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Akbar Khan

Director médico, Medicor Cancer Centres Inc., Toronto, Canadá

Resumen

El carcinoma escamocelular renal es una forma rara de cáncer renal que se considera incurable una vez que se desarrollan metástasis. El pronóstico es malo y la supervivencia media de la enfermedad en estadio avanzado suele ser de varios meses, a pesar de todas las terapias convencionales disponibles.
Describimos el caso de una mujer de 72 años con carcinoma escamoso renal metastásico a la que se practicó una nefrectomía radical con márgenes quirúrgicos positivos, invasión de la vena renal y metástasis en múltiples ganglios linfáticos abdominales. Recibió radioterapia paliativa en el abdomen con 4500cGy en 25 fracciones durante 5 semanas. Tras la radioterapia, fue tratada con un régimen cíclico de dicloroacetato de sodio oral («DCA»). El tratamiento se interrumpió al cabo de 3 meses debido al desarrollo de una neuropatía periférica. El seguimiento por imagen al finalizar el tratamiento con DCA no reveló signos de enfermedad metastásica. La neuropatía mejoró gradualmente y, cuatro años más tarde, la tomografía computarizada demostró que no había recidiva del cáncer. Cinco años después de finalizar el tratamiento, la paciente sigue sintiéndose bien, sin signos clínicos de recidiva, y lleva una vida normal y activa.


Palabras clave: Dicloroacetato, radioterapia, carcinoma renal de células escamosas, remisión

Derechos de autor © 2012 Akbar Khan. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la licencia Creative Commons Attribution License unported 3.0, que permite su uso, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite adecuadamente el trabajo original. Autor de contacto: Akbar Khan Correo electrónico: [email protected]


INTRODUCCIÓN

El carcinoma escamocelular renal («CECR») es una forma rara de cáncer renal que se origina en la pelvis renal. El CECR representa entre el 0,5 y el 0,8% de todos los tumores renales malignos (Bhaijee 2012). Aunque la cirugía es a veces curativa para la enfermedad localizada, el carcinoma escamoso renal metastásico («mRSCC») se considera incurable (Holmang et al. 2007). Múltiples publicaciones de médicos con experiencia en el tratamiento del carcinoma escamoso renal metastásico han establecido que este tipo de cáncer es radio-resistente y que la quimioterapia sistémica aporta pocos beneficios. (Bhandari et al. 2010), (Di Battista et al. 2012), (Kimura et al. 2000), (Li y Cheung 1987). La supervivencia media de la enfermedad en estadio avanzado es extremadamente pobre (en el rango de varios meses) y la supervivencia a cinco años es inferior al 10% (Holmang et al. 2007). En una revisión de 15 casos, Lee et al. informaron de una mediana de supervivencia de 3,5 meses (Lee et al. 1998).
Se realizó una búsqueda en Medline (Medline RSCC 2012) para determinar si se había registrado algún caso de remisión completa a largo plazo de mRSCC. Esto reveló más de 200 citas de RSCC pero sólo un caso publicado de remisión/curación completa de 5 años (Carlson 1960). En este caso, el paciente fue sometido a una nefroureterectomía completa, incluyendo la resección de la grasa perirrenal y un manguito de vejiga. La anatomía patológica no demostró ninguna afectación de los márgenes quirúrgicos y no se registraron metástasis.
El dicloroacetato de sodio («DCA») es un fármaco que se ha estudiado ampliamente para el tratamiento de la acidosis láctica congénita, que comprende un grupo de enfermedades mitocondriales hereditarias (Stacpoole et al. 2006), (Stacpoole et al. 1992), (Stacpoole et al. 1988). El perfil de seguridad del uso de DCA en humanos se ha establecido a través de este conjunto de trabajos. Se ha descubierto que es un fármaco relativamente seguro, sin toxicidad hematológica, cardiaca, pulmonar o renal. La principal toxicidad es neurológica (principalmente neuropatía periférica) y es reversible (Kaufmann et al. 2006). Se ha observado delirio inducido por DCA, que también es reversible tras la interrupción del fármaco (Brandsma et al. 2010). En un pequeño porcentaje de pacientes puede producirse una leve elevación reversible de las enzimas hepáticas (Stacpoole et al. 2008).
En enero de 2007 se publicó un artículo histórico que demostraba que el DCA era eficaz en el tratamiento de cánceres humanos de mama, pulmón y cerebro in vitro e in vivo (ratas) mediante nuevas vías metabólicas (Bonnet et al. 2007). Se demostró que el DCA inhibía la piruvato deshidrogenasa quinasa mitocondrial, lo que provocaba una inhibición de la glucólisis aeróbica, la ruta habitual de producción de energía en las células cancerosas humanas (conocido como efecto Warburg). Dado que las células cancerosas no suelen ser capaces de pasar a la oxidación de la glucosa cuando se inhibe la glucólisis, las células tratadas con DCA agotarán su suministro de energía ATP (Xu et al. 2005). También se demostró que el DCA desencadenaba la apoptosis de forma selectiva en las células cancerosas mediante una reducción del potencial de membrana de las mitocondrias hiperpolarizadas y mediante la activación de los canales de potasio Kv1.5 activados por voltaje (Bonnet et al. 2007).
Desde 2007, la investigación con DCA ha continuado y se ha demostrado que el DCA tiene eficacia in vitro contra múltiples líneas celulares de cáncer humano, incluyendo ovario (Saed et al. 2011), neuroblastoma (Vella et al. 2012), colon (Tong et al. 2011), carcinoide pulmonar (Fiebiger et al. 2011), cervical (Xie et al. 2011) y endometrial (Wong et al. 2008). También se ha demostrado sinergismo con la radioterapia en líneas celulares de cáncer de próstata (Cao et al. 2008). Un mecanismo para el sinergismo propuesto por Cao et al. es un aumento de la expresión de la proteína X asociada a BCL-2 (una proteína intracelular proapoptótica) que da lugar a un aumento de la tasa de apoptosis. El DCA también ha demostrado eficacia in vivo en humanos contra el glioblastoma (Michelakis et al. 2010).
El autor comenzó a utilizar la terapia con DCA «off-label» a partir de 2007 para el tratamiento de pacientes con cáncer que tenían un mal pronóstico o no habían respondido a las terapias convencionales contra el cáncer. La observación de los pacientes tratados con DCA reveló que un número significativo parecía beneficiarse del uso de este fármaco, ya fuera por criterios subjetivos, como la reducción del dolor, u objetivos, como la reducción del tumor (Medicor DCA Data 2009).

Presentación de casos

Una mujer de 72 años acudió inicialmente a su médico de familia con dolor en la cadera derecha, hematuria y pérdida de peso. Se diagnosticó una masa en el riñón derecho mediante ecografía. Se realizó una tomografía computarizada («TC») que mostró un tumor que afectaba a la pelvis renal derecha, los polos superior e inferior del riñón y se extendía al uréter derecho proximal (figura 1). Había múltiples ganglios linfáticos agrandados en el abdomen (Figura 2). Se realizó una gammagrafía ósea que fue negativa para metástasis óseas.

Figura 1 – TC abdominal que muestra el tumor renal derecho antes de cualquier tratamiento
Figura 2 – TC abdominal que muestra un ganglio linfático retroperitoneal patológico de 2 cm antes de cualquier tratamiento.


La paciente fue sometida a una nefrectomía radical derecha en mayo de 2007. En el informe operatorio se observó que no era posible realizar una escisión completa. La vena renal estaba afectada y no se pudo extirpar completamente el tumor. En el momento de la cirugía se visualizaron múltiples ganglios linfáticos patológicos que se extendían por la vena cava, pero no se extirparon. Se realizó una biopsia intraoperatoria de uno de los ganglios linfáticos. La histopatología final confirmó el diagnóstico de carcinoma renal de células escamosas con márgenes quirúrgicos positivos y metástasis en los ganglios linfáticos. En el postoperatorio, la paciente fue remitida a consulta de oncología radioterápica. Recibió radioterapia externa con intención paliativa en la región paraaórtica del abdomen con 4500cGy en 25 fracciones durante 5 semanas de agosto a septiembre de 2007. Se consultó a oncología médica y no se le ofreció tratamiento con quimioterapia.
La paciente se enteró de la investigación sobre el cáncer con DCA a través de los medios de comunicación locales, y decidió investigar la opción del DCA como tratamiento continuo, dado su mal pronóstico. Acudió a la clínica de la autora para consultar la terapia con DCA.
En la primera visita a la clínica, se revisó su historial completo. La exploración reveló a una mujer de aspecto saludable, con constantes vitales normales y sin hallazgos físicos significativos. Los análisis de sangre iniciales fueron en general buenos. Las únicas anomalías eran una leve elevación de la urea a 7,4 (normal 3,0 – 7,1mmol/L), y un recuento bajo de linfocitos de 0,6 (normal 1,2 – 3,4 x109/L). Esto no era preocupante, ya que una leve elevación de la urea o la creatinina sería de esperar en un paciente post-nefrectomía.

Tratamiento con DCA

Se discutieron los riesgos y beneficios del DCA, y la paciente dio su consentimiento para el tratamiento con DCA, que se inició en las 3 semanas siguientes a la última fracción de radioterapia paliativa. La paciente recibió 500 mg de DCA por vía oral dos veces al día (18 mg/kg/día), en un ciclo de 2 semanas de tratamiento y 1 semana de descanso. El tratamiento cíclico se seleccionó debido a la experiencia previa del autor con un nivel inaceptable de efectos secundarios en pacientes adultos que utilizaban dosis continuas de DCA. Se le prescribió benfotiamina (una forma liposoluble de vitamina B1) 80 mg por vía oral dos veces al día y ácido R-alfa lipoico 150 mg por vía oral 3 veces al día para reducir el riesgo de neuropatía por DCA, ya que ambos compuestos naturales han demostrado beneficios en el tratamiento de la neuropatía de otras etiologías (Ziegler et al. 1999), (Winkler et al. 1999). También se le empezó a administrar pantoprazol 40 mg por vía oral una vez al día para prevenir el malestar estomacal provocado por el DCA. Después del primer ciclo de 3 semanas, se aumentó el DCA a 500mg por vía oral tres veces al día (27mg/kg/día). La dosis se aumentó de forma escalonada para garantizar la tolerabilidad debido a la reducción del metabolismo del DCA con la edad avanzada del paciente (Shroads et al. 2008).
En general, la paciente se sintió bien durante el primer mes de tratamiento con DCA, excepto por una leve fatiga, que también pudo ser un efecto secundario de la radioterapia. Incluso con el aumento de la dosis de DCA después de 3 semanas, no experimentó ningún problema durante el segundo mes de tratamiento. El DCA se interrumpió hacia el final del tercer mes debido a nuevos síntomas que indicaban neuropatía periférica.
En el momento en que se suspendió el DCA, la paciente se sometió a un TAC trifásico que no mostró indicios de cáncer residual. Al cabo de otros 6 meses, la paciente se sometió a un TAC que tampoco mostró indicios de cáncer (Figura 3).

Figura 3 – TC abdominal que no muestra recidiva de la enfermedad 6 meses después de finalizar el tratamiento con DCA. Las flechas muestran clips quirúrgicos en el lecho renal derecho tras la nefrectomía.

La paciente siguió siendo controlada regularmente en la clínica oncológica de su hospital local con TC rutinarias cada 6 meses aproximadamente. La última tomografía computarizada de octubre de 2011 no mostró evidencia de recurrencia de mRSCC. Una visita de seguimiento con el oncólogo radioterapeuta en diciembre de 2011 confirmó la ausencia de recurrencia. La exploración física era normal y su estado funcional era ECOG nivel 0. En septiembre de 2011 se cumplieron 4 años desde la radioterapia y el inicio del tratamiento con DCA, y en diciembre de 2011 se cumplieron 4 años desde la finalización de los 3 meses de tratamiento con DCA. En septiembre de 2012, 5 años desde la fecha de inicio de la terapia DCA, la paciente permanece asintomática. No recibió ningún otro tratamiento oncológico durante este tiempo (incluido el DCA), ya que nunca hubo indicios de recurrencia de la enfermedad.

Discusión

Creemos que éste es el primer caso publicado de remisión completa a largo plazo (y probable curación) de un CCRm. Sólo existe un caso similar de remisión completa de 5 años de CCRSM en la literatura indexada en Medline que se remonta a 50 años atrás, sin embargo ese paciente no tenía enfermedad metastásica. Nuestro caso merece especial atención, ya que el CCRSM es muy agresivo, con una supervivencia media de varios meses con todos los tratamientos convencionales disponibles.
La radioterapia por sí sola aporta escasos beneficios para la supervivencia del mRSCC (Holmang et al. 2007). En este caso, el tratamiento prolongado de 5 semanas de radioterapia paliativa reduce aún más las probabilidades de curación (poco probables en un principio debido al tipo de cáncer) al reducir la destrucción celular mediante un proceso denominado «repoblación acelerada». La repoblación se define como la capacidad de las células de un tejido para reponerse tras una dosis de radiación. La repoblación aumenta a medida que se alarga el tiempo total de tratamiento para administrar una dosis de radiación durante un ciclo de radioterapia fraccionada. Este efecto reduce el daño a los tejidos sanos, pero también reduce la destrucción de células cancerosas, en consonancia con el objetivo de paliación. La repoblación es más pronunciada con un tiempo total de tratamiento de radiación de 4-6 semanas y más, y esta paciente recibió su radioterapia fraccionada durante 5 semanas (Abeloff 21 de mayo de 2008) .
Como se ha señalado anteriormente, el DCA tiene sinergia con la radioterapia en el cáncer de próstata. La experiencia del autor en el tratamiento de pacientes con DCA sugiere que el sinergismo con la radioterapia puede ocurrir en varios tipos de cáncer además del de próstata. Los ejemplos incluyen: una mujer de 53 años con una remisión completa de 3 años de carcinoma de la glándula de Bartholin tratada con radiación y DCA adyuvante, y una mujer de 32 años con una remisión completa de 3 años de astrocitoma anaplásico tras quimiorradiación con DCA adyuvante (casos en preparación para publicación).
En este caso de CCRm, el uso adyuvante de DCA tras un tratamiento de radioterapia produjo una remisión completa sorprendente, sin efectos secundarios perjudiciales aparte de una neuropatía periférica reversible. En este paciente, la benfotiamina profiláctica y el ácido R-alfa lipoico no impidieron el desarrollo de la neuropatía periférica del DCA. El autor añade ahora acetil Lcarnitina al régimen de prevención de la neuropatía por DCA, ya que también ha demostrado beneficios en el tratamiento de la neuropatía de otras etiologías, como la neuropatía diabética, la inducida por quimioterapia y la inducida por antirretrovirales (Herzmann et al. 2005), (Quatraro et al. 1995), (De Grandis y Minardi 2002), (Bianchi et al. 2005).
Actualmente no hay ensayos clínicos activos que investiguen el papel del DCA en combinación con radioterapia sola. Un ensayo está investigando actualmente el DCA en combinación con quimioterapia y radioterapia para el carcinoma de cabeza y cuello (Clinicaltrials.gov 2012). Debido a que el DCA no está patentado, a los investigadores les ha resultado difícil recaudar fondos para llevar a cabo ensayos costosos en humanos. Esperamos que la publicación de casos claros que ilustren los beneficios del DCA como adyuvante de las terapias tradicionales contra el cáncer motive a los investigadores a encontrar nuevos mecanismos creativos de recaudación de fondos para que el DCA pueda investigarse formalmente en más ensayos con humanos. Esperamos que, de este modo, el DCA se acepte más ampliamente en la comunidad oncológica y se utilice en beneficio de los pacientes con tumores incurables.
Dado que la finalización de los ensayos clínicos en humanos puede llevar muchos años, mientras tanto creemos que es ético prescribir con precaución DCA «off-label» combinado con, o tras radioterapia paliativa, para pacientes que entienden y aceptan plenamente los riesgos y beneficios. El DCA puede tener un papel adicional como nuevo enfoque terapéutico en combinación con la radioterapia para los cánceres no metastásicos radio-resistentes, pero esto aún no se ha aclarado.

Agradecimientos

La autora desea dar las gracias a la Dra. Humaira Khan y al Dr. Isaac Eliaz por su ayuda en la preparación de este caso clínico, y también a la paciente por dar su consentimiento para publicar su caso.

Declaración de divulgación del autor

La autora prescribe medicamentos para el tratamiento del cáncer (incluido el dicloroacetato) que se suministran a través de Medicor Cancer Centres a cambio de un coste. Esta clínica es propiedad de un familiar del autor.

REFERENCIAS

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