisis aeróbica. Este patrón metabólico se caracteriza por una mayor captación de glucosa y una actividad glucolítica altamente regulada con fermentación de la glucosa en ácido láctico en lugar de una descomposición aeróbica completa en las mitocondrias. La glucólisis aeróbica, también denominada efecto Warburg, se asemeja al metabolismo anaeróbico de las células normales, pero se produce en el contexto de un suministro adecuado de oxígeno [1]. La reprogramación del metabolismo en las células cancerosas es un proceso muy complejo y heterogéneo, impulsado por una amplia variedad de estrategias genéticas y no genéticas para superar la restricción energética [2]-[4]. El oncogén BRAF V600E, presente en más del 50% de los melanomas [5], se ha implicado directamente en la reprogramación del metabolismo celular. La actividad constitutiva del BRAF mutante reduce la expresión de enzimas oxidativas y el número…

Zaida Torres-Cavazos1moisés Armides Franco-Molina2silvia Elena Santana-Krímskaya2cristina Rodríguez-Padilla2jorge Ramsy Kawas-Garza1, Gustavo Hernández-Vidal1, Gustavo Moreno-Degollado1y Diana Elisa Zamora-Ávila1 1 Posgrado Conjunto de las Facultades de Agronomía y Medicina Veterinaria y Zootecnia, Universidad Autónoma de Nuevo León,Ave. Universidad S/N, Cd. Universitaria, San Nicolás de los Garza, N. L., CP 66455, México2 Laboratorio de Inmunología y Virología, Unidad C, Facultad de Ciencias Biológicas, Universidad Autónoma de Nuevo León,Ave. Universidad S/N, Cd. Universitaria, San Nicolás de los Garza, N. L., CP 66455, México Correspondencia: Moisés Armides Franco-Molina; [email protected]: 13 de julio de 2020Revisado: 28 de septiembre de 2020Aceptado: 14 de octubre de 2020Publicado: 7 de noviembre de2020 Resumen Nuestro objetivo principal fue evaluar la eficacia de la plata y el dicloroacetato de sodio como agentes de doble función para ser utilizados en el tratamiento del melanoma. Esta estrategia está diseñada para aumentar la actividad de estos dos compuestos que afectan a la integridad del ADN y la mitocondria a diferentes niveles. Además, evaluamos si el mecanismo de muerte celular inducido por nuestros tratamientos era la muerte celular inmunogénica. Para evaluar la eficacia antitumoral, evaluamos el volumen tumoral y la producción de factor de necrosis tumoral-α, factor nuclear κ B (ambos mediante ELISA) y los niveles de óxido nítrico (kit de ensayo colorimétrico de nitrato/nitrito); para la muerte celular inmunogénica, evaluamos la liberación de patrones moleculares asociados al peligro mediante inmunohistoquímica y citometría de flujo, así como un desafío in vivo. Nuestros resultados mostraron que la combinación de plata coloidal y dicloroacetato sódico es más eficaz que cada tratamiento por separado y que el mecanismo antitumoral no es a través de la muerte celular inmunogénica. Además, este estudio puede contribuir ampliamente al desarrollo de nanopartículas de plata cargadas con dicloroacetato y al diseño de formulaciones farmacológicas dirigidas a combatir el melanoma, así como otros tipos de cáncer. Editor académico: Yanis Toledaño Magaña Copyright © 2020 Zaida Torres-Cavazos et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la Licencia de Atribución Creative Commons, que permite su uso, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite adecuadamente el trabajo original. INTRODUCCIÓN Las terapias dirigidas han aumentado las posibilidades de supervivencia de las personas con melanoma [1]; sin embargo, las células cancerosas presentes en el tumor favorecen diferentes vías metabólicas [2]; como consecuencia, el tumor acaba haciéndose resistente a las terapias dirigidas, especialmente a las diseñadas contra una única diana [3]. El desarrollo de terapias basadas en la plata es una herramienta prometedora en el tratamiento del cáncer. Los iones de plata y las nanopartículas de plata inducen estrés oxidativo, disfunción de la membrana mitocondrial, daños en el ADN y aumento de las citocinas [4]. El mecanismo de acción exacto varía en función de las propiedades físicas y químicas de la nanopartícula y del tipo de cáncer [5]. Además, el uso clínico de la plata coloidal con fines bactericidas y antivirales demuestra que este tratamiento es seguro [6], 7]. El dicloroacetato sódico (DCA) es un análogo del piruvato que interfiere en la…

Kasirajan Ayyanathan1,2,*,#, Shailaja Kesaraju1,#, Ken Dawson-Scully1,2, Herbert Weissbach1 1 Center for Molecular Biology and Biotechnology, Charles E. Schmidt College of Science, Florida Atlantic University, Jupiter, Florida, Estados Unidos de América,2 Department of Biological Sciences, Charles E. Schmidt College of Science, Florida Atlantic University, Boca Ratón, Florida, Estados Unidos de América*E-mail: [email protected]#Theseauthors contributed equally to this work. Recibido: 12 de agosto de 2011Aceptado: 4 de junio de 2012Publicado: 1 de julio de2012 Resumen El sulindaco es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo aprobado por la FDA con actividades anticancerígenas documentadas. Nuestros estudios recientes mostraron que el sulindaco aumentó selectivamente la muerte de las células cancerosas expuestas a agentes oxidantes a través de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) que resulta en la disfunción mitocondrial. Este efecto del sulindac y del estrés oxidativo en las células cancerosas podría estar relacionado con el defecto en la respiración de las células cancerosas, descrito por primera vez por Warburg hace 50 años, conocido como efecto Warburg. Postulamos que el sulindac podría potenciar la eliminación selectiva de células cancerosas cuando se combina con cualquier compuesto que altere la respiración mitocondrial. Para probar esta hipótesis hemos utilizado dicloroacetato (DCA), que se sabe que desplaza el metabolismo del piruvato de la formación de ácido láctico a la respiración. Cabría esperar que el DCA, dado que estimula el metabolismo aeróbico, pudiera estresar la respiración mitocondrial en las células cancerosas, lo que daría lugar a una mayor destrucción en presencia de sulindac. En este estudio, hemos demostrado que la combinación de sulindac y DCA potencia la destrucción selectiva de las células cancerosas A549 y SCC25 en las condiciones utilizadas. Como se predijo, el mecanismo de destrucción implica la producción de ROS, la disfunción mitocondrial, la señalización JNK y la muerte por apoptosis. Nuestros resultados sugieren que la combinación de fármacos sulindac-DCA puede proporcionar una terapia eficaz contra el cáncer. Citación: Ayyanathan K, Kesaraju S, Dawson-Scully K, Weissbach H (2012) La combinación de sulindac y dicloroacetato mata las células cancerosas a través del daño oxidativo. PLoS ONE 7(7): e39949. doi:10.1371/journal.pone.0039949Editor: Joseph Alan Bauer, Fundación de Investigación Bauer, Estados Unidos de América 2012 Ayyanathan et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia de Atribución Creative Commons, que permite asu uso, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite al autor original y la fuente. Financiación: Se agradece la ayuda financiera de los Institutos Nacionales de Salud a KA (subvención 5K01CA95620) y HW (subvención R15 CA122001) y del Estado de Florida a HW (subvención SURECAG R94007) para llevar a cabo este trabajo. Los financiadores no intervinieron en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de los datos, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito.Competing Interests: Los autores han declarado que no tienen intereses contrapuestos. INTRODUCCIÓN El sulindaco es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) aprobado por la FDA, que también ha demostrado tener actividad anticancerígena [1-6]. Estudios recientes de nuestro laboratorio han demostrado que las…

Cecilie Abildgaard1, Christina Dahl1, Ahmad Abdul-Al1, Annette Christensen1 y Per Guldberg1 1 Centro de Investigación de la Sociedad Danesa del Cáncer, Copenhague, Dinamarca Correspondencia: Per Guldberg, correo electrónico: [email protected]: 19 de abril de 2017 Aceptado: 19 de julio de 2017Publicado: 24 de agosto de 2017 Resumen La desregulación del metabolismo durante la progresión del melanoma está estrechamente asociada con la adquisición de alteraciones genéticas y epigenéticas en los reguladores de las vías metabólicas. El receptor beta del ácido retinoico (RARβ) está silenciado epigenéticamente en una gran proporción de melanomas, pero no se ha establecido un vínculo entre RARβ y el recableado metabólico del melanoma. Aquí demostramos que, en melanocitos humanos primarios, el ácido retinoico todo trans (un agonista de RARβ) induce una inhibición del crecimiento acompañada de una disminución del metabolismo glucolítico y oxidativo, mientras que la inhibición selectiva de RARβ conduce a un aumento de la tasa glucolítica basal y a una mayor sensibilidad a la inhibición de la glucólisis. En las células de melanoma, la inhibición de RARβ promovió una menor respiración mitocondrial y una mayor actividad glucolítica, lo que provocó estrés energético y la activación del sensor energético proteína quinasa activada por AMP. Este cambio metabólico aumentó la sensibilidad tanto a la inhibición glucolítica como a la estimulación del metabolismo mitocondrial con dicloroacetato, un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa cinasa. En células de melanoma portadoras de la mutación BRAFV600E, la activación de RARβ antagonizó el efecto del inhibidor de BRAF PLX4032 (vemurafenib). En conjunto, estos datos sugieren que la señalización RARβ interviene en la regulación del metabolismo celular en el melanoma y puede constituir una posible diana en las estrategias de tratamiento combinado. Palabrasclave: melanoma, metabolismo del cáncer, receptor β del ácido retinoico, respiración mitocondrial, dicloroacetatoAbreviaturas: ATRA: ácido retinoico todo trans; DCA: dicloroacetato; ECAR: tasa de acidificación extracelular; OCR: tasa de consumo de oxígeno; ROS: especies reactivas del oxígeno © Abildgaard et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Creative Commons Attribution License 3.0 (CC BY 3.0), que permite el uso, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite al autor original y la fuente. INTRODUCCIÓN El melanoma, la forma más letal de cáncer de piel, causa 50.000 muertes al año y su incidencia sigue aumentando en todo el mundo. Aunque el melanoma cutáneo primario es curable mediante cirugía, la forma más avanzada de la enfermedad (estadio IV) se asocia a una supervivencia a 10 años del 10-15% [1], lo que refleja su notoria resistencia a la terapia anticancerosa convencional. Los avances terapéuticos recientes incluyen inhibidores de puntos de control inmunitarios y terapias dirigidas a oncogenes o efectores descendentes de la vía MAPK (por ejemplo, inhibidores de BRAF y MEK). Sin embargo, el desarrollo de resistencia farmacológica adquirida acaba provocando una recaída en la mayoría de los casos [2, 3]. El melanoma se desarrolla a partir de células productoras de melanina, denominadas melanocitos, mediante la adquisición de múltiples alteraciones genómicas. Los impulsores más comunes del…

Wolfgang Fiebiger1, Ulrike Olszewski2, Ernst Ulsperger2, Klaus Geissler2, Gerhard Hamilton2,3 1 Departamento de Medicina Interna I, División de Oncología, Hospital St. Poelten, St. Poelten, Austria2 Ludwig Boltzmann Cluster of Translational Oncology, C/o Balderichgasse, 26/13, 1170 Viena, Austriae-mail: [email protected]. Hamilton3 Departamento de Cirugía, Universidad Médica de Viena, Viena, AustriaRecibido: 1 de abril de 2010 Aceptado: 6 de junio de 2010 Resumen Introducción: La quimioterapia para carcinoides avanzados bien diferenciados se caracteriza por bajas tasas de respuesta y corta duración de las respuestas. El presente estudio tiene como objetivo evaluar la actividad in vitro de nuevos fármacos quimioterapéuticos basados en platino en combinación con dicloroacetato (DCA), un sensibilizador a la apoptosis, contra líneas celulares carcinoides pulmonares. Métodos: Se expusieron tres líneas celulares permanentes (UMC-11, H727 y H835) a 14 fármacos citotóxicos establecidos diferentes y a los nuevos compuestos a base de platino como satraplatino, JM118 y picoplatino en combinación con DCA, y se midió la viabilidad de las células mediante un ensayo con colorante a base de tetrazolio. Resultados: A excepción de la línea UMC- 11, altamente quimiorresistente, las líneas celulares carcinoides (H727, H835) fueron sensibles a la mayoría de los quimioterápicos in vitro. Entre los fármacos basados en el platino, el carboplatino y el oxaliplatino mostraron la mayor eficacia. Las células H835 que crecían como esferoides multicelulares eran entre 2,7 y 8,7 veces más resistentes al picoplatino, al satraplatino y a su metabolito en comparación con las suspensiones de células individuales. El DCA (10 mM) inhibió el crecimiento de las células UMC-11 en un 22% y sensibilizó estas células altamente resistentes al carboplatino, satraplatino y JM118 en 1,4-2,4 veces. Conclusiones: Las células carcinoides pulmonares UMC-11 altamente resistentes son sensibles al carboplatino, al oxaliplatino y al metabolito del satraplatino JM118, pero el crecimiento esferoidal multicelular, como se observa en la línea celular H835 y en los tumores pulmonares, parece aumentar notablemente la quimiorresistencia. La actividad del carboplatino y del JM118 aumenta de forma significativa y específica en combinación con el sensibilizador de la apoptosis DCA, que promueve la respiración mitocondrial frente a la glucólisis aeróbica. En resumen, entre los nuevos fármacos de platino, el satraplatino tiene potencial para el tratamiento de los carcinoides pulmonares y el DCA potencia la citotoxicidad de determinados fármacos de platino. Palabras clave: Carcinoide; Quimiosensibilidad; Farmacorresistencia; Complejo de platino; Picoplatino; Satraplatino; Dicloroacetato INTRODUCCIÓN Los carcinoides derivan de las células enterocromafines del sistema celular neuroendocrino que está ampliamente distribuido en el organismo [1-3]. Estos tumores bastante raros tienen una incidencia de 2,0-2,5 casos por cada 100.000 personas para los carcinoides clínicamente conspicuos [4]. Los carcinoides del intestino anterior comprenden el 20% de todos los tumores carcinoides e incluyen el timo y el pulmón (que representan el 2% de los cánceres primarios de pulmón), además de los carcinoides gástricos y duodenales [5]. Según sus características histológicas, estos tumores heterogéneos se clasifican como tumores neuroendocrinos bien diferenciados con células pequeñas y núcleos regulares (carcinoide típico) o carcinomas neuroendocrinos bien diferenciados con atipia nuclear y áreas necróticas (carcinoide atípico) [6, 7].…

D.L. Kolesnik1, O.N. Pyaskovskaya1i.V. Boychuk1o.I. Dasyukevich1, O.R. Melnikov1, A.S. Tarasov1, G.I. Solyanik1 1R.E. Kavetsky Instituto de Patología Experimental, Oncología y Radiobiología, NAS de Ucrania, Kyiv 03022, Ucrania.Correspondencia: D.L. Kolesnik, Correo electrónico: [email protected]: 20 de marzo de 2015 Resumen Un sello distintivo de la malignidad es la glucólisis tumoral excesiva, incluso en presencia de oxígeno, lo que provoca lactacidosis en el microambiente tumoral y favorece la proliferación y supervivencia de las células tumorales. Por este motivo, los agentes antimetabólicos dirigidos contra el metabolismo de las células tumorales se están investigando intensamente como prometedores fármacos contra el cáncer. Objetivo: Estudiar el efecto de la lactacidosis sobre la supervivencia de células de carcinoma pulmonar de Lewis (LLC) en condiciones de deficiencia de sustrato nutricional in vitro y evaluar la actividad antitumoral y antimetastásica frente a LLC/R9 in vivo. Materiales y métodos: Se utilizó la variante LLC/R9 como modelo tumoral experimental. La viabilidad de las células tumorales se determinó mediante tinción con azul tripán. El nivel de apoptosis se contabilizó con el colorante Hoechst 33258. El contenido de lactato en el tejido tumoral se evaluó mediante el método enzimático con lactato deshidrogenasa. Las especies reactivas de oxígeno se determinaron utilizando diacetato de 2,7-diclorofluoresceína. Los efectos del dicloroacetato (DCA) sobre el crecimiento y la metástasis de LLC/R9 se analizaron mediante procedimientos rutinarios. La evaluación del efecto del DCA sobre los componentes de la cadena de transporte de electrones (ETC) se realizó mediante EPR. Resultados: Se ha demostrado que en las condiciones de lactacidosis y deficiencia de glucosa, la viabilidad in vitro de las células LLC/R9 fue superior en un 30% (р < 0,05) y el nivel de apoptosis fue tres veces inferior (р < 0,05) a estos índices en las condiciones de deficiencia de glucosa únicamente. En ratones con tumores LLC/R9 trasplantados tratados durante 3 semanas por vía oral con DCA a una dosis total de 1,5 g/kg de peso corporal a partir del día siguiente al trasplante del tumor, el volumen del tumor primario fue un 30% inferior al del grupo de control. Al mismo tiempo, el número y el volumen de las metástasis pulmonares en los animales tratados con DCA fueron un 59% (р < 0,05) y un 94% (р < 0,05) menores, respectivamente, que estos índices en el grupo de control. El tratamiento con DCA produjo un aumento de casi el 30% (р < 0,05) del contenido de lactato en el tejido tumoral en comparación con el del grupo de control, pero no afectó significativamente a los niveles de complejos de hierro hemo con NO (en gmed = 2,007) en las proteínas ETC mitocondriales ni a las proteínas del cluster Fe-S (en g = 1,94) en las células tumorales. Conclusiones: Se ha demostrado que la lactacidosis promovió significativamente la supervivencia de las células LLC/R9 en las condiciones de deficiencia de glucosa in vitro. Si LLC/R9 se desarrollaba in vivo, el DCA como compuesto con actividad antilactacidosis no suprimía significativamente el crecimiento del tumor primario pero ejercía una actividad antimetastásica significativa. Palabras…

Zheng Yang1, Kin Y. Tam1 1 Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Macao, Taipa, Macao, China.Correspondencia: Kin Y. TamFacultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Macao, Taipa, Macao, China Tel.: +853-88224988 Fax: +853-88222314. Correo electrónico: [email protected] Recibido: 15 de abril de 2016Revisado: 27 de julio de 2016Aceptado: 2 de agosto de 2016 Resumen La glucólisis se ha observado como un proceso predominante para la mayoría de las células cancerosas para utilizar la glucosa, que se conoce como "Efecto Warburg". Dirigirse a enzimas críticas, como la piruvato deshidrogenasa cinasa (PDK) que regula inversamente el proceso de la glucólisis, podría ser un enfoque prometedor para trabajar solo o en combinación con otros tratamientos para la terapia del cáncer. Los inhibidores del EGFR para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) se han aplicado durante décadas en la práctica clínica con gran éxito, pero también sus beneficios clínicos se han visto algo obstaculizados por el aumento de la resistencia adquirida. La terapia farmacológica combinada es una estrategia eficaz para hacer frente a este reto. En este estudio, utilizamos dicloroacetato (DCA), un inhibidor de la PDK ampliamente reconocido, junto con erlotinib y gefitinib, dos conocidos inhibidores del EGFR, y demostramos que las aplicaciones de DCA en combinación con erlotinib o gefitinib atenuaban significativamente la viabilidad de las células de CPNM mutantes del EGFR (NCI-H1975 y NCI-H1650) de forma sinérgica. Este resultado sinérgico parece ser un efecto combinado en la promoción de la apoptosis, más que una co-supresión de las vías de señalización EGFR o PDK. Además, hemos demostrado que el tratamiento combinado no mostró efecto sinérgico en otras líneas celulares de CPNM sin mutaciones del EGFR (A549 o NCI-H460). En conjunto, estas observaciones sugieren que el tratamiento combinado de EGFR y PDK en células de CPNM ejerce efectos sinérgicos de forma dependiente de la mutación de EGFR. Palabras clave: Piruvato deshidrogenasa cinasa; Dicloroacetato; Receptor del factor de crecimiento epidérmico; Erlotinib; Gefitinib; Combinación de fármacos Copyright © 2016 Elsevier B.V. Todos los derechos reservados. INTRODUCCIÓN Según las últimas estadísticas, el cáncer de pulmón ocupa el primer lugar en hombres y el quinto en mujeres entre los nuevos casos de cáncer diagnosticados y las muertes relacionadas con el cáncer en todo el mundo (Jemal et al., 2011), y más del 80% de los pacientes pertenecen a la categoría de cáncer de pulmón no microcítico o CPNM (Ke et al., 2015). Las estrategias tradicionales para el tratamiento del CPNM a menudo recurrían a quimioterapias con mono-aplicación o administración combinada de productos químicos basados en platino u otros citotóxicos. Sin embargo, las tasas de respuesta objetiva de estas estrategias solían ser insatisfactorias, y la mediana de supervivencia global solía ser inferior a 1 año (Schiller et al., 2002, Pao y Chmielecki, 2010). La mutación del EGFR se encontró en aproximadamente el 30% de los pacientes con CPNM, que a menudo respondieron bien a la terapia dirigida (Pao y Chmielecki, 2010). Esto permitió una amplia aplicación de pequeños inhibidores moleculares de la tirosina…

Xiao Lu,1,* Dong Zhou,1,* Bing Hou,1 Quan-Xing Liu,1 Qian Chen,2 Xu-Feng Deng,1,3 Zu-Bin Yu,1 Ji-Gang Dai,1 Hong Zheng1 1 Departamento de Cirugía Torácica, Hospital Xinqiao, Tercera Universidad Médica Militar, Chongqing, República Popular China 2 Instituto de Patología y Centro Oncológico del Suroeste, Hospital del Suroeste, Tercera Universidad Médica Militar, Chongqing, República Popular China 3 Departamento de Cirugía Cardiotorácica, Primer Hospital Popular de Zunyi, Guizhou, República Popular China*Estos autores han contribuido a partes iguales a este trabajo Correspondencia: Hong Zheng; Ji-Gang DaiDepartamento de Cirugía Torácica, Hospital Xinqiao, Tercera Universidad Médica Militar, n.º 183, calle Xinqiao, distrito de Shapingba, Chongqing 400037, República Popular ChinaTel.: +86 23 6877 4724Fax: +86 23 6877 4724Correo electrónico: [email protected]; [email protected]: 14 de septiembre de 2020Aceptado: 4 de diciembre de 2020Publicado: 9 de diciembre de 2020 Resumen Antecedentes: La quimioterapia sigue siendo la principal estrategia adyuvante del tratamiento del cáncer; sin embargo, la aparición de resistencia a múltiples fármacos ha sido motivo de preocupación. Se ha demostrado que la autofagia desempeña una función protectora frente a los fármacos quimioterapéuticos en las células cancerosas y, en general, se considera que la inhibición de la autofagia es una estrategia terapéutica prometedora. Sin embargo, la escasez de inhibidores eficaces y específicos de la autofagia limita su aplicación.Propósito: El objetivo de este estudio fue explorar el efecto del DCA, pequeño agente antitumoral molecular, sobre la regulación de la autofagia y la quimiosensibilización en células NSCLC.Métodos: Investigamos la regulación de la autofagia del dicloroacetato (DCA) mediante microscopía confocal láser y western blotting en las líneas celulares A549 y H1975. El ensayo MTT y la citometría de flujo se realizaron para explorar la eficacia quimiosensibilizadora del DCA. Los resultados se verificaron con el modelo de tumor subcutáneo en ratones desnudos y se aplicó la inmunohistoquímica para evaluar el nivel de apoptosis celular y autofagia in vivo tras el tratamiento.Resultados: Se observó que el DCA, que presentaba propiedades antitumorales en varios modelos de carcinoma, inducía la apoptosis de las células de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) mediante la inhibición de la autofagia de las células cancerosas. Además, la perifosina, un inhibidor de AKT, puede debilitar en gran medida la capacidad de inducción de apoptosis por DCA. Los resultados indican que la vía AKT-mTOR, principal regulador negativo de la autofagia, está implicada en la inhibición de la autofagia inducida por el DCA. A continuación, detectamos la eficacia de la inhibición de la autofagia por el DCA. Cuando se utilizó en co-tratamiento con el fármaco quimioterapéutico paclitaxel (PTX), el DCA disminuyó notablemente la autofagia celular, aumentó la apoptosis e inhibió la proliferación en las células A549 y H1975. Los resultados del experimento con xenoinjertos demuestran que el tratamiento conjunto de PTX y DCA puede disminuir significativamente la proliferación celular in vivo y prolongar la supervivencia de los ratones.Conclusión: Nuestros resultados sugieren que el DCA puede inhibir la autofagia celular inducida por quimioterápicos, proporcionando una nueva vía para la sensibilización a la quimioterapia del cáncer. Palabras clave: DCA, autofagia, multirresistencia a fármacos, cáncer de pulmón no…

A.G. Fedorchuk, O.N. Pyaskovskaya, G.V. Gorbik, I.V. Prokhorova, D.L. Kolesnik, G.I. Solyanik 1R.E. Kavetsky Instituto de Patología Experimental, Oncología y Radiobiología, NAS de Ucrania, Kyiv 03022, Ucrania. Correspondencia: [email protected]: 17 de mayo de 2016 Resumen Antecedentes: La acción anticancerígena del dicloroacetato de sodio (DCA) podría estar relacionada con su capacidad para activar la fosforilación oxidativa, lo que conduce a una mayor generación de especies reactivas de oxígeno y a la inducción de la apoptosis. Por otro lado, la activación de la fosforilación oxidativa podría promover la supervivencia de las células tumorales, en particular, a través del aumento de la síntesis de ATP. Estos efectos ambiguos del DCA podrían influir en su eficacia anticancerígena, dependiendo de las propiedades biológicas de un tumor, el calendario de administración del DCA y su dosificación. El objetivo del estudio fue analizar el efecto anticancerígeno del DCA contra el glioma С6 en ratas en condiciones de diferentes horarios de su administración y varias dosis. Materiales y métodos: El estudio se llevó a cabo en ratas Wistar con células de glioma С6 transplantadas intracerebralmente. La terapia con DCA se realizó de la siguiente manera: diariamente durante 6 días a partir del segundo día después del trasplante de células tumorales (esquema І) o 7(º) día (esquema ІІ) a una dosis de 1,0 g/kg, o diariamente durante 13 días a partir del segundo día a dosis de 1,0; 1,5 o 4,5 g/kg (esquema ІІІ). Se estudió la influencia de la hipoxia en el efecto anticancerígeno del DCA utilizando cámaras hipóxicas en las que el contenido de oxígeno se mantuvo a un nivel del 12,5-13% durante 3 h después de la administración de DCA a ratas portadoras de glioma С6. El estado de los componentes de la cadena mitocondrial de transporte de electrones en las células tumorales se estudió mediante resonancia paramagnética electrónica. Resultados: Se ha demostrado que la terapia con DCA utilizando el esquema I resultó en una disminución del 15% de la vida útil de los animales (LS; < 0,05), mientras que el uso del esquema II no tuvo ningún efecto sobre este índice. La administración prolongada de DCA (esquema ІІІ) produjo un efecto antitumoral significativo y aumentó la LS de las ratas en un 25,5% (p < 0,05). En condiciones de hipoxia, el tratamiento con DCA produjo un aumento significativo del LS de los animales en un 15-22%. La dosis de DCA tuvo un efecto moderado de su acción anticancerígena. El efecto máximo, un aumento del LS en un 34,5% (p < 0,05) se detectó a una dosis de 1,5 g/kg. Se ha demostrado que la actividad anticancerígena del DCA en todas las condiciones estudiadas no está relacionada con su influencia en el estado funcional de las mitocondrias de las células tumorales. Conclusiones: El efecto anticancerígeno del DCA depende significativamente del horario de su administración; siendo administrado a igual dosis total, pero dependiendo del horario el DCA podría causar efectos ambiguos que varían desde la estimulación del crecimiento tumoral hasta una actividad anticancerígena significativa. En condiciones…

Krishan Kumar1, Simon Wigfield2, Harriet E. Gee2,5, Cecilia M. Devlin1, Dean Singleton2, Ji-Liang Li2, Francesca Buffa2, Melanie Huffman1, Anthony L. Sinn3, Jayne Silver3, Helen Turley2, Russell Leek2, Adrian L. Harris2 & Mircea Ivan4 1 Department of Medicine, Indiana University, Indianapolis, IN 46202, USA2 Department of Oncology, Weatherall Institute of MolecularMedicine, University of Oxford, John Radcliffe Hospital, Oxford OX3 9DS, UKe-mail: [email protected] In Vivo Therapeutics Core, Indiana University, Indianapolis, IN 46202, USA4 Department of Medicine, Immunology and Microbiology, Indiana University, 980W. Walnut Street, Room C225, Indianapolis, IN 46202, USAe-mail: [email protected] 5 Department of Radiation Oncology, Sydney Cancer Centre, Royal Prince Alfred Hospital, Camperdown, New South Wales 2050, Australia Recibido: 7 de noviembre de 2012 Revisado: 20 de diciembre de 2012Aceptado: 2 de enero de 2013Publicado en línea: 30 de enero de 2013 Resumen La inhibición del factor de crecimiento endotelial vascular aumenta las tasas de respuesta a la quimioterapia y la supervivencia libre de progresión en el glioblastoma. Sin embargo, invariablemente se producen resistencias, lo que plantea la necesidad urgente de identificar agentes sinérgicos. Una posible estrategia consiste en comprender la adaptación del tumor a los cambios microambientales inducidos por los fármacos antiangiogénicos y ensayar agentes que exploten este proceso. Utilizamos un modelo de xenoinjerto in vivo derivado de glioblastoma de escape tumoral en presencia de tratamiento continuo con bevacizumab. Se implantaron células U87-MG o U118-MG por vía subcutánea en ratones BALB/c SCID o en ratones atímicos desnudos. Se administró bevacizumab por inyección intraperitoneal cada 3 días (2,5 mg/kg/dosis) y/o dicloroacetato (DCA) por sonda oral dos veces al día (50 mg/kg/dosis) cuando los volúmenes tumorales alcanzaron 0,3 cm3 y se continuó hasta que los tumores alcanzaron aproximadamente 1,5-2,0 cm3. El análisis de microarrays de tumores U87 resistentes reveló cambios coordinados a nivel de genes metabólicos, en particular, una brecha cada vez mayor entre la glucólisis y la respiración mitocondrial. Se observó una diferencia altamente significativa entre los tumores U87-MG implantados en ratones atímicos desnudos 1 semana después del tratamiento farmacológico. A las 2 semanas de tratamiento, bevacizumab y DCA juntos bloquearon drásticamente el crecimiento tumoral en comparación con cualquiera de los dos fármacos por separado. Se observaron resultados similares en ratones desnudos atímicos implantados con células U118-MG. Demostramos por primera vez que la inversión del cambio metabólico inducido por bevacizumab mediante DCA es perjudicial para el crecimiento neoplásico in vivo. Dado que el DCA se considera un prometedor agente dirigido al metabolismo tumoral, nuestros datos establecen la oportuna prueba de concepto de que su combinación con la terapia antiangiogénica representa una potente estrategia antineoplásica. Palabras clave: Dicloroacetato; Hipoxia; Bevacizumab; Fosforilación oxidativa; Glucólisis © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013 INTRODUCCIÓN Las terapias moleculares dirigidas a la neoangiogénesis y, en particular, al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) han demostrado actividad antitumoral en diversos contextos clínicos [1]. El glioblastoma (GBM) es un tumor cerebral primario altamente vascularizado y letal, con una supervivencia media de aproximadamente 12-14 meses, y por lo tanto, representa un objetivo importante para los fármacos antiangiogénicos [2]. El bevacizumab, un…

Helena Populo1,2, Regina Caldas1,2,3, Jose Manuel Lopes1,2,4,5, Joana Pardal5, Valdemar Maximo1,2,4 & Paula Soares†,2,4 † Instituto de Investigación e Innovación en Salud (Instituto de Investigacao e Inovacao em Saude), Universidad de Oporto, Oporto, Portugal 1 Instituto de Patología Molecular e Inmunología de la Universidad de Oporto (IPATIMUP), Universidad de Oporto, Oporto, Portugal Tel: +22 557 0700; Fax: +22 557 0799; E-mail: [email protected] Instituto de Investigacao e Inovac¸aoem Saude, Universidad de Oporto, Oporto, Portugal 3 Facultad de Medicina, Universidad de Oporto, Oporto, Portugal 4 Departamento de Patología y Oncología, Facultad de Medicina, Universidad de Oporto, Oporto, Portugal 5 Servicio de Anatomía Patológica Hospital Sao Joao, Oporto, Portugal Publicado en línea: 14 de mayo de 2015 Resumen Objetivo: Nos propusimos verificar si existen evidencias para considerar el dicloroacetato (DCA), que inhibe la piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK) y revierte el cambio metabólico de las células cancerosas de la glucólisis a la fosforilación oxidativa, como un fármaco prometedor para la terapia de pacientes con melanoma cutáneo (MC). Diseño y métodos de investigación: Evaluamos el perfil de expresión de PDK 1, 2 y 3 en una serie de muestras de melanoma, para verificar si los tumores de melanoma expresan las dianas de DCA, si esta expresión se correlaciona con la activación de cascadas de señalización importantes para la melanomagénesis y también con el pronóstico de los pacientes con melanoma. También establecimos la sensibilidad de las líneas celulares de melanoma al tratamiento con DCA, evaluando sus alteraciones metabólicas, proliferación y supervivencia. Resultados: Observamos que tanto la isoforma PDK 1 como la 2 están sobreexpresadas en el CM en comparación con los nevos, estando esta expresión asociada a la expresión de los efectores de la vía mTOR e independiente del estado mutacional de BRAF. Las líneas celulares de melanoma tratadas con DCA mostraron un cambio en el metabolismo, es decir, una disminución del consumo de glucosa y de la producción de lactato, una regulación a la baja de la proliferación, un aumento de la apoptosis y una disminución de la activación de la vía mTOR. Conclusiones: Nuestros resultados sugieren que la expresión de PDK puede desempeñar un papel en el desarrollo del melanoma y que el DCA puede ser útil para la terapia del CM, solo o en combinación con inhibidores de mTOR. Palabras clave: dicloroacetato, melanoma, metabolismo, mTOR, piruvato deshidrogenasa cinasa 2015 Informa UK, Ltd. ISSN 1472-8222, e-ISSN 1744-7631 INTRODUCCIÓN El melanoma cutáneo (MC) es una neoplasia maligna muy agresiva y, a pesar de ser el tipo de cáncer de piel menos frecuente, es responsable de la mayoría de las muertes relacionadas con el cáncer de piel. Dado que la incidencia del MC está aumentando, en la actualidad es el cáncer invasivo con mayor probabilidad de desarrollarse antes de los 50 años en el sexo masculino [1,2]. La exposición a la radiación UV se considera el principal factor de riesgo para la melanomagénesis [2]. El MC puede clasificarse en diferentes subtipos histológicos, siendo el más frecuente el melanoma de extensión superficial (MSE), seguido del melanoma…

Wengang Cao,1,3 Saif Yacoub,1,3 Kathleen T. Shiverick,2,3 Kazunori Namiki,1,3 Yoshihisa Sakai,1,3 Stacy Porvasnik,1,3 Cydney Urbanek,1,3 y Charles J. Rosser1,2,3* 1 Departamento de Urología, Universidad de Florida, Gainesville, Florida2 Departamento de Farmacología y Terapéutica, Universidad de Florida, Gainesville, Florida3 Prostate CancerTranslationalWorking Group, Universidad de Florida, Gainesville, Florida Correspondencia: Dr. Charles J. Rosser, MD, Departamento de Urología, Facultad de Medicina de la Universidad de Florida, Suite N215, PO Box 100247, Gainesville, FL 3210. Correo electrónico: [email protected]: 28 de febrero de 2008Aceptado: 1 de abril de 2008Publicado: 8 de mayo de 2008 Resumen Antecedentes: Bcl-2 protege a las células de la apoptosis y proporciona una ventaja de supervivencia a las células que sobreexpresan este oncogén. Además, la sobreexpresión de Bcl-2 hace que las células sean resistentes a la radioterapia. Recientemente, se ha demostrado que el dicloroacetato (DCA) potencia la maquinaria apoptótica al interaccionar con Bcl-2. En este estudio, investigamos si el tratamiento de células humanas de cáncer de próstata con DCA podría modular la expresión de Bcl-2 y si la modulación en la expresión de Bcl-2 podría hacer que las células con sobreexpresión de Bcl-2 fueran más susceptibles a los efectos citotóxicos de la radiación. Métodos: Las células de cáncer de próstata humano PC-3-Bcl-2 y PC-3-Neo tratadas con DCA además de irradiación se analizaron in vitro para detectar cambios en la proliferación, supervivencia clonogénica, apoptosis, distribución de fases del ciclo celular, potencial de membrana mitocondrial y expresión de las proteínas Bcl-2, Bcl-xL, Bax o Bak. Resultados: El DCA por sí solo produjo efectos citotóxicos significativos y se asoció con la detención del ciclo celular G1. Además, el DCA se asoció a un aumento de la tasa de apoptosis. La combinación de DCA con irradiación sensibilizó ambas líneas celulares a los efectos letales de la radiación. El tratamiento de PC-3-Bcl-2 o PC-3-Neo con DCA e irradiación produjo cambios marcados en varios miembros de la familia Bcl-2. Además, el tratamiento con DCA dio lugar a un aumento de la apoptosis. Además, el tratamiento con DCA produjo un cambio significativo en el potencial de membrana de las mitocondrias, apoyando así la noción de que el efecto del DCA se produce en las mitocondrias. Conclusiones: Este es el primer estudio que demuestra que el DCA puede sensibilizar eficazmente las células de cáncer de próstata humano de tipo salvaje y sobreexpresantes de Bcl-2 a la radiación mediante la modulación de la expresión de miembros clave de la familia Bcl-2. Estos hallazgos justifican una evaluación adicional. En conjunto, estos hallazgos justifican una mayor evaluación de la combinación de DCA e irradiación. Palabras clave: dicloracetato; radiación; cáncer de próstata; Bcl-2 Próstata 68: 1223-1231, 2008.© 2008 Wiley-Liss, Inc. INTRODUCCIÓN La recurrencia tras la radioterapia definitiva para el cáncer de próstata localizado es un fenómeno frecuente que se produce en el 33-56% de los varones [1]. Recientemente, el aumento de la dosis de radiación ha mejorado los resultados del control del cáncer de próstata [2,3]. Dado que existe un mayor riesgo de complicaciones en las estructuras críticas cercanas, la cantidad de…

Tatjana Harting1, Mandy Stubbendorff 2, Saskia Willenbrock1, Siegfried Wagner1, Patrik Schadzek3, Anaclet Ngezahayo3, Hugo Murua Escobar1, Ingo Nolte1 1 Clínica de Pequeños Animales, Universidad de Medicina Veterinaria de Hannover, Fundación, D-30559 Hannover2 División de Medicina Clínica III, Hematología, Oncología y Medicina Paliativa, Universidad de Rostock, D-18057 Rostock3 Evotec AG, D-22419 Hamburgo4 Instituto de Biofísica, Universidad Leibniz, D-30419 Hannover, Alemania Correspondencia: Profesor Ingo Nolte, Clínica de Pequeños Animales, Universidad de Medicina Veterinaria de Hannover, Fundación, Bünteweg 9, D-30559 Hannover, Alemania; Correo electrónico: [email protected]: 12 de julio de 2016Aceptado: 5 de septiembre de 2016Publicado en línea: 5 de octubre de 2016 Resumen El efecto Warburg describe la capacidad de las células cancerosas para producir energía a través de la glucólisis aeróbica en lugar de la fosforilación oxidativa del piruvato. Esta desviación en el metabolismo mitocondrial inhibe la apoptosis, permitiendo una mayor proliferación en condiciones de niveles reducidos de oxígeno. El dicloroacetato (DCA) se utilizó con éxito en varias líneas celulares de cáncer humano para reactivar la fosforilación oxidativa en las mitocondrias. El objetivo de este estudio fue la caracterización y respuesta de líneas celulares de cáncer canino tras la exposición a DCA. Se caracterizó in vitro el efecto de 10 mM de DCA en un conjunto de seis líneas celulares caninas derivadas de adenocarcinoma de próstata y carcinoma de células transicionales (TCC). Se analizaron los recuentos celulares, los niveles de lactato, la apoptosis, la expresión de proteínas apoptóticas, los factores de supervivencia y diferentes miARN. Además, se investigaron la actividad metabólica, la actividad mitocondrial y la proliferación. El DCA disminuyó significativamente el número de células de todas las líneas celulares utilizadas, excepto una, y provocó una reducción significativa de la liberación de lactato. Se encontraron niveles reducidos de survivina en todas las líneas celulares, dos de las cuales presentaron una reducción significativa de la actividad metabólica. Se midieron niveles aumentados de miR-375 en todas las líneas celulares de TCC. La reactivación de la piruvato deshidrogenasa y el aumento de la actividad mitocondrial parecen inducir la transición de la glucólisis aeróbica a la fosforilación oxidativa. Además, estos resultados muestran que el tratamiento con DCA tiene un efecto supresor sobre la proliferación de las células cancerosas caninas. Palabras clave: dicloroacetato, adenocarcinoma de próstata canino, carcinoma de células de transición canino, efecto WarburgDOI: 10.3892/ijo.2016.3720 INTRODUCCIÓN En los últimos años, los tratamientos contra el cáncer, como la quimioterapia, la radioterapia y la cirugía, tal y como se utilizan en el tratamiento del cáncer humano, cobraron importancia en la medicina veterinaria. Los agentes quimioterapéuticos convencionales se dirigen a las células en división, tanto cancerosas como no neoplásicas, causando varios efectos secundarios como mielosupresión, diarrea, vómitos y anorexia [1]. Además, debido al estadio avanzado de la enfermedad y a la resistencia del cáncer de próstata y vejiga, el tratamiento es difícil y a menudo se asocia a un mal pronóstico [2,3]. Por lo tanto, hay que investigar nuevas alternativas que sean más eficaces. El dicloroacetato (DCA), una molécula pequeña y rentable, afecta a diferentes vías metabólicas mediante…

Géraldine De Preter1, Marie-Aline Neveu1, Pierre Danhier1, Lucie Brisson2, Valéry L. Payen2, Paolo E. Porporato2, Bénédicte F. Jordan1, Pierre Sonveaux2 y Bernard Gallez1 1 Louvain Drug Research Institute (LDRI), Biomedical Magnetic Resonance Research Group, Université Catholique de Louvain (UCL), Bruselas, Bélgica2 Institut de Recherche Expérimentale et Clinique (IREC), Polo de Farmacología, Université Catholique de Louvain (UCL), Bruselas, Bélgica Correspondencia: Bernard Gallez, correo electrónico: [email protected]: 1 de junio de 2015Aceptado: 26 de diciembre de 2020Publicado: 9 de diciembre de 2020 Resumen La fermentación de la glucosa a través de la glucólisis incluso en presencia de oxígeno (efecto Warburg) es una característica común de las células cancerosas considerada cada vez más como un objetivo tentador en el desarrollo clínico. El objetivo de este estudio era analizar la relación entre el metabolismo, las reservas energéticas y las tasas de proliferación de las células cancerosas. Descubrimos que la proliferación celular, evaluada mediante la cuantificación de la síntesis de ADN, está correlacionada con la eficiencia glucolítica en seis líneas celulares cancerosas, así como en líneas celulares cancerosas isogénicas. Para investigar más a fondo el vínculo entre la glucólisis y la proliferación, se utilizó un inhibidor farmacológico de la vía de la pentosa fosfato (PPP). Demostramos que la reducción de la actividad de la PPP disminuye la proliferación de las células cancerosas, con un efecto profundo en las células cancerosas de fenotipo Warburg. El papel crucial de la PPP en el mantenimiento de la proliferación de las células cancerosas se confirmó utilizando siRNAs contra la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, la primera enzima y la que limita la velocidad de la PPP. Además, descubrimos que el dicloroacetato (DCA), un nuevo compuesto clínicamente probado, inducía un cambio de las células cancerosas glicolíticas a un fenotipo más oxidativo y disminuía la proliferación. Al demostrar que el DCA disminuía la actividad de la APP, proporcionamos un nuevo mecanismo por el que el DCA controla la proliferación de las células cancerosas. Palabras clave: bioenergética, glucólisis, dicloroacetato, vía de las pentosas fosfato, proliferación 2020 por los autores. Licencia MDPI, Basilea, Suiza. Este artículo es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos y condiciones de la licencia Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). INTRODUCCIÓN En los últimos años, el metabolismo ha suscitado un enorme interés en el campo de la investigación del cáncer. Muchos estudios se han centrado en los distintos perfiles metabólicos de diferentes tumores [1-3] porque la plasticidad metabólica está implicada en la progresión del cáncer, la resistencia a los fármacos y la metástasis [4-6]. En las células normales, la glucólisis está acoplada a la fosforilación oxidativa (OXPHOS) para sintetizar de forma óptima ATP intracelular a partir de la glucosa [7]. Sin embargo, muchas células cancerosas sufren una transformación metabólica fundamental, el "cambio glucolítico", por el que la glucólisis se desacopla de la respiración y se reconduce a la fermentación láctica, convirtiéndose así en la principal fuente de producción de ATP celular. El cambio a un metabolismo glucolítico se produce principalmente en condiciones de hipoxia como mecanismo de rescate para…

Allison B. Haugrud, Yongxian Zhuang, Joseph D. Coppock, W. Keith Miskimins Cancer Biology Research Center, Sanford Research, 2301 E. 60th St North, Sioux Falls, SD 57104, EE.UU.e-mail: [email protected] Recibido: 24 de abril de 2014 Aceptado: 5 de septiembre de 2014Publicado: 12 de septiembre de 2014 Resumen El metabolismo único de las células de cáncer de mama ofrece interés para explotar este fenómeno terapéuticamente. La metformina, una prometedora terapia contra el cáncer de mama, actúa sobre el complejo I de la cadena de transporte de electrones, lo que conduce a una acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) que finalmente conducen a la muerte celular. La inhibición del complejo I conduce a la producción de lactato, un subproducto metabólico ya muy producido por las células cancerosas reprogramadas y asociado a un mal pronóstico. Aunque la metformina sigue siendo una prometedora terapia contra el cáncer, buscamos un agente complementario que aumentara los efectos apoptóticos de la metformina y atenuara la producción de lactato, lo que podría mejorar considerablemente su eficacia. El dicloroacetato (DCA) es un fármaco bien establecido utilizado en el tratamiento de la acidosis láctica que funciona a través de la inhibición de la piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK) promoviendo el metabolismo mitocondrial. Nuestro propósito era examinar la sinergia y los mecanismos por los que estos dos fármacos eliminan las células de cáncer de mama. Se sometieron líneas celulares a los tratamientos indicados y se analizaron la muerte celular y diversos aspectos del metabolismo. La muerte celular y la producción de ROS se analizaron mediante citometría de flujo, análisis Western blot y métodos de recuento celular. Se tomaron imágenes de las células con microscopía de contraste de fase o microscopía confocal. El metabolismo de las células se analizó utilizando el analizador Seahorse XF24, ensayos de lactato y análisis de pH. Demostramos que cuando el DCA y la metformina se utilizan en combinación, se produce una inducción sinérgica de la apoptosis de las células de cáncer de mama. El daño oxidativo inducido por la metformina es potenciado por el DCA a través de la inhibición de la PDK1, que también disminuye la producción de lactato promovida por la metformina. Demostramos que el DCA y la metformina se combinan para inducir sinérgicamente la apoptosis dependiente de la caspasa que implica daño oxidativo con atenuación simultánea de la producción de lactato promovida por la metformina. Las combinaciones innovadoras como la metformina y el DCA resultan prometedoras para ampliar las terapias contra el cáncer de mama. Palabras clave: Metformina; Dicloroacetato; Cáncer de mama; Lactato; Apoptosis springer Science+Business Media Nueva York 2014 INTRODUCCIÓN El metabolismo del cáncer se está convirtiendo en un área prometedora para el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos. En comparación con las células normales de las que derivan, las células cancerosas están metabólicamente reprogramadas, utilizando preferentemente la glucólisis incluso en condiciones de oxígeno suficiente, un fenómeno conocido como efecto Warburg [1]. Para compensar la pérdida de ATP como resultado de la glucólisis preferente (frente a la progresión a través de la fosforilación oxidativa),…

Yong Won Choi1, In Kyoung Lim * 1 Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Proyecto de Transformación y Restauración Celular BK21, Facultad de Medicina de la Universidad de Ajou, Suwon 443-721, República de Corea* Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina de la Universidad de Ajou, San 5 Woncheon-dong, Yeongtonggu, Suwon 443-721, República de Corea; Tel: +82 31 219 5051; fax: +82 31 219 5059. Dirección de correo electrónico: [email protected] (I.K. Lim).Recibido: 29 de octubre de 2013Aceptado: 20 de enero de 2014Revisado: en forma revisada 8 de enero de 2014Publicado/Disponible en línea: 27 de enero de 2014 Resumen Para investigar la sensibilización de la metformina-citotoxicidad, las células cancerosas fueron tratadas con dicloroacetato (DCA), un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK). La citotoxicidad de la metformina dependía principalmente de la disponibilidad de glucosa y del poder reductor generado por la vía de las pentosas fosfato, mientras que el cotratamiento con DCA potenciaba la citotoxicidad de la metformina a través de la reprogramación del metabolismo de la glucosa mediante la inhibición de la PDK y el aumento de la respiración mitocondrial . El cotratamiento con DCA provocó la muerte celular en lugar de la supervivencia celular a pesar de las condiciones de glucosa y GSH elevados. En conclusión, el DCA sensibilizó la citotoxicidad de la metformina reprogramando el metabolismo de la glucosa en parte de la glucólisis aeróbica a la oxidación mitocondrial, evidenciada por las mediciones del consumo de glucosa, la liberación de lactato y la relación entre la tasa de consumo de oxígeno y la tasa de acidificación extracelular. Palabras clave: Dicloroacetato de metformina (DCA), Estrés oxidativo, Privación de glucosa, Contenido de glutatión 2014 Publicado por Elsevier Ireland Ltd. INTRODUCCIÓN Cada vez hay más pruebas de que las alteraciones metabólicas de las células cancerosas, como la glucólisis aeróbica o la adicción a la glutamina, son inevitables para la carcinogénesis más allá del epifenómeno [13], [31], y se han realizado enormes esfuerzos para encontrar dianas farmacológicas y sustancias químicas candidatas en el metabolismo del cáncer [5], [30]. Basándose en datos epidemiológicos, preclínicos y clínicos, la metformina, una biguanida utilizada para el tratamiento de la diabetes mellitus, se ha convertido en uno de los fármacos más atractivos y prometedores para el metabolismo del cáncer. Aunque el mecanismo de la metformina no está totalmente dilucidado, se sabe que su función intracelular es inhibir el complejo I de la cadena respiratoria [8], [21]. En la actualidad, muchas evidencias indican que la activación de la AMPK es un nodo maestro de los efectos antitumorales de la metformina [3], [16],[23], por lo que las células cancerosas LKB1-/- son más resistentes a la citotoxicidad inducida por la metformina en el sistema de cultivo in vitro [22], [34]. Por el contrario, se ha demostrado que la activación de la AMPK protege a las células cancerosas del estrés energético a través de la regulación de la homeostasis del NADPH [12], por lo que las células cancerosas LKB1-/- son más sensibles al estrés metabólico inducido por la…

Gulsah ALBAYRAK1, Ece KONAC1, Umit Akin DERE2, Hakan EMMEZ2 1 Universidad Gazi, Facultad de Medicina, Departamento de Biología Médica y Genética, Ankara, Turquía 2 Universidad Gazi, Facultad de Medicina, Departamento de Neurocirugía, Ankara, Turquía Correspondencia: Ece KONAC; E-mail: [email protected]: 16 de enero de 2020Aceptado: 3 de julio de 2020Publicado: 29 de diciembre de 2020 Resumen OBJETIVO: Investigar los efectos de la metformina, el dicloroacetato (DCA) y la memantina en las células humanas de glioblastoma (GBM) T98G y U87-MG para atacar el metabolismo de las células tumorales de forma multidireccional. MATERIAL Y MÉTODOS: Los niveles IC50 de metformina, DCA, metformina+DCA y memantina se determinaron mediante ensayo MTT en células T98G y U87-MG in vitro. Se investigaron las expresiones de las proteínas Casp3, Bcl-2, Bax, c-Myc y GSK-3B tras los tratamientos. En quince tejidos tumorales GBM+ se evaluaron los patrones de expresión de proteínas apoptóticas Casp-3, Bcl-2, Bad, Bax. RESULTADOS: Los fármacos dirigidos al metabolismo de las células cancerosas metformina, DCA, metformina+DCA y memantina indujeron citotoxicidad de forma dependiente de la dosis en las células T98G y U87-MG. El IC50 de la memantina fue de 0,5 mM (p<0,01), una concentración casi 10 veces inferior a la de la metformina. Quince tejidos tumorales GBM+ presentaban expresiones proteicas apoptóticas diferenciales. CONCLUSIÓN: Memantina ejerció un mecanismo de acción anticancerígeno en células T98G y U87-MG, sin embargo, dicho mecanismo requiere una investigación más profunda para el tratamiento de GBM. Palabras clave: Glioblastoma, Célula cancerosa, Metabolismo, Metformina, Dicloroacetato, MemantinaDOI: 10.5137/1019-5149.JTN.29176-20.3 INTRODUCCIÓN El glioblastoma (GBM) es uno de los tumores más agresivos del sistema nervioso central y representa aproximadamente el 50% de todos los tipos de tumores gliales [12,27]. La mediana de supervivencia de los pacientes con GBM no cambia signicantly utilizando los tratamientos estándar actuales, que implican la resección del tumor seguida de radioterapia y tratamiento con Temozolomida. La mediana de supervivencia es de aproximadamente 12-14 meses a pesar del uso combinado de cirugía, radioterapia y quimioterapia [7,23]. Los tumores GBM presentan una amplia gama de variaciones genéticas que conducen a dierent respuestas terapéuticas [5,9,21]. La heterogenidad intratumoral podría ser la clave para identificar la causa del fracaso del tratamiento [22]. Los fármacos quimioterapéuticos como la Temozolamida aumentan la carga mutacional en el genoma del cáncer en comparación con las células de GBM no tratadas [17]. Por lo tanto, se necesitan urgentemente enfoques terapéuticos alternativos para el tratamiento del GBM. La metformina es un fármaco antidiabético común utilizado en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 [18]. El tratamiento con metformina se asocia con un menor riesgo de varios tipos de cáncer, sin embargo, sus efectos sobre GBM no han sido bien caracterizados [4,24]. El tratamiento con metformina disminuye la resistencia a la temozolomida en las células de GBM [26]. Sin embargo, la metformina presenta problemas de seguridad en el ámbito clínico, ya que la mayoría de los trabajos preclínicos utilizaron dosis suprafisiológicas de metformina [25]. En este estudio nos propusimos superar este reto investigando el efecto de la metformina combinándola con dicloroacetato (DCA), que…

BM Madhok*,1, S Yeluri1, SL Perry1, TA Hughes2 y DG Jayne1 1 Section of Translational Anaesthesia & Surgery, University of Leeds, Level 7 Clinical Sciences Building, St. James's University Hospital, Leeds, UK2 Leeds Institute of Molecular Medicine, University of Leeds, St. James's University Hospital, Leeds, UKCorrespondencia: Dr BM Madhok; E-mail: [email protected]: 23 de marzo de 2010Aceptado: 26 de abril de 2010Publicado: 18 de mayo de 2010 Resumen AntecedentesLas células cancerosas dependen en gran medida de la glucólisis. Nuestro objetivo era determinar si el cambio de metabolismo de la glucólisis hacia la respiración mitocondrial reduciría el crecimiento preferentemente en células de cáncer colorrectal sobre las células normales, y examinar los mecanismos subyacentes. MétodosSe trataron líneas celulares representativas de cáncer colorrectal y no cancerosas con dicloroacetato (DCA), un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa cinasa. ResultadosEl dicloroacetato (20 mM) no redujo el crecimiento de las células no cancerosas, pero provocó una disminución significativa de la proliferación de las células cancerosas (P=0,009), que se asoció a la apoptosis y a la detención del ciclo celular en fase G2. El mayor efecto apoptótico fue evidente en las células metastásicas LoVo, en las que el DCA indujo un aumento de hasta diez veces en el recuento de células apoptóticas después de 48 h. La detención G2 más sorprendente fue evidente en las células HT29 bien diferenciadas, en las que el DCA causó un aumento de ocho veces en las células en fase G2 después de 48 h. El dicloroacetato redujo los niveles de lactato en los medios de crecimiento e indujo la desfosforilación de la subunidad E1α del complejo piruvato deshidrogenasa en todas las líneas celulares, pero el potencial de membrana mitocondrial intrínseco sólo se redujo en las células cancerosas (P=0,04). ConclusionesLa inhibición de la piruvato deshidrogenasa cinasa atenúa la glucólisis y facilita la fosforilación oxidativa mitocondrial, lo que conduce a una reducción del crecimiento de las células de cáncer colorrectal, pero no de las células no cancerosas. Palabras clave: dicloroacetato, cáncer colorrectal, piruvato deshidrogenasa, piruvato deshidrogenasa cinasaBritish Journal of Cancer (2010) 102, 1746 - 1752, www.bjcancer.comdoi: 10.1038/sj.bjc.6605701 © 2010 Cancer Research UK INTRODUCCIÓN El cáncer colorrectal es el tercer cáncer más frecuente en el mundo y la cuarta causa de muerte relacionada con el cáncer (Shike et al, 1990). En 2007, el cáncer colorrectal representó 17,1 muertes por cada 100 000 personas en el Reino Unido (UK Bowel Cancer Statistics, 2009). A pesar de los avances recientes, el pronóstico de los pacientes con cáncer colorrectal avanzado y metastásico sigue siendo malo. La terapia del cáncer dirigida al metabolismo tumoral es un campo en rápido desarrollo (Pan y Mak, 2007). Las primeras observaciones sobre las diferencias metabólicas entre el cáncer y las células normales fueron realizadas por Otto Warburg, quien demostró que las células cancerosas dependen intrínsecamente de la glucólisis para la producción de energía química (Warburg, 1956). Ahora hay cada vez más pruebas de que este aumento de la glucólisis es el resultado de la influencia de múltiples vías moleculares, incluidas las respuestas adaptativas…

Ramon C. Sun, Mitali Fadia, Jane E. Dahlstrom, Christopher R. Parish, Philip G. Board, Anneke C. Blackburn R.C. Sun, P. G. Board, A. C. Blackburn Molecular Genetics Group, John Curtin School of Medical Research, Australian National University, P.O. Box 334, Canberra 2601, Australia e-mail: [email protected], J. E. Dahlstrom Department of Anatomical Pathology, Canberra Hospital and Australian National University Medical School, Woden ACT 2606, AustraliaC.R. Parish Cancer and Vascular Biology Group, John Curtin School of Medical Research, Australian National University, Canberra ACT 0200, AustraliaRecibido: 17 de abril de 2009 Aceptado: 2 de junio de 2009Publicado: 19 de junio de 2009 Resumen El fenotipo glucolítico es un fenómeno generalizado en las formas de cáncer sólido, incluido el cáncer de mama. El dicloroacetato (DCA) se ha propuesto recientemente como un agente anticancerígeno novedoso y relativamente no tóxico que puede revertir el fenotipo glucolítico en las células cancerosas a través de la inhibición de la piruvato deshidrogenasa quinasa. Hemos examinado el efecto del DCA contra las células de cáncer de mama, incluso en un modelo in vivo altamente metastásico. Se descubrió que el crecimiento de varias líneas celulares de cáncer de mama era inhibido por el DCA in vitro. Un examen más detallado de las células de adenocarcinoma mamario de rata 13762 MAT descubrió que la inversión del fenotipo glucolítico por el DCA se correlacionaba con la inhibición de la proliferación sin ningún aumento de la muerte celular. Esto se produjo a pesar de un pequeño pero significativo aumento de la actividad de la caspasa 3/7, que puede sensibilizar a las células cancerosas a otros desencadenantes apoptóticos. In vivo, el DCA provocó una reducción del 58% en el número de metástasis pulmonares observadas macroscópicamente tras la inyección de 13762 células MAT en la vena caudal de ratas (P = 0,0001, n ≥ 9 por grupo). Estos resultados demuestran que el DCA tiene propiedades antiproliferativas, además de proapoptóticas, y puede ser eficaz contra la enfermedad altamente metastásica in vivo, lo que pone de relieve su potencial para uso clínico. Palabras clave: Dicloroacetato, Cáncer de mama, Glucólisis, Metástasis, Modelo animal springer Science+Business Media, LLC. 2009 INTRODUCCIÓN El fenotipo glucolítico, a menudo denominado efecto Warburg, es un fenómeno generalizado en la mayoría de las formas de cáncer en las que se producen altas tasas de captación de glucosa y glucólisis mientras que la respiración mitocondrial está reprimida, a pesar de la presencia de oxígeno. Se cree que esta característica metabólica se adquiere para la producción de ATP durante la evolución anaeróbica del tumor; sin embargo, cada vez hay más pruebas que indican que el fenotipo glucolítico va acompañado de cambios en la expresión génica que están íntimamente relacionados con los procesos tumorigénicos, como la resistencia a la apoptosis y el aumento del potencial metastásico [1,2]. La existencia del fenotipo glucolítico en el cáncer de mama ha sido bien descrita. En los cánceres de mama se ha observado una alteración del índice bioenergético celular (BEC) y un cambio profundo hacia un fenotipo glucolítico aumentado en comparación con…

Jong-Lyel Roh a, *, Jin Young Park a, Eun Hye Kim a, Hye Jin Jang a, Minsu Kwon b a Departamento de Otorrinolaringología, Centro Médico Asan, Facultad de Medicina de la Universidad de Ulsan, Seúl, República de Corea b Departamento de Otorrinolaringología, Facultad de Medicina del Hospital de la Universidad Nacional de Gyeongsang, Jinju, República de CoreaCorrespondencia autor: Tel: +82 2 3010 3965; fax: +82 2 489 2773. Dirección de correo electrónico: [email protected] (J.-L. Roh). Recibido: 9 de septiembre de 2015Revisado: forma revisada 13 de noviembre de 2015Aceptado: 14 de noviembre de 2015 Resumen Dicloroacetato (DCA), un medicamento huérfano que promueve un cambio de la glucólisis a la fosforilación oxidativa, ha sido reutilizado para la terapia del cáncer. En el presente estudio se investigó si el DCA puede superar la resistencia al cisplatino en el cáncer de cabeza y cuello (CCC). Se utilizaron dos líneas celulares HNC resistentes al cisplatino (AMC-HN4R y -HN9R), sus líneas parentales y otras líneas HNC humanas. El efecto del DCA, solo y en combinación con cisplatino, se evaluó midiendo el ciclo celular, la viabilidad, la muerte, la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS), el potencial de membrana mitocondrial (ΔΨm) y la expresión proteica en modelos preclínicos de xenoinjerto tumoral en ratón. El aumento de la glucólisis se correlacionó con una menor sensibilidad al cisplatino y se redujo con DCA. Las células resistentes al cisplatino sobreexpresaban la piruvato deshidrogenasa quinasa 2 (PDK2). El DCA indujo la muerte de las células HNC al disminuir la ΔΨm y promover la producción mitocondrial de ROS. Este efecto se vio reducido por el antioxidante N-acetil-l-cisteína o por la inhibición de la apoptosis mediada por caspasas. La activación de la oxidación mitocondrial de la glucosa por el DCA activó finalmente la señalización apoptótica mitocondrial descendente, provocando la muerte de las células cancerosas quimiorresistentes. Por lo tanto, el DCA sensibilizó significativamente a las células HNC resistentes al cisplatino in vitro e in vivo. La glucólisis elevada y la sobreexpresión de PDK2 están estrechamente relacionadas con la resistencia al cisplatino en células HNC; esta última puede ser superada por el DCA. Palabras clave: Cáncer de cabeza y cuello, Resistencia al cisplatino, PDK2, Dicloroacetato, Remodelación mitocondrialAbreviaturas: HNC, cáncer de cabeza y cuello; DCA, dicloroacetato; CDDP, cisplatino; OXPHOS, fosforilación oxidativa; PDK2, piruvato deshidrogenasa cinasa 2; PDHE1α, piruvato deshidrogenasa isoforma E1α; ROS, especies reactivas del oxígeno; ΔΨm, potencial de membrana mitocondrial; NAC, N-acetil-l-cisteína; DCF-DA: diacetato de 2′,7′-diclorofluoresceína; PARP: poli(ADP-ribosa) polimerasa; siRNA: ARN de interferencia corta; 18F-FDG: 18F-fluorodesoxiglucosa; PET: tomografía por emisión de positrones; SUV: valor de captación normalizado; MTV: volumen tumoral metabólico; TUNEL: marcaje de extremo de níquel dUTP mediado por desoxinucleotidil transferasa terminal. 2015 Elsevier Ireland Ltd. Todos los derechos reservados. INTRODUCCIÓN El cáncer de cabeza y cuello (CCN) es el octavo cáncer más frecuente en todo el mundo, con más de medio millón de nuevos casos diagnosticados cada año [1]. Los tumores surgen en el tracto aerodigestivo superior, incluyendo la cavidad oral o nasal, la faringe y la laringe, y metastatizan a…

Ronen Shavit1, Maya Ilouze, Tali Feinberg, Yaacov Richard Lawrence, Yossi Tzur, Nir Peled 1 Centro de Investigación y Detección del Cáncer Torácico, Centro Médico Sheba Tel Hashomer, Ramat-Gan, 52621, POB 244, Israel. correo electrónico: [email protected] URL: http://medicine.mytau.org/peled/ Y. R.Lawrence Center for Translational Research in Radiation Oncology, Sheba Medical Center, Ramat-Gan, Israel M. Ilouze : N. Peled Thoracic Cancer Service, Davidoff Cancer Center, Rabin Medical Center, Petach Tikva, IsraelCorrespondencia: [email protected]: 10 de diciembre de 2014Publicado: 7 de enero de 2015 Resumen Introducción: El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer. La radioterapia desempeña un papel clave en su tratamiento. La radiación ionizante induce la muerte celular a través de aberraciones cromosómicas, que desencadenan la catástrofe mitótica y la apoptosis. Sin embargo, muchos pacientes con cáncer de pulmón muestran resistencia a la radiación. El dicloroacetato (DCA) es una pequeña molécula que puede promover la activación mitocondrial mediante el aumento de la afluencia de piruvato. Aquí, probamos si el DCA puede aumentar la sensibilidad de las células de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) a la radiación a través de este mecanismo. Métodos: Se analizó la sensibilidad de dos líneas celulares representativas de CPNM (A549 y H1299) a la radiación con y sin preexposición al DCA. La eficacia del tratamiento se evaluó mediante un ensayo de supervivencia clonogénica. Se utilizó un analizador de flujo extracelular para evaluar el efecto del DCA en el consumo de oxígeno celular como marcador sustitutivo de la actividad mitocondrial. Resultados: Se observó que el DCA aumenta la tasa de consumo de oxígeno en las células A549 y H1299 en un 60% (p = 0,0037) y un 20% (p = 0,0039), respectivamente. La preexposición al DCA una hora antes de la radiación aumentó la tasa de muerte citotóxica 4 veces en las células A549 (55 a 13%, p = 0,004) y 2 veces en las células H1299 (35 a 17%, p = 0,28) respectivamente, en comparación con la radiación sola. Conclusiones: La inducción mitocondrial por el DCA puede servir como radiosensibilizador en el cáncer de pulmón no microcítico. Palabras clave: CPNM; DCA; Mitocondrias; Radiación; Radiosensibilizador; Efecto Warburg sociedad Internacional de Oncología Celular 2015 INTRODUCCIÓN El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en Estados Unidos, con una tasa de supervivencia global a 5 años para todos los estadios de ~17 % [1-4]. La radioterapia (RT) desempeña un papel importante en el manejo clínico de los pacientes con cáncer de pulmón, particularmente en aquellos con enfermedad en estadio IIIB que son candidatos a quimio-radioterapia definitiva. Además, la RT puede aplicarse como terapia neoadyuvante o adyuvante en el estadio IIIA, o de forma ablativa cuando se aplica radioterapia corporal estereotáctica (SBRT). La neumonitis inducida por la radiación (NIR) es el factor limitante cuando se trata a pacientes con RT. Para minimizar la RIP, los oncólogos intentan mantener el V20 (es decir, el porcentaje del volumen pulmonar que recibe una dosis de radiación de ≥20 Gy) por debajo del 22 % [5]. Los…

Mao-fa Zheng1, Si-yu Shen, Wei-da Huang 1Departamentode Bioquímica, Facultad de Ciencias de la Vida, Universidad de Fudan, Handan Road 220, Shanghái, 200433, China.Correo electrónico: e-mail: [email protected]: 16 de mayo de 2013Aceptado: 27 de agosto de 2013Publicado: 17 de septiembre de 2013 Resumen Propósito: La capecitabina es uno de los pocos fármacos de quimioterapia con alta disponibilidad oral. Recientemente, el dicloroacetato de sodio (DCA) ha mostrado un gran potencial como agente anticancerígeno. En el presente estudio, se evaluó el efecto anticancerígeno de DCA en combinación con capecitabina para los cánceres que modestamente expresado TP. Métodos: Se utilizaron un aloinjerto de melanoma B16 de ratón y un xenoinjerto de cáncer de pulmón no microcítico humano A549 para evaluar el efecto del tratamiento combinado de DCA y capecitabina. Se utilizaron la histología y la inmunohistoquímica para detectar la apoptosis y la proliferación de las células cancerosas. Se realizaron PCR en tiempo real y Western blot para detectar la expresión de TP y caspasas, respectivamente. Resultados: Por primera vez, informamos de que el DCA aumentó los efectos antitumorales de la capecitabina en un aloinjerto B16 de ratón y en un xenoinjerto A549 humano mediante la promoción de la apoptosis de las células tumorales. El DCA tiene poco efecto sobre la expresión de TP. Conclusiones: Nuestro hallazgo sugiere que el DCA en combinación con capecitabina podría ser potencial como un nuevo régimen terapéutico contra algunos tipos de cáncer.Palabras clave: DCA, Capecitabina, Combinación, Efecto antitumoral © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013Cancer Chemother Pharmacol (2013) 72:1031-1041DOI: 10.1007/s00280-013-2281-z INTRODUCCIÓN El dicloroacetato de sodio (DCA) es una pequeña sal molecular del ácido dicloroacético con un peso molecular de 150 Da. El DCA inhibe la actividad de la piruvato deshidrogenasa cinasa, activando así el complejo enzimático mitocondrial piruvato deshidrogenasa [1] y convirtiendo la vía metabólica glucolítica en fosforilación oxidativa. En los últimos 40 años, el DCA se ha utilizado como medicamento huérfano en el tratamiento de la acidosis láctica congénita infantil y otras acidosis lácticas complicadas por otras enfermedades [ 2] y ha demostrado una alta eficacia y una baja toxicidad tanto en ensayos preclínicos como clínicos [3]. Recientemente, el DCA ha mostrado un gran potencial como agente anticancerígeno debido a las similitudes en la remodelación metabólica de algunas células tumorales con la que se produce durante la acidosis láctica [4]. Las células cancerosas, especialmente las células madre cancerosas (CSC), se resisten a la apoptosis produciendo energía a través de la glucólisis y la fermentación del ácido láctico, en lugar de la fosforilación oxidativa, debido a la naturaleza hipóxica del microambiente tumoral, un fenómeno conocido como efecto Warburg [5,6]. Tras su administración oral, se ha demostrado que el DCA restaura la función mitocondrial y promueve selectivamente la apoptosis de las células tumorales en una vía dependiente de las mitocondrias [7,8]. Las actividades terapéuticas del DCA contra el glioblastoma se han probado en ensayos clínicos (NCT00540176) y han mostrado algunos resultados positivos [9]. Pero el ensayo de fase II NCT01029925 para determinar la tasa de respuesta del dicloroacetato oral en pacientes…

Jason Y.Y. Wong1, Gordon S. Huggins2, Marcella Debidda4, Nikhil C. Munshi4 e Immaculata De Vivo1,3 1 Laboratorio Channing, Departamento de Medicina, Brigham and Women's Hospital y Harvard Medical School, Boston Massachusetts. 2 Instituto de Investigación en Cardiología Molecular, Centro Médico Tufts-New England, Boston Massachusetts. 3 Programa de Epidemiología Molecular y Genética, Escuela de Salud Pública de Harvard, Boston Massachusetts. 4 The Jerome Lipper Multiple Myeloma Center, Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston Massachusetts.Correspondencia: Immaculata De Vivo, Brigham and Women's Hospital, Department of Medicine, Channing Laboratory, 181 Longwood Ave, Boston, MA, 02115, USA. Teléfono: 617-525-2094. Fax: 617-525-2008. [email protected]: 14 de septiembre de 2020Aceptado: 4 de diciembre de 2020Publicado: 9 de diciembre de 2020 Resumen Propósito: Un reciente estudio de referencia demostró que el tratamiento con dicloroacetato (DCA) promovía la apoptosis en líneas celulares de cáncer de pulmón, mama y glioblastoma al cambiar el metabolismo de la glucólisis aeróbica a la oxidación de la glucosa junto con la remodelación del eje NFAT-Kv1.5. El objetivo de este estudio era determinar si el DCA induce la apoptosis en células de cáncer de endometrio y evaluar el mecanismo apoptótico. Métodos: Un panel de líneas celulares de cáncer de endometrio con diversos grados de diferenciación se trató con DCA y se analizó la apoptosis mediante citometría de flujo. Se examinaron correlatos biológicos como la expresión génica, el Ca2+ intracelular y el potencial de membrana mitocondrial para evaluar el mecanismo apoptótico. Resultados: Se observó el inicio de la apoptosis en cinco líneas celulares cancerosas de baja a moderadamente invasivas, incluyendo Ishikawa, RL95-2, KLE, AN3CA y SKUT1B, mientras que el tratamiento no tuvo efecto en las células 293T no cancerosas. Dos líneas celulares de adenocarcinoma endometrial altamente invasivas, HEC1A y HEC1B, resultaron ser resistentes a la apoptosis inducida por el DCA. Las líneas celulares que respondieron a la apoptosis presentaron un aumento significativo de la apoptosis temprana y tardía, una disminución del potencial de membrana mitocondrial y una disminución de la abundancia del transcrito de Survivina, lo que concuerda con un mecanismo regulado por la mitocondria. El tratamiento con DCA disminuyó los niveles de calcio intracelular en la mayoría de las líneas celulares que respondieron a la apoptosis, lo que sugiere una contribución de la vía mediada por NFAT-Kv1.5. El tratamiento con DCA aumentó los transcritos del modulador de la apoptosis p53 (PUMA) en las líneas celulares con respuesta apoptótica, lo que sugiere la participación de un mecanismo mediado por p53-PUMA. Palabras clave: Dicloroacetato; Endometrio; Cáncer; Apoptosis; Mitocondrias Declaración de conflicto de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.Conclusiones: El dicloroacetato sensibiliza eficazmente a la mayoría de las líneas celulares de cáncer de endometrio a la apoptosis a través de mecanismos mediados por mitocondrias, NFAT-Kv1.5 y PUMA. Se justifica una mayor investigación del potencial terapéutico del DCA para el cáncer.MMP se confirma además mediante tinción fluorescente TMRM en un experimento dosis-respuesta de DCA. Las barras de error representan el error estándar de 2 experimentos independientes realizados en pocillos por…

Bo Li1,*, Xinzhe Li1,*, Zhenhong Ni1, Yan Zhang1, Yijun Zeng1, Xiaohuan Yan2, Yan Huang3, Jintao He4, Xilin Lyu1, Yaran Wu1, Yuting Wang1, Yingru Zheng2, Fengtian He1 1 Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Ciencias Médicas Básicas, Tercera Universidad Médica Militar,Chongqing 400038, China2 Departamento de Obstetricia y Ginecología, Hospital de Daping e Instituto de Investigación de Cirugía, Tercera Universidad Médica Militar, Chongqing 400042, China3 Centro Oncológico, Hospital de Daping e Instituto de Investigación Quirúrgica, Tercera Universidad Médica Militar, Chongqing 400042,China4 Batallón 17 de Estudiantes, Facultad de Medicina Preventiva, Tercera Universidad Médica Militar, Chongqing 400038, China* Estos autores han contribuido a partes iguales a este trabajo Correspondencia: Yingru Zheng, correo electrónico: [email protected] He, correo electrónico: [email protected] Recibido: 24 de enero de 2016Aceptado: 09 de julio de 2016Publicado: 19 de julio de 2016 Resumen Tanto el dicloroacetato (DCA) como la metformina (Met) han mostrado una prometedora eficacia antitumoral al regular el metabolismo de las células cancerosas. Sin embargo, la autofagia protectora mediada por DCA y la acumulación de lactato inducida por Met limitan su potencial de eliminación de tumores, respectivamente. Por tanto, la superación de las carencias correspondientes mejorará sus efectos terapéuticos. En el presente estudio, descubrimos que el DCA y la Met inhibían sinérgicamente el crecimiento y potenciaban la apoptosis de las células de cáncer de ovario. Curiosamente, por primera vez revelamos que Met sensibilizaba a DCA a través de la atenuación dramática de la proteína Mcl-1 inducida por DCA y la autofagia protectora, mientras que DCA sensibilizaba a Met a través del marcado alivio de la acumulación excesiva de lactato y el consumo de glucosa inducidos por Met. Los experimentos in vivo en ratones desnudos también demostraron que el DCA y la Met suprimían sinérgicamente el crecimiento de los tumores de ovario xenoinjertados. Estos resultados pueden allanar el camino para el desarrollo de nuevas estrategias para el tratamiento del cáncer de ovario basadas en el uso combinado de DCA y Met. Palabras clave: dicloroacetato, metformina, Mcl-1, metabolismo del cáncer, cáncer de ovario INTRODUCCIÓN La mortalidad del cáncer de ovario ocupa el primer lugar entre varios tipos de cánceres ginecológicos. En la actualidad, las quimioterapias basadas en platino y taxol siguen siendo el paradigma estándar, además de la cirugía; sin embargo, sus efectos secundarios son graves y también ha surgido la quimiorresistencia [1-2]. Por lo tanto, es urgente explorar nuevas estrategias como alternativas a la quimioterapia tradicional. En los últimos años, las crecientes evidencias han demostrado que el cáncer es un tipo de anomalías metabólicas, lo que lo empuja a la vanguardia mediante la regulación del metabolismo del cáncer para inhibir el crecimiento tumoral [3]. Dirigirse a vías metabólicas clave mata significativamente numerosas células cancerosas, incluidas las de cáncer de ovario [4-5]. Entre los diversos fármacos metabólicos, el dicloroacetato (DCA) y la metformina (Met) han mostrado unas perspectivas encantadoras debido a sus funciones positivas en la terapia del cáncer. Como agente dirigido a las mitocondrias, el DCA puede inhibir la actividad de la piruvato deshidrogenasa cinasa (PDK) y, posteriormente,…

Salah Mohamed El Sayed1, 2, Hussam Baghdadi1, Nagwa Sayed Ahmed2, Hamdi H. Almaramhy3, Ahmed Al-Amir Mahmoud2, Samer El-Sawy2, Mongi Ayat1, Momen Elshazley4,5, Wafaa Abdel-Aziz6, Haitham Mahmoud Abdel-Latif6, Walaa Ibrahim6. 1 Departamento de Bioquímica Clínica y Medicina Molecular, Facultad de Medicina de Taibah, Universidad de Taibah, Al-Madinah Al-Munawwarah, Arabia Saudí. 2 Departamento de Bioquímica Médica, Facultad de Medicina de Sohag, Universidad de Sohag, Egipto. 3 Departamento de Cirugía, Facultad de Medicina de Taibah, Universidad de Taibah, Al-Madinah Al-Munawwarah, Arabia Saudí. 4 Departamento de Medicina, Facultad de Medicina de Taibah, Universidad de Taibah, AlMadinah Al-Munawwarah, Arabia Saudí. 5 Departamento de enfermedades profesionales y toxigenómica, Facultad de Medicina de Sohag, Universidad de Sohag, Egipto. 6 Departamento de Farmacología Médica, Facultad de Medicina de Sohag, Universidad de Sohag, Egipto.Autor correspondiente: Assist. Professor/ Salah Mohamed El Sayed *Department of Clinical Biochemistry and Molecular Medicine, Taibah College of Medicine, Taibah University, Al-Madinah Al-Munawwarah, Saudi Arabia. * Departamento de Bioquímica Médica, Facultad de Medicina de Sohag, Universidad de Sohag, Egipto Tel.: 00966503551588, 00966542927804. *Departamento de Bioquímica Médica, Facultad de Medicina de Sohag, Universidad de Sohag, Egipto. Correo electrónico: [email protected], [email protected]: 18 de julio de 2018Aceptado: 20 de noviembre de 2018Disponible en línea: 22 de noviembre de 2018 Resumen El dicloroacetato (DCA) es un prometedor fármaco anticancerígeno seguro que curó a un paciente con linfoma no Hodgkin quimiorresistente y trató la acidosis láctica de forma eficaz. El conocido mecanismo de acción del DCA es la estimulación del ciclo de Krebs (estimulación de la piruvato deshidrogenasa mediante la inhibición de la piruvato deshidrogenasa quinasa). Esto impide la formación de lactato (efecto Warburg), privando a las células cancerosas de los beneficios derivados del lactato, como la angiogénesis, la quimiorresistencia y la radioresistencia. Aquí presentamos nuevas hipótesis basadas en pruebas para explicar los efectos anticancerígenos inducidos por el DCA. Sobre bases farmacológicas y bioquímicas, planteamos la hipótesis de que el DCA es un antagonista estructural del acetato que compite con él por las enzimas diana y las reacciones biológicas. Nuestra hipótesis es que el DCA ejerce sus efectos anticancerígenos privando al cáncer de los beneficios del acetato. Nuestra hipótesis es también que el acetato es un antídoto del DCA capaz de tratar la toxicidad del DCA. Muchos informes apoyan nuestras hipótesis. El acetato es vital para las células cancerosas (los tumores dependen del acetato) y el DCA es estructuralmente similar al acetato. El DCA ejerce efectos opuestos al acetato. El acetato provocó una disminución del potasio, el fósforo y la glucosa séricos, y un aumento del lactato, el citrato, los ácidos grasos libres y los cuerpos cetónicos séricos (niveles de acetoacetato y betahidroxibutirato séricos). El acetato disminuyó la proporción de piruvato deshidrogenasa activa (desfosforilada) en el corazón de rata perfundido. El DCA produjo efectos opuestos. La infusión intravenosa de acetato produjo alcalemia metabólica, mientras que el DCA causó efectos mínimos en el estado ácido-base. El acetato es importante para el metabolismo y la supervivencia de las células cancerosas, ya que un nivel elevado de acetato puede provocar resistencia a tratamientos…

Margaret O James*,1 y Peter W Stacpoole2,3 1 Departamento de Química Médica, Universidad de Florida, Gainesville, FL 32610-0485, EE.UU. 2 Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de Florida, Gainesville, FL 32610-0485, EE.UU. 3 Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Universidad de Florida, Gainesville, FL 32610-0485, EE.UU Correspondencia: Tel: +1 352 273 7707 Email: [email protected]: 16 de diciembre de 2015Aceptado: 17 de febrero de 2016Publicado: 4 de mayo de2016 Resumen El fármaco en investigación dicloroacetato (DCA) es un regulador metabólico que se ha utilizado con éxito para tratar enfermedades metabólicas adquiridas y congénitas y, recientemente, tumores sólidos. Su uso clínico ha revelado retos en la selección de las dosis adecuadas. La administración crónica de DCA conduce a la inhibición del metabolismo del DCA y a una posible acumulación a niveles que provocan efectos secundarios. Esto se debe a que la conversión de DCA en glioxilato es catalizada por una enzima, la glutatión transferasa zeta 1 (GSTZ1-1), que es inactivada por el DCA. Los SNP en el gen GSTZ1 dan lugar a la expresión de variantes polimórficas de la enzima que difieren en la actividad y las tasas de inactivación por DCA en condiciones fisiológicas: estas propiedades conducen a una variación considerable entre las personas en la farmacocinética de DCA. Palabras clave: dicloroacetato; GSTZ1; farmacogenética Uso clínico del dicloroacetato Para ser una molécula tan sencilla, el DCA tiene una cartera farmacológica notablemente rica y diversa, que data de casi un siglo [1,2]. Sin embargo, su uso moderno como fármaco de investigación comenzó en 1970, cuando se descubrió su capacidad selectiva para reducir los niveles de glucosa en sangre en animales diabéticos, pero no en los no diabéticos [3 ], y posteriormente se confirmó en humanos [4]. Durante las décadas de 1970 y 1980 se identificaron muchas propiedades metabólicas del DCA relacionadas con el metabolismo de la glucosa y los lípidos. Sin embargo, la mayoría de sus efectos farmacológicos pueden destilarse en unos pocos lugares y mecanismos de acción básicos. En primer lugar, el DCA es un inhibidor no competitivo de la enzima del retículo endoplásmico HMG CoA reductasa, que cataliza el paso que limita la velocidad en la biosíntesis del colesterol. El efecto inhibidor del DCA se observa tanto en el hígado de roedores [5] como en los leucocitos humanos [6]; es probable que explique la reducción del colesterol total y de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) asociada al fármaco en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica con receptor LDL negativo [7] y su designación como primer producto huérfano para esta enfermedad rara. En segundo lugar, el DCA inhibe la síntesis hepática de triglicéridos de novo en roedores no diabéticos [ 5] y disminuye los niveles circulantes de triglicéridos y de lipoproteínas de muy baja densidad en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 [4]. También disminuye los cuerpos cetónicos sanguíneos en ratas con cetoacidosis diabética inducida experimentalmente [8,9]. Se desconocen los mecanismos precisos que subyacen a estos efectos sobre la síntesis y oxidación de lípidos. En tercer lugar, el…

Minghao Wang a, Cuiwei Liao a,b, Ying Hu a, Wenqin Pan a, Jun Jiang a,# a Centro de Enfermedades Mamarias, Hospital del Suroeste, Tercera Universidad Médica Militar, Chongqing, 400038, Chinab Departamento de Radiología, Hospital Xinqiao, Tercera Universidad Médica Militar, Chongqing, 400038, China Recibido: 14 de mayo de 2017Aceptado: Aceptado el 17 de mayo de 2017Disponible en línea: 19 de mayo de 2017 Resumen La quimioterapia sigue siendo la principal estrategia adyuvante en el tratamiento del cáncer, sin embargo, la quimiorresistencia también se encuentra con frecuencia. La inhibición de la autofagia ha sido ampliamente aceptada como una estrategia terapéutica prometedora en el cáncer, mientras que la falta de inhibidores de la autofagia eficaces y específicos dificulta su aplicación. Aquí encontramos que el dicloroacetato (DCA), un compuesto de molécula pequeña, podría inhibir significativamente la autofagia inducida por Doxorubicina en células de cáncer de mama. Y el DCA mejora notablemente la muerte celular y la antiproliferación del cáncer de mama inducida por Doxorubicina in vitro. Pero la sensibilización a Dox de DCA se redujo significativamente a través de la inducción de la autofagia por rapamicina. Además, la terapia combinada de Dox y DCA pudo inhibir significativamente el crecimiento tumoral in vivo y prolongar el tiempo de supervivencia de los ratones. En conjunto, demostramos que el DCA podría inhibir la autofagia inducida por doxorrubicina y proporcionar una estrategia novedosa para mejorar la eficacia anticancerígena de la quimioterapia. Palabras clave: Dicloroacetato; Cáncer de mama; Autofagia; Quimioterapia Aspectosdestacados:-Doxorubicina (Dox) induce autofagia en células de cáncer de mama.-DCA sensibiliza células MDA-MB-231 a Dox mediante la inhibición de la autofagia.-La inducción de autofagia mediante rapamicina disminuyó los efectos sensibilizadores de DCA a Dox.-Inhibición sinérgica del crecimiento tumoral en ratones tratados con Dox y DCA. INTRODUCCIÓN El cáncer de mama es un importante problema de salud pública en todo el mundo y su universalidad y tasa de aparición han aumentado notablemente en las últimas décadas. En la actualidad, la quimioterapia sigue siendo la principal ayuda para el tratamiento del cáncer de mama. Sin embargo, el cáncer de mama es insensible a la quimioterapia y la radioterapia habituales [1], [2]. La autofagia implica el secuestro de porciones de vesículas de doble membrana de citoplasmina, los autofagosomas, que luego se fusionan con los lisosomas para generar autolisosomas, en los que la carga autofágica es degradada por catabolicodrolasas. La autofagia permite a las células degradar sus propias proteínas y orgánulos para mantener la homeostasis celular necesaria para el crecimiento y desarrollo normales, la adaptación a corto plazo al estrés, así como para la supervivencia a largo plazo de las células en condiciones óptimas [3], [4], [5]. Las desregulaciones de la autofagia se han visto implicadas en múltiples enfermedades degenerativas y en el envejecimiento, incluido el cáncer [6], [7], [8], [9]. En particular, la autofagia es a menudo una respuesta pro-supervivencia al tratamiento quimioterapéutico en células cancerosas, y la supresión de la autofagia durante la quimioterapia se ha propuesto como una nueva estrategia terapéutica [10]. El dicloroacetato (DCA) es un pequeño inhibidor…

Tiziana Tataranni 1, Francesca Agriesti 1, Consiglia Pacelli 2, Vitalba Ruggieri 1, Ilaria Laurenzana 1, Carmela Mazzoccoli 1 , Gerardo Della Sala 1, Concetta Panebianco 3, Valerio Pazienza 3, Nazzareno Capitanio 2 y Claudia Piccoli 1,2,* 1 Laboratorio de Investigación Preclínica y Traslacional, IRCCS-CROB, Centro Oncológico de Referencia de Basilicata, 85028 Rionero in Vulture (Pz), Italia; [email protected] (T.T.); [email protected] (F.A.); [email protected] (V.R.); [email protected] (I.L.); [email protected] (C.M.); [email protected] (G.D.S.) 2 Departamento de Medicina Clínica y Experimental, Universidad de Foggia, 71100 Foggia, Italia; [email protected] (C.P.); [email protected] (N.C.) 3 División de Gastroenterología, Hospital IRCCS "Casa Sollievo della Sofferenza", 71013 San Giovanni Rotondo, Italia; [email protected] (C.P.); [email protected] (V.P. ) * Correspondencia: [email protected]; Tel.: +39-0881-588-060Recibido: 21 de febrero de 2019Aceptada: 15 de mayo de 2019Publicado: 18 de mayo de 2019 Resumen Dirigirse al metabolismo representa un posible enfoque exitoso para tratar el cáncer. El dicloroacetato (DCA) es un fármaco conocido por desviar el metabolismo de la glucólisis anaeróbica a la fosforilación oxidativa mitocondrial mediante la estimulación de la PDH. En este estudio, investigamos la respuesta de dos líneas celulares de cáncer de páncreas al DCA, en cultivos celulares bidimensionales y tridimensionales, así como en un modelo de ratón. PANC-1 y BXPC-3 tratadas con DCA mostraron una marcada disminución de la proliferación y migración celular que no se correlacionó con un aumento de la apoptosis, lo que indica un efecto citostático más que citotóxico. A pesar de la activación de la PDH, el tratamiento con DCA redujo el consumo mitocondrial de oxígeno sin afectar a la glucólisis. Además, el DCA provocó un aumento de la producción de ROS, del ADNmt y del marcador de mitofagia LC3B-II en ambas líneas celulares, pero redujo los marcadores de fusión mitocondrial sólo en BXPC-3. En particular, el DCA reguló a la baja el consumo de oxígeno mitocondrial, lo que indica un efecto citostático más que citotóxico. En particular, el DCA redujo la expresión de los marcadores de células madre cancerosas CD24/CD44/EPCAM sólo en PANC-1, pero inhibió la formación de esferoides/viabilidad en ambas líneas celulares. En un modelo de ratón de xenoinjerto de cáncer de páncreas, el tratamiento con DCA retrasó la progresión del cáncer. En conjunto, nuestros resultados indican claramente que la eficacia del DCA en la inhibición del crecimiento del cáncer depende mecánicamente del fenotipo celular y de múltiples vías no diana. En este contexto, la novedad de que el DCA pueda afectar al compartimento de células madre cancerosas es terapéuticamente relevante. Palabras clave: metabolismo; mitocondrias; células madre cancerosas 2019 por los autores. Titular de la licencia MDPI, Basilea, Suiza. Este artículo es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos y condiciones de la licencia Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). INTRODUCCIÓN El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) es un cáncer muy agresivo, con un bajo porcentaje de pacientes afectados susceptibles de resección quirúrgica y altamente refractario a las terapias convencionales [1,2]. Por ello, urge disponer de fármacos más eficaces para mejorar los regímenes de tratamiento actuales. Además del crecimiento celular, la reparación del ADN, la invasividad…

Sven de Mey 1, Inès Dufait 1, Heng Jiang 1, Cyril Corbet 2, Hui Wang 1, Melissa Van De Gucht 1, Lisa Kerkhove 1, Ka Lun Law 1, Hugo Vandenplas 3, Thierry Gevaert 1, Olivier Feron 2 y Mark De Ridder 1,* 1 Departamento de Radioterapia, Universitair Ziekenhuis Brussel, Vrije Universiteit Brussel, 1090 Bruselas, Bélgica; [email protected] (S.d.M.); [email protected] (I.D.); [email protected] (H.J.); [email protected] (H.W.); [email protected] (M.V.D.G.); [email protected] (L.K.); [email protected] (K.L.L.); [email protected] (T.G.) 2 Polo de Farmacología y Terapéutica (FATH), Institut de Recherche Expérimentale et Clinique (IREC), UCLouvain, 1200 Bruselas, Bélgica; [email protected] (C.C.); [email protected] (O.F.) 3 Departamento de Oncología Médica, Universitair Ziekenhuis Brussel, Vrije Universiteit Brussel, 1090 Bruselas, Bélgica; [email protected]: [email protected]: 14 de septiembre de 2020Aceptada: 4 de diciembre de 2020Publicado: 9 de diciembre de 2020 Resumen El metabolismo mitocondrial es una diana atractiva para la terapia del cáncer. La reprogramación de las vías metabólicas puede potencialmente sensibilizar a los tumores con opciones de tratamiento limitadas, como el cáncer de mama triple negativo (CMTN), a la quimio y/o radioterapia. El dicloroacetato (DCA) es un inhibidor específico de la piruvato deshidrogenasa cinasa (PDK), lo que conduce a una mayor producción de especies reactivas del oxígeno (ROS). Las ROS son las principales moléculas efectoras de la radiación y un aumento de las mismas potenciará la radiorrespuesta. En este estudio, evaluamos los efectos del DCA y la radioterapia en dos líneas celulares de TNBC, EMT6 y 4T1, en condiciones aeróbicas e hipóxicas. Como era de esperar, el tratamiento con DCA redujo la piruvato deshidrogenasa fosforilada (PDH) y disminuyó tanto la tasa de acidificación extracelular (ECAR) como la producción de lactato. Sorprendentemente, el tratamiento con DCA provocó un aumento significativo de la producción de ROS (hasta 15 veces) en las células cancerosas hipóxicas, pero no en las aeróbicas. De forma consistente, el DCA radiosensibilizó las células tumorales hipóxicas y los esferoides 3D, dejando inalterada la radiosensibilidad intrínseca de las células tumorales. Nuestros resultados sugieren que, aunque descrito como un fármaco promotor de la fosforilación oxidativa (OXPHOS), el DCA también puede aumentar las radiorrespuestas hipóxicas. Por lo tanto, este estudio allana el camino para dirigir el metabolismo mitocondrial de las células cancerosas hipóxicas, en particular para combatir la radiorresistencia. Palabras clave: dicloroacetato; radiosensibilidad hipóxica; cáncer de mama; especies reactivas del oxígeno 2020 por los autores. Licenciatario MDPI, Basilea, Suiza. Este artículo es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos y condiciones de la licencia Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). INTRODUCCIÓN El cáncer de mama es el cáncer más frecuente en las mujeres de todo el mundo y causa anualmente 627.000 muertes [1]. En las últimas décadas se han realizado avances significativos en el tratamiento del cáncer de mama. Sin embargo, sólo se dispone de tratamientos limitados para las pacientes con cáncer de mama triple negativo/basal-like [2,3,4]. El tratamiento estándar de los cánceres de mama de alto riesgo consiste en quimioterapia neoadyuvante y cirugía, seguidas de irradiación postoperatoria de todo el pecho/pared torácica. En la actualidad, los investigadores se centran en el hipofraccionamiento de…

Yu Liang1, Lidan Hou1, Linjing Li1, Lei Li1, Liming Zhu1, Yu Wang1, Xin Huang1, Yichao Hou1, Danxi Zhu1, Huimin Zou1, Yan Gu2, Xiaoling Weng3,4, Yingying Wang5, Yue Li6, Tianqi Wu3, Mengfei Yao3, Isabelle Gross7,8, Christian Gaiddon9,10, Meng Luo2, Jianhua Wang3, Xiangjun Meng1 1 Departamento de Gastroenterología, Noveno Hospital Popular de Shanghái, Facultad de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghái, China 2 Departamento de Cirugía General, Noveno Hospital Popular de Shanghái, Facultad de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghái, China3 Instituto del Cáncer, Centro Oncológico de la Universidad Fudan de Shanghái, Universidad Fudan, Shanghái, China 4 Ningbo Aitagene Technology Co. LTD, Shanghai, China 5 Departamento de Bioquímica y Biología Molecular & Cell Biology, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, China 6 Pathology Center, Shanghai First People's Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, China 7 INSERM UMR_S1113, Strasbourg F-67200, France 8 FMTS, Universite de Strasbourg Strasbourg, Strasbourg F-67000, Francia 9Universitede Strasbourg, Inserm IRFAC UMR_S1113, Laboratory Stress Response and Innovative Therapy "Streinth", Estrasburgo 67200, Francia 10 CLCC Paul Strauss, Estrasburgo, FranciaMeng Luo [email protected] Wang [email protected] Meng [email protected] autores contribuyeron a partes iguales: Yu Liang, Lidan HouRecibido: 16 de marzo de 2019Revisado: 17 de septiembre de 2019Aceptado: 19 de septiembre de 2019Publicado: 9 de octubre de 20199 Octubre de 2019 Resumen El desarrollo de quimiorresistencia sigue siendo un reto importante que explica la letalidad del cáncer colorrectal (CCR). El dicloroacetato (DCA) se utilizó originalmente como regulador metabólico en el tratamiento de enfermedades metabólicas; aquí, el DCA se ensayó para identificar los mecanismos subyacentes a la quimiorresistencia del CCR. Descubrimos que el DCA aumentaba notablemente la quimiosensibilidad de las células del CCR al fluorouracilo (5-FU) y reducía la formación de colonias debido a los altos niveles de apoptosis. Utilizando el ensayo de microarrays, observamos que miR-149-3p estaba implicado en la quimiorresistencia del CCR, que fue modulada por p53 de tipo salvaje tras el tratamiento con DCA. Además, se identificó PDK2 como diana directa de miR-149-3p. Los análisis mecanísticos mostraron que la sobreexpresión de miR-149-3p potenciaba la apoptosis inducida por 5-FU y reducía el metabolismo de la glucosa, de forma similar a los efectos del knockdown de PDK2. Además, la sobreexpresión de PDK2 invirtió parcialmente el efecto inhibidor de miR-149-3p sobre el metabolismo de la glucosa. Por último, se observó que tanto el tratamiento con DCA como la sobreexpresión de miR-149-3p en células de CCR resistentes al 5-FU sensibilizaban notablemente el efecto quimioterapéutico del 5-FU in vivo, y este efecto también se validó en una pequeña cohorte retrospectiva de pacientes de CCR. En conjunto, determinamos que la vía de señalización p53/miR-149-3p/PDK2 puede ser potencialmente atacada con el tratamiento DCA para superar el CCR quimiorresistente. Información suplementaria: La versión online de este artículo (https:// doi.org/10.1038/s41388-019-1035-8) contiene material suplementario, disponible para usuarios autorizados. Introducción El cáncer colorrectal (CCR) es la cuarta causa de muerte relacionada con el cáncer en China [1] y es la segunda causa de mortalidad relacionada con el cáncer en los Estados Unidos [2], que…

TATSUAKI ISHIGURO1,2, MIYU ISHIGURO1, RYUMEI ISHIGURO1 y SAYURI IWAI1 1 Departamento de Terapéutica Experimental, Kamui Medical Co., Ltd., Tokio 11200022 ClínicaHibiya Uchisaiwaicho, Tokio 1050004, Japón. Correspondencia: Dr. Tatsuaki Ishiguro, Kamui Medical Co., Ltd., 2-20-13 Koishikawa Bunkyo-ku, Tokio 1120002, JapónCorreo electrónico: [email protected]: 14 de noviembre de 2011 Aceptado: 28 de diciembre de 2011DOI: 10.3892/ol.2012.552 Resumen Se ha informado de que el tratamiento de células cancerosas con dicloroacetato (DCA), un tratamiento aprobado para la acidosis láctica congénita, revierte el efecto Warburg e inhibe el crecimiento tumoral). Además, el omeprazol (OMP) es un conocido agente que potencia los efectos de los fármacos contra el cáncer. El objetivo de este estudio era encontrar fármacos de uso clínico que potenciaran los efectos del DCA. La combinación de DCA y OMP mostró una actividad antitumoral más potente que el DCA solo en células de fibrosarcoma HT1080 y células de cáncer de colon RKO, mientras que los fármacos no afectaron a la proliferación de fibroblastos humanos WI-38. El efecto inhibidor del DCA combinado con OMP se invirtió con vitamina E y Z-VAD-FMK; por lo tanto, se sugirió la inhibición convencional del crecimiento celular dependiente de la caspasa a través de la producción de superóxido como mecanismo de inhibición. La combinación de estos fármacos también tuvo efecto sobre las células de fibrosarcoma HT1080 inoculadas en ratones. Dado que OMP y DCA pueden administrarse por vía oral y se han utilizado clínicamente durante varios años sin efectos secundarios importantes, creemos que esta terapia combinada podría trasladarse fácilmente al tratamiento de tumores malignos. Palabras clave: fibrosarcoma, cáncer de colon, dicloroacetato, omeprazolAbreviaturas: DCA: dicloroacetato; IBP: inhibidor de la bomba de protones; OMP: omeprazol; SOD: superóxido; ROS: especies reactivas del oxígeno Introducción Warburg observó por primera vez que, incluso en presencia de oxígeno suficiente, las células cancerosas prefieren metabolizar la glucosa y producir ácido láctico [1-4]. El aumento concomitante de la captación de glucosa puede aprovecharse clínicamente para la detección de la mayoría de los tumores malignos sólidos mediante tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET). Una posible razón por la que los cánceres adoptan esta vía menos eficiente para producir trifosfato de adenosina (ATP) en comparación con la fosforilación oxidativa es su ventaja para la supervivencia y proliferación en el entorno tumoral hipóxico único [5]. Esta preferencia por la respiración anaeróbica también se considera la razón de la resistencia que muestran las células cancerosas a los fármacos contra el cáncer que inducen la apoptosis a través de la vía mitocondrial. Bonnet et al han informado de que el tratamiento de células cancerosas con dicloroacetato (DCA), un tratamiento aprobado para la acidosis láctica congénita, invierte el efecto Warburg e inhibe el crecimiento tumoral (3,4,6-8). El DCA aumenta el flujo de piruvato hacia la mitocondria mediante la inhibición de la piruvato deshidrogenasa cinasa y promueve la oxidación de la glucosa frente a la glucólisis. Como resultado, el DCA disminuye la producción de ácido láctico por el tumor y aumenta el pH intracelular. El DCA induce la apoptosis a través de dos…

Jingtao Tong, Ganfeng Xie, Jinxia He, Jianjun Li, Feng Pan y Houjie Liang Departamento de Oncología, Hospital del Sudoeste, Tercera Universidad Médica Militar, 29 Gaotanyan Street, Chongqing 400038, China La correspondencia debe dirigirse a Houjie Liang, [email protected]. Recibido el 27 de mayo de 2010; revisado el 29 de diciembre de 2010; aceptado el 13 de enero de 2011 Editor académico: Miguel A. Andrade Copyright © 2011 Jingtao Tong et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la Licencia de Atribución Creative Commons, que permite el uso, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio siempre que se cite adecuadamente el trabajo original. Dicloroacetato (DCA), un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK), se ha demostrado recientemente como un prometedor no tóxico agente antineoplásico que promueve la apoptosis de las células cancerosas. En el presente estudio, nos propusimos investigar el efecto antitumoral del DCA combinado con 5-fluorouracilo (5-FU) en células de cáncer colorrectal (CCR). Se trataron cuatro líneas celulares de CCR humano con DCA o 5-FU, o una combinación de DCA y 5-FU. La viabilidad celular se determinó mediante el ensayo 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)- 2,5-difeniltetrazolio bromuro. La interacción entre el DCA y el 5-FU se evaluó mediante el principio de effecto medio. Se realizó inmunocitoquímica con bromodesoxiuridina (BrdU) para determinar la proliferación de las células del CCR. El ciclo celular y la apoptosis se midieron mediante citometría de flujo, y la expresión de moléculas relacionadas con la apoptosis se evaluó mediante western blot. Nuestros resultados demostraron que el DCA inhibía la viabilidad de las células del CCR y presentaba una antiproliferación sinérgica en combinación con el 5-FU. Además, en comparación con el 5-FU solo, la apoptosis de las células de CCR tratadas con DCA y 5-FU se vio potenciada y demostrada con los cambios de las proteínas Bcl-2, Bax y caspasa-3. Nuestros resultados sugieren que el DCA tiene un efecto antitumoral sinérgico con el 5-FU en líneas celulares de CCR in vitro. 1. Introducción El cáncer colorrectal es una de las neoplasias malignas más frecuentes en todo el mundo [1]. Aparte de la cirugía, el tratamiento de los pacientes con CCR se basa principalmente en la quimioterapia, especialmente en los pacientes con CCR avanzado. Entre los agentes quimioterapéuticos para el CCR, el 5-Fluorouracilo (5-FU), que es un agente quimioterapéutico clásico, ha sido el régimen de primera línea para el tratamiento del CCR durante varias décadas [2, 3]. Sin embargo, el 5-FU por sí solo es poco selectivo para el tumor, así como altamente tóxico para la médula ósea, el tracto gastrointestinal y la piel cuando se utiliza a la dosis terapéutica [4]. Las alteraciones metabólicas son una de las características más importantes del cáncer [5]. Ya en la década de 1920, Otto Warburg observó que las células cancerosas generalmente utilizan la glucólisis en lugar de la fosforilación oxidativa para obtener energía [6]. Así, el cambio metabólico a la respiración anaeróbica a través de la glucólisis a partir de piruvato, en lugar de la conversión de piruvato a acetil-CoA por…

Ellappan Babu, doctor, Sabarish Ramachandran, doctor, Veena CoothanKandaswamy, doctor, Selvakumar Elangovan, doctor, Puttur D. Prasad, doctor, Vadivel Ganapathy, doctor , y Muthusamy Thangaraju, doctor. Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina de Georgia, Universidad de Ciencias de la Salud de Georgia, Augusta, Georgia, EE.UU Los usuarios pueden ver, imprimir, copiar, descargar y extraer textos y datos del contenido de dichos documentos, con fines de investigación académica, siempre que se respeten las condiciones de uso: http://www.nature.com/authors/editorial_policies/license.html#terms Correspondencia: M. Thangaraju, Ph. D., Department of Biochemistry and Molecular Biology, Medical College of Georgia, Augusta, GA 30912, EE.UU., [email protected] de intereses: Los autores declaran no tener ningún interés financiero en relación con el trabajo descrito en este manuscrito.Publicado en su forma final editada como: Oncogene. 2011 Septiembre 22; 30(38): 4026-4037. doi:10.1038/onc.2011.113.Palabras clave: SLC5A8; dicloroacetato; fármaco anticancerígeno; efecto Warburg; piruvato deshidrogenasa cinasa; oxidación mitocondrial en cáncer Resumen El dicloroacetato ha despertado un interés creciente entre el público y los científicos como posible fármaco contra el cáncer. Existen pruebas creíbles de la actividad antitumoral de este compuesto, pero se necesitan concentraciones elevadas para obtener un efecto terapéutico significativo. Desgraciadamente, estas altas concentraciones producen efectos secundarios perjudiciales que afectan al sistema nervioso, lo que impide su uso para el tratamiento del cáncer. La base mecánica de la actividad antitumoral del compuesto es su capacidad para activar el complejo piruvato deshidrogenasa mediante la inhibición de la piruvato deshidrogenasa quinasa. Dado que el compuesto inhibe la quinasa a concentraciones micromolares, se desconoce por qué son necesarias dosis terapéuticamente prohibitivas para suprimir el crecimiento tumoral. Nuestra hipótesis es que la falta de mecanismos eficaces para la entrada del dicloroacetato en las células tumorales puede ser la causa de este fenómeno. Aquí demostramos que SLC5A8 transporta dicloroacetato de forma muy eficaz y con gran afinidad. Este transportador se expresa en células normales, pero su expresión se silencia en células tumorales mediante mecanismos epigenéticos. La falta del transportador hace que las células tumorales sean resistentes a la actividad antitumoral del dicloroacetato. Sin embargo, si el transportador se expresa ectópicamente en las células tumorales, éstas se vuelven sensibles al fármaco a bajas concentraciones. Esto es evidente en células de cáncer de mama, de colon y de próstata. Sin embargo, las células normales, que expresan constitutivamente el transportador, no se ven afectadas por el compuesto, lo que indica la actividad terapéutica selectiva de las células tumorales. El mecanismo de la actividad antitumoral del compuesto sigue siendo su capacidad para inhibir la piruvato deshidrogenasa cinasa y forzar la oxidación mitocondrial del piruvato. Dado que el silenciamiento de SLC5A8 en los tumores implica la metilación del ADN y que su expresión puede ser inducida por el tratamiento con inhibidores de la metilación del ADN, nuestros hallazgos sugieren que la combinación de dicloroacetato con un inhibidor de la metilación del ADN ofrecería un medio para reducir las dosis de dicloroacetato y evitar los efectos perjudiciales asociados a dosis elevadas, pero sin comprometer la actividad antitumoral. INTRODUCCIÓN El dicloroacetato se utiliza actualmente para el tratamiento…

Stephen B. Strum & Örn Adalsteinsson & Richard R. Black & Dmitri Segal & Nancy L. Peress & James Waldenfels S. B. StrumInternational Strategic Cancer Alliance, 538 Granite Street, Ashland, OR 97520, EE.UU.e-mail: [email protected]. B. StrumAmerican Society of Clinical Oncology, 538 Granite Street, Ashland, OR 97520, EE.UU.S. B. StrumAmerican Urological Association, 538 Granite Street, Ashland, OR 97520, EE.UU.Ö. AdalsteinssonInternational Strategic Cancer Alliance, 873 E. Baltimore Pike #333, Kennett Square, PA 19348, USAe-mail: [email protected]. R. BlackNuclear Medicine and PET Imaging, Radisphere Teleradiology Group, Beachwood, OH 44022, EE.UU.e-mail: [email protected]. SegalValley Radiology Consultants, Poway, CA 92064, EE.UU.e-mail: [email protected]. L. PeressLife Extension Foundation, 5760 S. Scenic Drive, Sault Sainte Marie, MI 49783, EE.UU.e-mail: [email protected]. WaldenfelsLife Extension Foundation, 9114 Steeplebush Court, Annandale, VA 22003-4051, EE.UU.e-mail: [email protected] Palabras clave: Dicloroacetato . DCA . linfoma no Hodgkin . LNH . PET . PET/TC . Glucólisis . Metabolómica . WarburgAbreviaturas: DCA (dicloroacetato)LNH (linfoma no hodgkiniano)PET (tomografía por emisión de positrones)TC (tomografía computarizada)FDG (fluorodesoxiglucosa)SUV (valor de captación normalizado)mg (miligramos)kg (kilogramos)R-CHOP (rituximab-Cytoxan,Hidroxidaunomicina, oncovin, prednisona) Recibido: 27 de octubre de 2012 Aceptado: 23 de noviembre de 2012Springer Science+Business Media Nueva York 2012 Resumen La captación de la Tomografía por Emisión de Positrones con fluorodesoxiglucosa en los tumores de varios tipos de cáncer demuestra el papel clave de la glucosa en la proliferación del cáncer. El dicloroacetato es una molécula de 2 carbonos que tiene una actividad biológica crucial en la alteración de la descomposición metabólica de la glucosa en ácido láctico. Los estudios en líneas celulares humanas demuestran que los interruptores de dicloroacetato alteran la metabolómica de la célula cancerosa de una de glucólisis a una de fosforilación oxidativa, y al hacerlo restauran las funciones mitocondriales que desencadenan la apoptosis de la célula cancerosa. Los informes sobre el dicloroacetato en seres humanos son escasos. Los autores se pusieron en contacto con personas de foros de Internet que habían informado de respuestas anticancerígenas extraordinarias a la automedicación con dicloroacetato. Con el consentimiento informado, se solicitaron historiales médicos completos para documentar la respuesta al dicloroacetato, haciendo hincapié en el contexto de la monoterapia con dicloroacetato. De los diez pacientes que accedieron a dicha evaluación, sólo uno cumplía los criterios de tener un historial clínico completo, así como informes de patología, diagnóstico por imagen y laboratorio, junto con una terapia de agente único con dicloroacetato. Ese individuo es el objeto de este informe. En este caso clínico de un hombre con recaída documentada tras la quimioterapia de última generación para el linfoma no Hodgkin, se documenta una respuesta significativa al dicloroacetato con una remisión completa, que sigue en curso después de 4 años. El dicloroacetato parece ser una terapia novedosa que justifica una mayor investigación en el tratamiento del cáncer. Antecedentes El perfil metabólico del cáncer se ha caracterizado por estar asociado a adaptaciones metabólicas dirigidas a utilizar preferentemente vías relacionadas con la glucólisis (Warburg et al. 1927), lo que en la literatura reciente se ha denominado fenotipo glucolítico del cáncer. (Bui y Thompson 2006; Fang et al. 2008; Gatenby y Gawlinski 2003)…

Ioanna Papandreou, Tereza Goliasova y Nicholas C. Denko Departamento de Oncología Radioterápica, División de Radiación y Biología del Cáncer, Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, Stanford, CA Palabras clave: metabolismo tumoral, piruvato deshidrogenasa, efecto Warburg, inhibidores metabólicosAbreviaturas: DCA: dicloroacetato; HIF1: factor 1 inducible por hipoxia; LDH: lactato deshidrogenasa; PDC: complejo piruvato deshidrogenasa; PDH: piruvato deshidrogenasa; PDK: piruvato deshidrogenasa cinasa; PDP: piruvato deshidrogenasa fosfatasa Correspondencia a: Nicholas C. Denko, Department of Radiation Oncology, Division of Radiation and Cancer Biology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USATel.: 650-724-5066, Fax: 650-723-7382,E-mail: [email protected] Recibido: 22 Jul 2010Aceptado: Aceptado: 30 sep 2010En línea: 18 oct 2010DOI: 10.1002/ijc.25728 En los últimos 20 años, el número de artículos que contienen ''metabolismo tumoral'' ha aumentado de 3 a 28 al año, y el número de veces que estos artículos han sido citados ha aumentado de 23 a 929 al año (estadísticas ISI, Thompson Reuters). El renovado interés por comprender los mecanismos y consecuencias de la alteración del metabolismo tumoral ha captado claramente la imaginación de la comunidad científica. La idea de que los tumores tienen un metabolismo alterado fue reconocida por primera vez por el bioquímico Otto Warburg, ganador del Premio Nobel, al describir el metabolismo de la glucosa.1 Más recientemente, el concepto de que los tumores son metabólicamente diferentes ha crecido hasta abarcar otras características, como la glutaminolisis, la oxidación de ácidos grasos y la biogénesis lipídica. Es evidente que existe una demanda metabólica diferente que impulsa estos cambios en las células que se dividen continuamente en comparación con las células diferenciadas en fase terminal. El descubrimiento de estas alteraciones ha planteado la posibilidad de que puedan ser un objetivo terapéutico debido a su importancia única para las células cancerosas.2 Se ha propuesto el concepto de que los cambios metabólicos son una respuesta a demandas únicas dentro del tumor,3 incluso cuando es difícil cuantificar dichas demandas. Existe una interacción entre los cambios oncogénicos en la célula tumoral y los aspectos únicos del microambiente tumoral que repercuten en el metabolismo celular y viceversa (Fig. 1). Por lo tanto, es difícil establecer las demandas metabólicas exactas dentro del tumor estudiando las células del tumor cultivadas ex vivo. Las condiciones ambientales utilizadas para cultivar células son muy diferentes de las condiciones ambientales in vivo. El medio Dulbecco's modified Eagles con alto contenido en glucosa y una atmósfera con un 21% de oxígeno es muy diferente de las condiciones hipóxicas y/o hipoglucémicas que se encuentran en el tumor.4,5 La concentración de glucosa de 25 mM es aproximadamente cinco veces superior a los niveles normales en sangre, y la tensión de oxígeno es al menos cuatro veces superior a la que se encuentra in vivo. El hecho de que las células estén bañadas en estos sustratos metabólicos altera significativamente sus programas metabólicos inherentes.4,6 Las concentraciones elevadas de glucosa favorecen la glucólisis (el efecto Crabtree7 ) mientras que la oxigenación elevada produce un aumento de los subproductos del oxígeno y acorta la vida celular.8 El metabolismo de la…

E. D. Michelakis,1 * G. Sutendra,1 P . Dromparis,1 L. Webster,1 A. Haromy,1 E. Niven,2 C. Maguire,2 T.-L. Gammer,1 J. R. Mackey,3 D. Fulton,3 B. Abdulkarim,3 M. S. McMurtry,1 K. C. Petruk4 1Departamentode Medicina, Universidad de Alberta, Edmonton, Alberta, Canadá T6G 2B7. 2Departamentode Ingeniería Biomédica e Imagen Diagnóstica, Universidad de Alberta, Edmonton, Alberta, Canadá T6G 2B7. 3Departamentode Oncología, Universidad de Alberta, Edmonton, Alberta, Canadá T6G 2B7. 4Departamentode Neurocirugía, Universidad de Alberta, Edmonton, Alberta, Canadá T6G 2B7. *A quien debe dirigirse la correspondencia. Correo electrónico: [email protected] Volumen 2 Número 31 31ra34 Enviado: 11 de noviembre de 2009Aceptado: 23 de abril de 2010Publicado: 12 de mayo de 2010 Los tumores sólidos, incluido el agresivo cáncer cerebral primario glioblastoma multiforme, desarrollan resistencia a la muerte celular, en parte como resultado de un cambio de la fosforilación oxidativa mitocondrial a la glucólisis citoplasmática. Esta remodelación metabólica va acompañada de una hiperpolarización mitocondrial. Hemos comprobado si la pequeña molécula y fármaco huérfano dicloroacetato (DCA) puede revertir esta remodelación metabólica y mitocondrial específica del cáncer en el glioblastoma. Glioblastomas recién aislados de 49 pacientes mostraron hiperpolarización mitocondrial, que fue rápidamente revertida por el DCA. En un experimento separado con cinco pacientes que tenían glioblastoma, obtuvimos prospectivamente tejido tumoral basal y seriado, desarrollamos líneas celulares de glioblastoma específicas para cada paciente y células madre putativas de glioblastoma (células CD133+, nestin+ ), y tratamos a cada paciente con DCA oral durante un máximo de 15 meses. El DCA despolarizó las mitocondrias, aumentó las especies reactivas de oxígeno mitocondriales e indujo la apoptosis en las células de GBM, así como en las células madre putativas de GBM, tanto in vitro como in vivo. El tratamiento con DCA también inhibió el factor inducible por hipoxia-1α, promovió la activación de p53 y suprimió la angiogénesis tanto in vivo como in vitro. La toxicidad limitada por la dosis fue una neuropatía periférica reversible dependiente de la dosis, y no hubo toxicidad hematológica, hepática, renal o cardiaca. Se observaron indicios de eficacia clínica a una dosis que no causaba neuropatía periférica y a concentraciones séricas de DCA suficientes para inhibir la enzima diana del DCA, la piruvato deshidrogenasa quinasa II, que se expresaba en alto grado en todos los glioblastomas. La modulación metabólica puede ser un enfoque terapéutico viable en el tratamiento del glioblastoma. INTRODUCCIÓN El glioblastoma multiforme (GBM) es un tumor cerebral primario agresivo que presenta respuestas extremadamente pobres a las terapias aprobadas (1). La quimioterapia con temozolomida (TMZ) más radioterapia (RT), administrada tras la cirugía de citorreducción, aumenta la mediana de supervivencia de 12,1 meses con RT sola a 14,6 meses (1). La mediana de tiempo hasta la progresión del tumor tras RT y TMZ es de sólo 6,9 meses (1 ). En los gliomas recurrentes, la supervivencia libre de progresión y la respuesta a la TMZ son mucho peores (2). Los GBM son tumores muy vasculares con una notable heterogeneidad molecular y genética (1). Un tratamiento ideal debería aumentar la apoptosis de los GBM, superar la heterogeneidad molecular, inhibir…

Tiziana Tataranni 1 y Claudia Piccoli 1,2 1Laboratoriode Investigación Preclínica y Traslacional, IRCCS-CROB, Centro Oncológico de Referencia de Basilicata, Rionero in Vulture (Pz), 85028, Italia 2Departamento de Medicina Clínica y Experimental, Universidad de Foggia, Foggia 71121, Italia La correspondencia debe dirigirse a Tiziana Tataranni; [email protected] Editor invitado: Kanhaiya Singh Derechos de autor © 2019 Tiziana Tataranni y Claudia Piccoli. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la Licencia de Atribución Creative Commons, que permite el uso, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite adecuadamente el trabajo original. Recibido: 24 de julio de 2019Revisado: 12 de septiembre de 2019Aceptado: 11 de octubre de 2019Publicado en línea: 14 de noviembre de 2019 Un extenso cuerpo de literatura describe la propiedad anticancerígena del dicloroacetato (DCA), pero su administración clínica efectiva en la terapia del cáncer todavía se limita a los ensayos clínicos. La aparición de efectos secundarios como la neurotoxicidad, así como la sospecha de carcinogenicidad del DCA, siguen restringiendo su uso clínico. Sin embargo, en los últimos años, el número de informes que apoyan el empleo del DCA contra el cáncer ha aumentado también debido al gran interés que despierta la acción sobre el metabolismo de las células tumorales. La disección del mecanismo de acción del DCA ayudó a comprender las bases de su eficacia selectiva contra las células cancerosas. En varios modelos de cáncer se ha probado con éxito la coadministración de DCA con quimioterapia convencional, radioterapia, otros fármacos o compuestos naturales. Los nuevos sistemas de administración de fármacos y los compuestos multiacción que contienen DCA y otros fármacos parecen mejorar la biodisponibilidad y parecen más eficaces gracias a la acción sinérgica de múltiples agentes. La difusión de informes que apoyan la eficacia del DCA en la terapia del cáncer ha impulsado estudios adicionales que permiten encontrar otras posibles dianas moleculares del DCA. Curiosamente, el DCA podría afectar significativamente a la fracción de células madre cancerígenas y contribuir a la erradicación del cáncer. En conjunto, estos hallazgos proporcionan una sólida base para nuevos estudios clínicos traslacionales del DCA en la terapia del cáncer. INTRODUCCIÓN El cáncer es una de las principales causas de muerte en todo el mundo. A pesar de los importantes avances en los enfoques diagnósticos y terapéuticos, su erradicación sigue representando un reto. Son demasiados los factores responsables del fracaso terapéutico o de la recaída, por lo que urge encontrar nuevos enfoques para tratarlo. Aparte de las típicas propiedades bien conocidas que presentan las células malignas, como la proliferación anormal, la desregulación de la apoptosis y el ciclo celular [1, 2], las células cancerosas también muestran una maquinaria metabólica peculiar que ofrece otro enfoque prometedor para la terapia del cáncer [3-5]. Nuestro grupo ya había sugerido la importancia de una caracterización metabólica de las células cancerosas para predecir la eficacia de un tratamiento metabólico [6]. Ya se están estudiando fármacos capaces de afectar al metabolismo del cáncer, que han mostrado resultados alentadores en términos de eficacia y tolerabilidad [7]. En…

D.L. Kolesnik*, O.N. Pyaskovskaya, O.V. Yurchenko, G.I. SolyanikR.E. Kavetsky Instituto de Patología Experimental, Oncología y Radiobiología, NAS de Ucrania, Kyiv 03022, UcraniaPresentado: 06 de mayo de 2019. *Correspondencia: Correo electrónico: [email protected] Abreviaturas utilizadas: DCA: dicloroacetato de sodio; MTF: metformina; Δψm: potencial de membrana mitocondrial; IC50: concentración inhibitoria media máxima Resumen Se sabe que el arsenal de agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de tumores cerebrales malignos es bastante limitado, lo que provoca la gran relevancia de la investigación dirigida a encontrar nuevos regímenes antitumorales eficaces, incluyendo el uso de modificadores del metabolismo energético. Objetivo: Investigar la actividad antiglioma del dicloroacetato sódico (DCA) y la metformina (MTF) utilizados en combinación in vitro e in vivo. Materiales y métodos: La supervivencia celular, el ciclo celular, la apoptosis, el potencial de membrana mitocondrial (Δψm), el nivel de ATP, la tasa de consumo de glucosa y la tasa de producción de lactato se determinaron in vitro en cultivos de células de glioma C6. La acción antitumoral de los agentes in vivo se evaluó de forma rutinaria mediante la prolongación de la vida útil de ratas con glioma intracerebral C6 trasplantado y se confirmó mediante el examen histológico del tejido tumoral. Resultados: La concentración inhibitoria media máxima (IC50) para el DCA y el MTF utilizados por separado fue de 79,2 ± 2,1 mM y 78,4 ± 4,0 mM, respectivamente, mientras que la IC50 para el DCA utilizado en combinación con 7,8 mM de MTF fue 3,3 veces inferior (24,0 ± 1,2 mM, p < 0,05). La incubación durante 1 día de células con DCA a una concentración cercana a la IC50 (25 mM), en combinación con MTF a una concentración por orden inferior a la IC50 (7,8 mM), en contraste con su uso por separado, dio lugar a una disminución del número de células viables en un 40% (p < 0.05); redistribución de las células por las fases del ciclo celular hacia la disminución de la proporción de células en la fase S en un 46% (p < 0,05) y un aumento del porcentaje de células en la fase G0/G1 en un 24% (p < 0,05) en comparación con índices similares en el control. La elevada actividad proapoptótica del DCA en combinación con MTF se vio respaldada por un porcentaje significativamente mayor de células apoptóticas in vitro que en el control (18,9 ± 4,4% frente a 5,7 ± 1,3%, p < 0,05) y un elevado número de células tumorales con signos de apoptosis revelados durante el examen histológico de la patomorfosis tumoral. El efecto combinado de DCA y MTF resultó en una disminución de casi 4 veces de la tasa de consumo de glucosa por las células de glioma C6 (0,23 ± 0,05 μmol/106 células/h vs 0,91 ± 0,12 μmol/106 células/h, p<0.05) en comparación con los parámetros correspondientes en el control, y una tasa de producción de lactato 2 veces mayor (1,06 ± 0,03 μmol/106 células/h frente a 0,53 ± 0,03 μmol/106 células/h, p < 0,05). Al mismo tiempo, tanto el Δψm como el nivel…

Sang Hyeok Woo1,*, Sung-Keum Seo1,*, Yoonhwa Park1,2, Eun-Kyu Kim3, Min-Ki Seong4, Hyun-Ah Kim4, Jie-Young Song1, Sang-Gu Hwang1, Jin Kyung Lee5, Woo Chul Noh4, In-Chul Park1 1Divisiónde Investigación del Cáncer por Radiación, Instituto Coreano de Ciencias Radiológicas y Médicas, Nowon-gu, Seúl, 01812, República de Corea 2Escuelade Ciencias de la Vida y Biotecnología, Universidad de Corea, Seongbuk-gu, Seúl, 02841, República de Corea 3Departamento de Cirugía, Centro de Cáncer de Mama, Hospital Bundang de la Universidad Nacional de Seúl, Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Seúl, Bundang-gu, Seongnam, 13620, República de Corea 4Departamentode Cirugía, Hospital del Centro Oncológico de Corea, Instituto Coreano de Ciencias Radiológicas y Médicas, Nowon-gu, Seúl, 01812, República de Corea 5KIRAMSRadiation Biobank, Instituto Coreano de Ciencias Radiológicas y Médicas, Nowon-gu, Seúl, 01812, República de Corea *Estosautores han contribuido a partes iguales a este trabajo Correspondencia a: In-Chul Park, correo electrónico: [email protected] Palabras clave: tamoxifeno, cáncer de mama, dicloroacetato, receptor del factor de crecimiento epidérmico, piruvato deshidrogenasa cinasa Recibido: 18 de mayo de 2016 Aceptado: 22 de julio de 2016 Publicado en línea: 01 de agosto de 2016 Resumen Recientemente se ha reconocido que la reprogramación metabólica en las células cancerosas es una característica esencial de la neoplasia. En este contexto, las alteraciones metabólicas representan una diana terapéutica atractiva, y en estudios preclínicos se han obtenido resultados alentadores con fármacos dirigidos a diversos procesos metabólicos. Recientemente, varios estudios han sugerido que el dicloroacetato (DCA), un inhibidor específico de la piruvato deshidrogenasa cinasa, puede ser un fármaco potencial contra el cáncer en un gran número de tumores diversos. Sin embargo, el mecanismo exacto no se entiende completamente, lo cual es importante para el uso de DCA en el tratamiento del cáncer. En el presente estudio, descubrimos que el DCA sensibilizaba las células de cáncer de mama MCF7 a la muerte celular inducida por tamoxifeno mediante la disminución de la expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). La regulación a la baja del EGFR se produjo por degradación de la proteína. Además, la proteína cinasa activada por mitógenos p38 desempeñó un papel importante en la degradación del EGFR inducida por DCA/tamoxifeno. Por último, el DCA también promovió la muerte celular inducida por tamoxifeno comparable en células MCF7 resistentes al tamoxifeno, que se establecieron mediante el tratamiento a largo plazo con tamoxifeno. En resumen, nuestros resultados sugieren que el DCA es un fármaco potencialmente atractivo que sensibiliza las células a la muerte celular inducida por tamoxifeno y supera la resistencia al tamoxifeno mediante la regulación a la baja de la expresión de EGFR en células de cáncer de mama. INTRODUCCIÓN Las células cancerosas en proliferación tienen unas necesidades metabólicas considerablemente diferentes a las de la mayoría de las células diferenciadas normales. Por ejemplo, para apoyar el rápido crecimiento y proliferación celular, las células cancerosas alteran diferencialmente el flujo metabólico en comparación con el tejido circundante para proporcionar suficiente bioenergética e intermediarios biosintéticos. Un fenómeno bien conocido que se observa en la mayoría de las células cancerosas es un cambio…

Dana Flavin Foundation for Collaborative Medicine and Research, Greenwich, CT, EE.UU. y AMC/co Klinik im Alpenpark, Ringsee, Alemania Correspondencia a: Dr Dana Flavin, Foundation for Collaborative Medicine and Research, 24 Midwood Drive, Greenwich, CT, USA E-mail: [email protected] Recibido: 7 de abril de 2010Aceptado: 15 de junio de 2010DOI: 10.3892/ol_00000158 Resumen Un paciente varón de 51 años diagnosticado de carcinoma medular de tiroides (CMT) en 2001, con progresión a metástasis pulmonares tras tratamiento con adriamicina, fue entonces tratado con éxito con carboximida de dimetiltriazenoimidazol. Permaneció en remisión parcial durante 7 años tras numerosos intentos de quimioterapia para inducir la remisión parcial. En octubre de 2008, el paciente, que entonces tenía 58 años, recayó con numerosos tumores en todo el cuerpo central. El 1 de diciembre de 2008, el marcador tumoral del CMT, la calcitonina, estaba en 38.611 pg/ml, es decir, muy por encima de la norma de <20 pg/ml. Dado que todos los demás intentos de quimioterapia habían fracasado, no era apto para ningún nuevo estudio. En consecuencia, se empezó a administrar inmediatamente a la paciente 10 mg/kg de dicloroacetato (DCA). En abril de 2009, el nivel de calcitonina se había reducido a 2.000 pg/ml. En mayo de 2009, una nueva tomografía por emisión de positrones mostró una reducción drástica en todas las localizaciones tumorales. En la actualidad, el paciente permanece en remisión y sigue recibiendo la misma dosis de DCA, y su marcador tumoral permanece estable en los datos de laboratorio desde noviembre de 2009. Palabras clave: dicloroacetato, carcinoma medular de tiroides INTRODUCCIÓN El carcinoma medular de tiroides (CMT) es un raro tumor neuroendocrino productor de calcitonina que surge de las células C parafoliculares derivadas de la cresta neural (células productoras de calcitonina) de la glándula tiroides (1), un componente de la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 o síndromes MEN2 (2), que representa aproximadamente el 4% de todos los cánceres de tiroides. Aunque el 25-30% de los casos de CMT son trastornos hereditarios, los casos restantes consisten en formas esporádicas de la enfermedad (3). La tasa de supervivencia a 3 años de los pacientes con cáncer diferenciado de tiroides y resistencia al yodo radiactivo es inferior al 50%, obteniéndose escasa respuesta con las quimioterapias citotóxicas estándar (4). En las neoplasias endocrinas, como el carcinoma tiroideo, el tratamiento de elección es la cirugía; sin embargo, este enfoque sólo tiene éxito en la enfermedad en estadio temprano. El CMT es una enfermedad incurable una vez que las metástasis se vuelven irresecables (5). Las opciones de tratamiento de las neoplasias endocrinas avanzadas siguen siendo insatisfactorias y se asocian a un mal pronóstico de los pacientes. La quimioterapia citotóxica y la radioterapia, que se asocian a una toxicidad significativa, a menudo sólo muestran una eficacia limitada y transitoria (6). Los inhibidores de la tirosina cinasa que actúan especialmente sobre la actividad de ganancia de función del protooncogen RET (reordenado durante la transfección), como el vandetanib, el sorafenib y el sunitinib, parecen prometedores. Sin embargo, la baja tasa de respuestas parciales y la ausencia…

Akbar Khan, MD; Denis Marier, ND; Eric Marsden, ND; Douglas Andrews, ND; Isaac Eliaz, MD Akbar Khan, MD, es el director médico de Medicor Cancer Centres, Inc, en Toronto, Ontario, Canadá. Denis Marier, ND, es el director de la Clínica Canadiense de Medicina Integral en Windsor, Ontario. Eric Marsden, ND, es el director del Centro Marsden de Excelencia Naturopática en Maple, Ontario. Douglas Andrews, ND, es médico naturópata en Medicor Cancer Centres, Inc. Isaac Eliaz, MD, es el director de Amitabha Medical Clinic, en Santa Rosa, California. Autor correspondiente: Akbar Khan, MD Dirección de correo electrónico: [email protected] Resumen El dicloroacetato sódico (DCA) oral se está investigando actualmente como agente único y como adyuvante para el tratamiento de diversos tipos de cáncer. Uno de los factores que limitan su uso clínico en régimen oral continuo es una neurotoxicidad reversible relacionada con la dosis, que incluye neuropatía periférica y encefalopatía. La vía intravenosa (IV) presenta una serie de ventajas potenciales, entre las que se incluyen (1) la dosificación en pulsos para alcanzar concentraciones más altas que las factibles con el uso oral, (2) un periodo de lavado más largo para reducir el potencial de neurotoxicidad, y (3) un bypass del sistema digestivo, que es particularmente significativo para los pacientes con cáncer en estadio avanzado. Se disponía de datos sobre dosis altas de DCA IV (hasta 100 mg/kg/dosis) que han confirmado su seguridad, tanto en voluntarios sanos como en pacientes en estado crítico, lo que permitió a los autores iniciar el tratamiento offlabel de pacientes con cáncer. En varios de sus pacientes tratados con DCA IV, los autores observaron respuestas clínicas, hematológicas o radiológicas. Este artículo presenta 3 casos de pacientes con cánceres recurrentes en los que habían fracasado todas las terapias convencionales: (1) un paciente varón de 79 años con cáncer de colon y metástasis hepáticas, (2) un paciente varón de 43 años con angiosarcoma y metástasis pancreáticas y óseas, y (3) un paciente varón de 10 años con carcinoma neuroendocrino pancreático y metástasis hepáticas. (Altern Ther Health Med. 2014;20(suppl 2):21-28.) El dicloroacetato de sodio (DCA) oral es un fármaco que se está investigando actualmente como agente único y como tratamiento adyuvante del cáncer.1 En el momento de escribir este artículo, se está llevando a cabo un ensayo en fase I de DCA oral para tumores sólidos recurrentes o metastásicos en la Universidad de Alberta y 2 ensayos de DCA oral para cánceres de cabeza y cuello en la Universidad de Stanford. El DCA ha sido ampliamente estudiado por Stacpoole2-5 para el tratamiento de la acidosis láctica congénita, que incluye un grupo de enfermedades mitocondriales hereditarias. El perfil de seguridad para el uso de DCA oral en humanos se ha establecido a través de este cuerpo de trabajo. Se ha observado que el fármaco es relativamente seguro, sin toxicidad hematológica, cardiaca, pulmonar o renal.6 La principal toxicidad es neurológica, principalmente neuropatía periférica, y esta afección es reversible.7 Se ha observado delirio inducido por el DCA, que es rápidamente reversible tras la…

Walter Lemmoa, c, Gerard Tanb Manuscrito aceptado para su publicación 04 de marzo 2016 a LEMMO Integrated Cancer Care Inc., 327 Renfrew Street, Vancouver, BC V5K 5G5, Canadáb Gerard Tan & Associates Integrative Cancer Centre, Suite 105-2295 West Broadway, Vancouver, BC V6K 2E4, Canadác Autor correspondiente: Walter Lemmo, ND, FABNO, LEMMO Integrated Cancer Care Inc., 327 Renfrew Street, Vancouver, BC V5K 5G5, Canadá. Correo electrónico: [email protected] Resumen Presentamos un caso clínico observacional de una mujer de 49 años, no fumadora, con un estado funcional deficiente, con cáncer de pulmón no microcítico y carcinomatosis leptomeníngea (LMC), que tras la introducción del dicloroacetato (DCA) oral sobrevivió aproximadamente 64 semanas (454 días) después de la radiación paliativa a todo el cerebro sin necesidad de quimioterapia o terapia dirigida adicional para tratar específicamente la LMC. Hasta donde sabemos, éste es el primer caso clínico que incorpora el uso de DCA en LMC. Nuestros hallazgos se discuten en el contexto de las aplicaciones previamente comunicadas de DCA en neoplasias malignas del sistema nervioso central. Palabras clave: Dicloroacetato; Ácido dicloroacético; Cáncer de pulmón no microcítico; Carcinomatosis leptomeníngeadoi: http://dx.doi.org/10.14740/jmc2456w Artículos © Los autores | Recopilación de la revista © J Med Cases and Elmer Press Inc™ | www.journalmc.orgEste es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia Creative Commons Reconocimiento-NoComercial 4.0 Internacional, que permite el uso, distribución y reproducción no comercial y sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite adecuadamente la obraoriginal INTRODUCCIÓN Carcinomatosis leptomeníngea (LMC) puede ser un reto comorbilidad de diversos tumores malignos, en particular de mama y cáncer de pulmón [1, 2]. Los protocolos de tratamiento habituales favorecen los enfoques quimioterapéuticos, incluidas las aplicaciones intratecales (IT) [3, 4], los agentes dirigidos [5], la radiación paliativa [6, 7] y el uso de una derivación ventriculoperitoneal (VP) para aliviar las complicaciones de la hidrocefalia [8-10]. Existe una gran necesidad de investigar nuevas modalidades de tratamiento que sean cómodas, de bajo riesgo y eficaces, ya que la mediana de supervivencia sigue siendo de sólo unos meses para los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado. Caso clínico Una mujer de 49 años, no fumadora, presentó en mayo de 2006 un CPNM IIIb inoperable con afectación difusa del pulmón derecho y derrame pleural derecho. Tres ciclos de gemcitabina y cisplatino iniciados el 26 de julio de 2006 se consideraron ineficaces. El 18 de septiembre de 2006 respondió a una pleurodesis con talco. Posteriormente, el 5 de octubre, se inició paclitaxel de segunda línea pero, debido a una toxicidad significativa, se sustituyó por nab-paclitaxel el 26 de octubre; la cuarta y última dosis fue el 2 de enero de 2007 debido a la progresión de la enfermedad. Se le cambió entonces a erlotinib 100 mg/día el 23 de enero de 2007, que continuó hasta febrero de 2009. Se desconocía el estado mutacional del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) ya que, en aquel momento, esta prueba no estaba subvencionada por el Plan de Servicios Médicos de la Columbia Británica…

Akbar Khan Director médico, Medicor Cancer Centres Inc., Toronto, Canadá Resumen El carcinoma escamocelular renal es una forma rara de cáncer renal que se considera incurable una vez que se desarrollan metástasis. El pronóstico es malo y la supervivencia media de la enfermedad en estadio avanzado suele ser de varios meses, a pesar de todas las terapias convencionales disponibles. Describimos el caso de una mujer de 72 años con carcinoma escamoso renal metastásico a la que se practicó una nefrectomía radical con márgenes quirúrgicos positivos, invasión de la vena renal y metástasis en múltiples ganglios linfáticos abdominales. Recibió radioterapia paliativa en el abdomen con 4500cGy en 25 fracciones durante 5 semanas. Tras la radioterapia, fue tratada con un régimen cíclico de dicloroacetato de sodio oral ("DCA"). El tratamiento se interrumpió al cabo de 3 meses debido al desarrollo de una neuropatía periférica. El seguimiento por imagen al finalizar el tratamiento con DCA no reveló signos de enfermedad metastásica. La neuropatía mejoró gradualmente y, cuatro años más tarde, la tomografía computarizada demostró que no había recidiva del cáncer. Cinco años después de finalizar el tratamiento, la paciente sigue sintiéndose bien, sin signos clínicos de recidiva, y lleva una vida normal y activa. Palabras clave: Dicloroacetato, radioterapia, carcinoma renal de células escamosas, remisión Derechos de autor © 2012 Akbar Khan. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la licencia Creative Commons Attribution License unported 3.0, que permite su uso, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite adecuadamente el trabajo original. Autor de contacto: Akbar Khan Correo electrónico: [email protected] INTRODUCCIÓN El carcinoma escamocelular renal ("CECR") es una forma rara de cáncer renal que se origina en la pelvis renal. El CECR representa entre el 0,5 y el 0,8% de todos los tumores renales malignos (Bhaijee 2012). Aunque la cirugía es a veces curativa para la enfermedad localizada, el carcinoma escamoso renal metastásico ("mRSCC") se considera incurable (Holmang et al. 2007). Múltiples publicaciones de médicos con experiencia en el tratamiento del carcinoma escamoso renal metastásico han establecido que este tipo de cáncer es radio-resistente y que la quimioterapia sistémica aporta pocos beneficios. (Bhandari et al. 2010), (Di Battista et al. 2012), (Kimura et al. 2000), (Li y Cheung 1987). La supervivencia media de la enfermedad en estadio avanzado es extremadamente pobre (en el rango de varios meses) y la supervivencia a cinco años es inferior al 10% (Holmang et al. 2007). En una revisión de 15 casos, Lee et al. informaron de una mediana de supervivencia de 3,5 meses (Lee et al. 1998). Se realizó una búsqueda en Medline (Medline RSCC 2012) para determinar si se había registrado algún caso de remisión completa a largo plazo de mRSCC. Esto reveló más de 200 citas de RSCC pero sólo un caso publicado de remisión/curación completa de 5 años (Carlson 1960). En este caso, el paciente fue sometido a una nefroureterectomía completa, incluyendo la resección de la grasa perirrenal y un manguito de vejiga. La anatomía patológica no…

Ramon C Sun1,2, Philip G Board1 y Anneke C Blackburn1* 1 Molecular Genetics Group, Department of Translational Biosciences, John Curtin School of Medical Research, Building 131, Australian National University, P.O. Box 334, Canberra ACT 0200, AUSTRALIA 2 Department of Radiation Oncology, Stanford School of Medicine, Stanford CA 94305 USA.1*Correspondencia: [email protected]© 2011 Sun et al; licenciatario BioMed Central Ltd. Este es un artículo de Acceso Abierto distribuido bajo los términos de la Licencia de Atribución Creative Commons (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), que permite el uso, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite adecuadamente el trabajo original.Recibido: 3 de mayo de 2011 Aceptado: 18 de noviembre de 2011Publicado: 18 de noviembre de 2011 Resumen AntecedentesLas células cancerosas tienen un perfil metabólico diferente al de las células normales. El efecto Warburg (aumento de la glucólisis aeróbica) y la glutaminólisis (aumento de la actividad mitocondrial a partir del catabolismo de la glutamina) son características bien conocidas del cáncer y van acompañadas de una mayor producción de lactato, una membrana mitocondrial hiperpolarizada y una mayor producción de especies reactivas del oxígeno. MétodosEn este estudio nos dirigimos al efecto Warburg con dicloroacetato (DCA) y al aumento de la actividad mitocondrial de la glutaminólisis con trióxido de arsénico (ATO) en células de cáncer de mama, midiendo la proliferación celular, la muerte celular y las características mitocondriales. ResultadosLa combinación de DCA y ATO fue más eficaz para inhibir la proliferación celular e inducir la muerte celular que cualquiera de los dos fármacos por separado. Examinamos el efecto de estos tratamientos sobre el potencial de membrana mitocondrial, la producción de especies reactivas del oxígeno y los niveles de ATP y hemos identificado nuevos mecanismos moleculares dentro de la mitocondria tanto para la ATO como para el DCA: la ATO reduce la función mitocondrial a través de la inhibición de la citocromo C oxidasa (complejo IV de la cadena de transporte de electrones) mientras que el DCA regula al alza la expresión de la subunidad b de la ATP sintasa. La potenciación de la citotoxicidad de la ATO por el DCA está correlacionada con una fuerte supresión de la expresión de c-Myc y HIF-1a, y una disminución de la expresión de la proteína de supervivencia Bcl-2. ConclusiónEste estudio es el primero en demostrar que dirigirse a dos marcadores metabólicos clave del cáncer es una estrategia anticancerígena eficaz con potencial terapéutico. Palabras claveDicloroacetato, cáncer de mama, cadena de transporte de electrones, mitocondrias, trióxido de arsénico Introducción El trióxido de arsénico (ATO) se utiliza como agente terapéutico desde hace más de 2000 años. Originario de China [1], actualmente se utiliza contra la leucemia promieloide aguda (LPA) en pacientes que han recaído tras el tratamiento con ácido altrans-retinoico/antraciclina y se está promoviendo para el tratamiento de primera línea de la LPA de novo [2-4]. La ATO es conocida como una molécula hiperreactiva y podría potencialmente unirse a grupos tiol en muchas proteínas [2,5]. Su capacidad para unirse a la proteína mutante PML-RAR-α, rica en tioles, producida a partir de una…

Dana F. Flavin1, 2 1Klinikim Alpenpark, Defreggerweg 2-6, Ringsee, 83707 Tegernsee, Alemania2 Foundation for Collaborative Medicine and Research, 24 Midwood Drive, Greenwich, CT 06830, EE.UU La correspondencia debe dirigirse a Dana F. Flavin, [email protected]: 4 de junio de 2010Aceptado: 23 de julio de 2010Editor académico: Michael A. CarducciCopyright © 2010 Dana F. Flavin. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la Licencia de Atribución Creative Commons, que permite el uso, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite adecuadamente el trabajo original. En junio de 2007, un paciente de 48 años de edad, de sexo masculino, con diagnóstico de estadio 4 de linfoma folicular no Hodgkin (LNH), fue tratado durante 3 meses con quimioterapia convencional que resulta en una remisión completa. Casi un año después, los tumores reaparecieron en la nasofaringe y los ganglios linfáticos del cuello. Rechazando todas las quimioterapias sugeridas, el paciente comenzó a autoadministrarse dicloroacetato (DCA) 900 mg al día, con una PET que mostraba una remisión completa cuatro meses después. Desde su último escáner PET, en mayo de 2009, sigue libre de tumores gracias al uso continuado de DCA. INTRODUCCIÓN El linfoma no Hodgkin (LNH), un cáncer del sistema linfático que puede originarse en cualquier parte del cuerpo, afecta a más de 400.000 personas en Estados Unidos, con 66.000 nuevos casos en 2009 [1]. El LNH suele presentarse como fiebre baja con sudoración, inflamación de los ganglios linfáticos, malestar general y fatiga. Aunque responde bien a los tratamientos establecidos, como la quimioterapia y la radioterapia [2], se están desarrollando nuevos tratamientos más agresivos, como la quimioterapia con radiación a todo el cuerpo seguida de trasplantes de células madre [3]. Si bien estos tratamientos han logrado la remisión completa en algunos pacientes [4], otros, conscientes de los riesgos para la calidad de vida que conllevan las terapias agresivas [3], buscan vías alternativas de tratamiento con profesionales o por su cuenta, muchas de ellas no convencionales o en fase experimental. Una de estas terapias es el dicloroacetato (DCA) [5]. El DCA es un subproducto de la cloración del agua [6, 7 ] que inhibe la glucólisis aeróbica. Se ha utilizado en medicina durante más de 30 años [ 8] como fármaco en investigación para tratar trastornos metabólicos graves como la diabetes y la hipercolesterolemia [5, 9 ], así como para el tratamiento de la acidosis láctica congénita en niños norteamericanos [10]. La biodisponibilidad [11 ] y la farmacocinética [12 ] del DCA se han investigado a fondo durante varias décadas en adultos [6], niños [13, 14] y animales [15]. Como medicamento, el DCA suele tolerarse bien a partir de dosis de entre 10 mg/Kg y 50 mg/Kg, aunque la exposición prolongada se asocia a neuropatía periférica [16]. Su activación de la enzima piruvato deshidrogenasa (PDH) de la mitocondria disminuye la glucólisis y reactiva la oxidación de la glucosa, un enfoque favorable para mejorar la acidosis láctica [9]. Las células cancerosas utilizan predominantemente un sistema de glucólisis para obtener energía en lugar…

Serena Vella1*, Matteo Conti2*, Roberta Tasso1, Ranieri Cancedda1,3 y Aldo Pagano1,3 1 Departamento de Oncología, Biología y Genética (DOBiG), Universidad de Génova, Génova-Italia2 Laboratorio de Farmacología Clínica y Toxicología, Ospedale S. Maria delle Croci, 48100 Ravenna-Italia3 Instituto Nacional para la Investigación del Cáncer (IST) Génova, Largo R. Benzi, 10, 16132 Génova-Italia La pequeña molécula soluble en agua Dicloroacetato (DCA) está despertando recientemente un vivo interés en el campo de la terapia del cáncer, ya que ha demostrado ser capaz de inhibir el crecimiento de tumores humanos actuando específicamente sobre las mitocondrias de las células cancerosas sin perturbar la fisiología de las células no malignas. El neuroblastoma era uno de los tipos tumorales en los que el DCA se consideraba ineficaz, ya que está compuesto por células con pocas anomalías mitocondriales reconocidas. Sin embargo, el neuroblastoma está compuesto por diferentes tipos celulares en términos de metabolismo, fenotipo y potencial maligno. A pesar de la predicción anterior, en este trabajo demostramos que (i) el DCA exhibe un efecto anticancerígeno inesperado en células tumorales de NB y (ii) este efecto se dirige selectivamente a células de NB muy malignas, mientras que las células de NB más diferenciadas/menos malignas son refractarias al tratamiento con DCA. Este resultado apoya la necesidad de una investigación detallada de las propiedades anticancerígenas del DCA contra este tipo de tumor con el objetivo final de su posible uso como agente terapéutico. La pequeña molécula/medicamento huérfano DCA ha saltado recientemente a la palestra por su capacidad para restringir el crecimiento tumoral del glioblastoma multiforme (GBM) a dosis compatibles sin efectos secundarios.1-4 Así, considerando su toxicidad bien tolerada junto con su bajo coste, el DCA está despertando un vivo interés por su potencial uso en la terapia del cáncer y en la curación de ciertos tipos tumorales.5 De hecho, aunque el DCA ha demostrado su eficacia en el carcinoma pulmonarmicrocítico6, el cáncer demama7, el cáncer de próstata8 y el cáncer de endometrio9, así como en líneas celulares deglioblastoma2, la eficacia de esta pequeña molécula como tratamiento anticanceroso sólo se ha demostrado clínicamente hasta ahora en el GBM humano, por lo que la eficacia demostrada del DCA en otros tumores malignos aún está porevaluar10 En detalle, debido a su mecanismo de acción, se espera que el DCA sea ineficaz en aquellos tumores caracterizados por una baja polarización mitocondrial como el cáncer de pulmón de células de avena, linfomas, neuroblastoma (NB) y sarcomas.5 El DCA, como inhibidor de la enzima mitocondrial piruvato deshidrogenasa cinasa (PDK), activa la piruvato deshidrogenasa (PDH), una enzima portera que regula el flujo de piruvato hacia la mitocondria, aumentando la proporción de oxidación de glucosa respecto a la glucólisis.4-6 Bonnet et al. demostraron que este aumento de la fosforilación oxidativa es selectivamente proapoptótico en las células cancerosas, lo que conduce a una disminución de su hiperpolarización mitocondrial típica asociada a la resistencia a la apoptosis.6 A pesar de que el NB se consideró inicialmente un tipo de tumor en el que el DCA es probablemente ineficaz, debido a…

Akbar Khan, Doug Andrews, Jill Shainhouse, Anneke C Blackburn Akbar Khan, Douglas Andrews, Medicor Cancer Centres Inc., Toronto, ON M2N 6N4, Canadá Jill Shainhouse, Insight Naturopathic Clinic, Toronto, ON M4P 1N9, Canadá Anneke C Blackburn, The John Curtin School of Medical Research, The Australian National University, Canberra, ACT 2601, Australia Contribución de los autores: Khan A trató al paciente y redactó la mayor parte del informe del caso; Andrews D colaboró en el desarrollo del protocolo de medicación natural para la reducción de los efectos secundarios del DCA, y redactó una parte del informe del caso; Shainhouse J trató al paciente con terapia natural; Blackburn AC interpretó el informe del caso en el contexto de la literatura sobre la investigación del DCA in vitro e in vivo, redactó partes de la introducción y la discusión, y revisó el manuscrito en general. Declaración de consentimiento informado: La paciente descrita en este manuscrito ha dado su consentimiento para publicar su caso de forma anónima. Declaración de conflicto de intereses: Uno de los autores (Khan) administra la terapia con dicloroacetato a pacientes con cáncer a través de Medicor Cancer Centres a coste cero y sin ánimo de lucro. La clínica es propiedad de un familiar de este autor. Los demás autores no tienen nada que revelar. Acceso abierto: Este artículo es un artículo de acceso abierto que fue seleccionado por un editor interno y revisado en su totalidad por revisores externos. Se distribuye de acuerdo con la licencia Creative Commons Reconocimiento No Comercial (CC BY-NC 4.0), que permite a otros distribuir, remezclar, adaptar, construir sobre esta obra sin fines comerciales, y licenciar sus obras derivadas en diferentes términos, siempre que la obra original se cite adecuadamente y el uso sea no comercial. Véase: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ Fuente del manuscrito: Manuscrito invitado Correspondencia a: Akbar Khan, MD, Director Médico, Medicor Cancer Centres Inc., 4576 Yonge St., Suite 301, Toronto, ON M2N 6N4, Canadá. [email protected]éfono: +1-416-2270037Fax: +1-416-2271915 Recibido: 30 de enero de 2017 Revisión por pares iniciada: 12 de febrero de 2017 Primera decisión: 28 de marzo de 2017 Revisado: 5 de mayo de 2017 Aceptado: 30 de mayo de 2017 Artículo en prensa: 31 de mayo de 2017 Publicado en línea: 10 de agosto de 2017 Resumen El dicloroacetato de sodio (DCA) se ha estudiado como terapia metabólica contra el cáncer desde 2007, a partir de una publicación de Bonnet et al que demostró que el DCA puede inducir apoptosis (muerte celular programada) en células humanas de cáncer de mama, pulmón y cerebro. Clásicamente, la respuesta del cáncer a una terapia médica en la investigación humana se mide por las definiciones del Criterio de Evaluación de la Respuesta para Tumores Sólidos, que definen la "respuesta" por el grado de reducción del tumor, o la desaparición del tumor en las imágenes, sin embargo, la estabilización de la enfermedad es también un resultado clínico beneficioso. Se ha demostrado que el DCA puede funcionar como agente citostático in vitro e in vivo, sin causar apoptosis. Se presenta el…

Akbar Khan, Doug Andrews, Anneke C Blackburn Akbar Khan, Douglas Andrews, Medicor Cancer Centres Inc., Toronto, ON M2N 6N4, Canadá Anneke C Blackburn, The John Curtin School of Medical Research, The Australian National University, Canberra, ACT 2601, Australia Contribución de los autores: Khan A trató al paciente y escribió la mayor parte del informe del caso; Andrews D trató al paciente, diseñó los protocolos de terapia natural y coescribió el informe del caso; Blackburn AC realizó trabajos in vitro e in vivo que demostraron los efectos del DCA como agente citostático y escribió las partes del informe del caso que tratan sobre la investigación in vitro e in vivo del DCA. Declaración de la junta de revisión institucional: No procede. Declaración de consentimiento informado: La paciente descrita en este manuscrito ha dado su consentimiento para publicar su caso de forma anónima. Declaración de conflicto de intereses: Uno de los autores (Khan) administra la terapia con dicloroacetato a pacientes con cáncer a través de Medicor Cancer Centres a coste cero y sin ánimo de lucro. La clínica es propiedad de un familiar de este autor. Los demás autores no tienen nada que revelar. Acceso abierto: Este artículo es un artículo de acceso abierto que fue seleccionado por un editor interno y revisado en su totalidad por revisores externos. Se distribuye de acuerdo con la licencia Creative Commons Reconocimiento No Comercial (CC BY-NC 4.0), que permite a otros distribuir, remezclar, adaptar, construir sobre esta obra sin fines comerciales, y licenciar sus obras derivadas en diferentes términos, siempre que la obra original se cite correctamente y el uso no sea comercial. Véase: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ Fuente del manuscrito: Manuscrito invitado Correspondencia a: Akbar Khan, MD, Director Médico, Medicor Cancer Centres Inc., 4576 Yonge St., Suite 301, Toronto, ON M2N 6N4, Canadá. [email protected]éfono: +1-416-2270037Fax: +1-416-2271915 Recibido: 30 de abril de 2016 Revisión por pares iniciada: 3 de mayo de 2016 Primera decisión: 17 de junio de 2016 Revisado: 23 de julio de 2016 Aceptado: 6 de agosto de 2016 Artículo en prensa: 8 de agosto de 2016 Publicado en línea: 16 de octubre de 2016 Resumen El dicloroacetato sódico (DCA) oral se ha investigado como terapia metabólica novedosa para varios tipos de cáncer desde 2007, basándose en los datos de Bonnet et al de que el DCA puede desencadenar la apoptosis de células humanas de cáncer de pulmón, mama y cerebro. La respuesta a la terapia en estudios con humanos se mide según los criterios estándar de evaluación de la respuesta para definiciones de tumores sólidos, que definen la "respuesta" por el grado de reducción del tumor, o la desaparición del tumor en las imágenes.Sin embargo, Blackburn et al han demostrado que el DCA también puede actuar como agente citostático in vitro e in vivo , sin causar apoptosis (muerte celular programada). Se presenta un caso en el que la terapia oral con DCA dio lugar a la estabilización del cáncer de colon en estadio 4 en una mujer de 57 años durante un período…