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Walter Lemmoa, c, Gerard Tanb

Manuscrito aceptado para su publicación 04 de marzo 2016

a LEMMO Integrated Cancer Care Inc., 327 Renfrew Street, Vancouver, BC V5K 5G5, Canadá
b Gerard Tan & Associates Integrative Cancer Centre, Suite 105-2295 West Broadway, Vancouver, BC V6K 2E4, Canadá
c Autor correspondiente: Walter Lemmo, ND, FABNO, LEMMO Integrated Cancer Care Inc., 327 Renfrew Street, Vancouver, BC V5K 5G5, Canadá. Correo electrónico: [email protected]

Resumen

Presentamos un caso clínico observacional de una mujer de 49 años, no fumadora, con un estado funcional deficiente, con cáncer de pulmón no microcítico y carcinomatosis leptomeníngea (LMC), que tras la introducción del dicloroacetato (DCA) oral sobrevivió aproximadamente 64 semanas (454 días) después de la radiación paliativa a todo el cerebro sin necesidad de quimioterapia o terapia dirigida adicional para tratar específicamente la LMC. Hasta donde sabemos, éste es el primer caso clínico que incorpora el uso de DCA en LMC. Nuestros hallazgos se discuten en el contexto de las aplicaciones previamente comunicadas de DCA en neoplasias malignas del sistema nervioso central.


Palabras clave: Dicloroacetato; Ácido dicloroacético; Cáncer de pulmón no microcítico; Carcinomatosis leptomeníngea
doi: http://dx.doi.org/10.14740/jmc2456w

Artículos © Los autores | Recopilación de la revista © J Med Cases and Elmer Press Inc™ | www.journalmc.org
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original


INTRODUCCIÓN

Carcinomatosis leptomeníngea (LMC) puede ser un reto comorbilidad de diversos tumores malignos, en particular de mama y cáncer de pulmón [1, 2]. Los protocolos de tratamiento habituales favorecen los enfoques quimioterapéuticos, incluidas las aplicaciones intratecales (IT) [3, 4], los agentes dirigidos [5], la radiación paliativa [6, 7] y el uso de una derivación ventriculoperitoneal (VP) para aliviar las complicaciones de la hidrocefalia [8-10]. Existe una gran necesidad de investigar nuevas modalidades de tratamiento que sean cómodas, de bajo riesgo y eficaces, ya que la mediana de supervivencia sigue siendo de sólo unos meses para los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado.

Caso clínico

Una mujer de 49 años, no fumadora, presentó en mayo de 2006 un CPNM IIIb inoperable con afectación difusa del pulmón derecho y derrame pleural derecho. Tres ciclos de gemcitabina y cisplatino iniciados el 26 de julio de 2006 se consideraron ineficaces. El 18 de septiembre de 2006 respondió a una pleurodesis con talco. Posteriormente, el 5 de octubre, se inició paclitaxel de segunda línea pero, debido a una toxicidad significativa, se sustituyó por nab-paclitaxel el 26 de octubre; la cuarta y última dosis fue el 2 de enero de 2007 debido a la progresión de la enfermedad. Se le cambió entonces a erlotinib 100 mg/día el 23 de enero de 2007, que continuó hasta febrero de 2009. Se desconocía el estado mutacional del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) ya que, en aquel momento, esta prueba no estaba subvencionada por el Plan de Servicios Médicos de la Columbia Británica (Canadá). A pesar de que las radiografías de tórax aparecieron estables entre el 27 de febrero de 2007 y el 29 de diciembre de 2007, y de que las tomografías computarizadas (TC) de tórax y abdomen no revelaron más hallazgos anormales a partir del 28 de abril de 2008, el antígeno carcinoembrionario (ACE) siguió aumentando gradualmente desde el 28 de junio de 2007, con un valor de 28, hasta 170 el 28 de abril de 2008. En este caso, el aumento del ACE parecía correlacionarse con la progresión de la enfermedad subyacente.

En abril de 2008, la paciente refirió síntomas progresivos de cefalea, tensión en el cuello, visión borrosa, debilidad muscular bilateral y, finalmente, convulsiones. El 6 de mayo de 2008 se le realizó una tomografía computarizada cerebral sin contraste que no mostró hallazgos destacables. La consulta neurológica del 3 de julio de 2008 reveló un papiledema bilateral macroscópico con hemorragias y exudados y sospechas de LMC. La utilización de resonancia magnética (RM) fue conservadora debido a las graves quejas de claustrofobia de la paciente. Un TAC cerebral con contraste realizado el 8 de julio de 2008 reveló una masa de 5 mm que realzaba y se proyectaba sobre la corteza del lóbulo frontal derecho. El 9 de julio de 2008, una resonancia magnética con gadolinio (Gd) confirmó la presencia de una masa de 5 mm que realzaba en el lóbulo frontal derecho y evidenció la presencia de LMC. El 10 de julio, la paciente continuó con un deterioro neurológico progresivo junto con síntomas de vértigo, náuseas y vómitos que requirieron una evaluación neurológica en urgencias y una punción lumbar en la que la citología del líquido cefalorraquídeo (LCR) sugirió la presencia de MCL.

Se inició radioterapia paliativa de todo el cerebro (RTC) del 18 al 24 de julio de 2008 con una dosis central de 2.000 cGy administrada en 5 fracciones por campos opuestos laterales que abarcaban todo el cerebro, en particular la base del cerebro y la primera y segunda vértebras cervicales superiores. Desgraciadamente, este enfoque coincidió con una degradación de la audición y la visión derechas, lo que comprometió significativamente la calidad de vida del paciente.

El 2 de agosto de 2008 se colocó de urgencia una derivación VP derecha debido a complicaciones de la hidrocefalia y a la progresión de los síntomas. El 21 de agosto de 2008 se realizó una RM cerebral potenciada por Gd que reveló un amplio realce en corteza fina que rodeaba la mayor parte del parénquima cerebral supratentorial, lo que indicaba una extensión del LMC en comparación con la RM del 9 de julio de 2008, junto con el pequeño nódulo estable de 5 mm realzado en el lóbulo frontal derecho.

El 1 de octubre de 2008, el paciente presentó un empeoramiento del estado funcional, con una puntuación de Karnofsky [11] de 20. La familia informó de una pérdida de peso de aproximadamente 1,5 kg. La familia informó de una pérdida de peso de aproximadamente 13,5 kg desde su última visita. No se aconsejó ningún otro tratamiento oncológico y se habló de los cuidados al final de la vida.

Basándose en el interés público y mediático suscitado por el trabajo de Michelakis y colaboradores [12], el autor correspondiente había empezado a vigilar e incorporar el uso fuera de indicación del dicloroacetato sódico (DCA) en el ámbito de los cuidados paliativos oncológicos. El DCA, en este caso, se inició como opción de tratamiento experimental de último recurso, utilizando una suspensión líquida de 250 mg/ mL, normalmente reservada para uso intravenoso, por vía oral. La solución de DCA se preparó en una farmacia de compuestos utilizando agua estéril, seguida de filtración estéril. Se mantuvo refrigerada entre usos. El DCA se administró en dosis de 250 mg dos veces al día, disueltos en zumo o agua. La dosificación de DCA empleada en este caso tuvo en cuenta la preocupación por la neurotoxicidad potencial, por lo que se seleccionó una dosificación más conservadora en comparación con los informes que se utilizaron en datos humanos no oncológicos anteriores que utilizaban más de 50 mg/kg/día [13]. Erlotinib se continuó simultáneamente con DCA.

A los 3 – 4 días de iniciar el DCA, la familia del paciente observó una mejora significativa en la cognición y la fuerza muscular. Las mejoras continuaron de forma espectacular, lo que se tradujo en la recuperación del apetito y un aumento de peso de aproximadamente 7 kg en un periodo de 4 semanas. El 4 de noviembre de 2008 se aumentó el uso de DCA a 250 mg tres veces al día (lo que corresponde a aproximadamente 14 mg/kg/día), por voluntad propia del marido. El rendimiento Karnofsky era ahora de 50.

Se observó que el uso de DCA coincidió con un agravamiento del dolor de rodilla de etiología desconocida, que pareció mejorar al suspender el DCA durante 2 días. Además, el paciente presentaba inestabilidad en la marcha, lo que era preocupante, ya que no se sabía si la causa podía ser el tratamiento con DCA. Como consecuencia, se decidió que el DCA se utilizara en una pauta cíclica de 14 días, seguida de un descanso de 14 días. Además, se suplementó con un complejo de vitamina B (100 mg bid), ya que se ha informado de que el DCA puede inducir una deficiencia de vitamina B1 (tiamina) [14, 15]. Sin embargo, por razones prácticas, se decidió proporcionar un espectro de vitamina B más completo. Además, se incorporó una dosis muy alta de vitamina B12 (metilcobalamina, 25.000 μg) mediante inyección intramuscular. Una TC cerebral de seguimiento con contraste el 16 de diciembre de 2008 no reveló evidencias de realce leptomeníngeo anormal en comparación con la TC del 1 de agosto de 2008. Además, mostró un área reducida de realce por encima de la fisura selvática a la derecha en la unión gris-blanca que ahora medía 3 mm (anteriormente 5 mm). También se observaron cambios difusos en la sustancia blanca sugestivos de leucoencefalopatía.

Desafortunadamente, el TAC torácico reveló progresión del intervalo en el pulmón derecho junto con nuevos nódulos en el pulmón izquierdo. Se suspendió el erlotinib en febrero de 2009 y se cambió a carboplatino y pemetrexed para tratar ahora los pulmones. Un TAC craneal sin contraste el 19 de febrero de 2009 siguió revelando enfermedad estable y sin evidencia de realce leptomeníngeo. Tras dos ciclos, se suspendió el carboplatino por problemas de toxicidad y se continuó con pemetrexed como agente único. La paciente recibió, en total, 10 dosis de pemetrexed, la última de las cuales se administró finalmente el 6 de noviembre de 2009. La TC de seguimiento con contraste del cerebro el 9 de abril de 2009 no reveló nuevas áreas de realce anormal. Se observaron de nuevo cambios isquémicos moderados de pequeños vasos en la región de sustancia blanca profunda periventricular. Los pulmones seguían mostrando signos sutiles indicativos de enfermedad progresiva; sin embargo, el CEA implicaba una tendencia de respuesta de la enfermedad al mantenimiento con pemetrexed; los valores fueron de 1.200 el 23 de marzo, 510 el 15 de junio, 530 el 7 de octubre y 490 el 2 de diciembre de 2009. La paciente refirió un uso cíclico continuado de DCA 250 mg tres veces al día en zumo hasta el 6 de abril de 2009 sin signos aparentes sugestivos de toxicidad neurológica. Un TAC craneal sin contraste el 22 de octubre de 2009 no reveló nuevas masas intracraneales y los ventrículos parecían haber aumentado ligeramente de tamaño desde abril de 2009.

El seguimiento de la paciente en nuestra clínica había finalizado en ese momento. Más tarde supimos que había fallecido el 28 de diciembre de 2009 como consecuencia de complicaciones de neumonía relacionadas con la enfermedad pulmonar. Se informó de que el uso de DCA había cesado varios meses después de su última visita. En resumen, la paciente sobrevivió 454 días (64 semanas) tras la introducción del DCA, y aproximadamente 74 semanas tras el diagnóstico de LMC.

Discusión

Recientemente, el DCA ha recibido una mayor atención como fármaco potencial en oncología [16-21]. En el pasado, el DCA fue ampliamente estudiado para el tratamiento de enfermedades mitocondriales tanto en adultos como en niños [13, 22-24]. Además, el DCA intravenoso también se ha explorado en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva [25-28] e hipertensión pulmonar [29, 30]. Por consiguiente, estos trabajos anteriores sobre las vías de administración oral e intravenosa han sentado las bases de los datos de seguridad. La principal preocupación sobre la toxicidad del DCA parece ser de naturaleza neurológica. Ocasionalmente se ha observado encefalopatía, neuropatía periférica e incluso un delirio inducido por el DCA, que parecen ser reversibles tras la interrupción, dependiendo del PS del paciente y de la supervivencia esperada. La neuropatía periférica no desmielinizante, que depende de la dosis, parece ser más frecuente [31-39]. También se asocia ocasionalmente a la administración crónica de DCA una elevación leve y reversible de las enzimas hepáticas [40]. Además, se han notificado síntomas de fatiga, náuseas, marcha inestable e hipersomnolencia [40, 41].

El interés por la aplicación del DCA en oncología surgió originalmente a partir de los datos in vitro y en animales comunicados por Pan y Mak [42] y Bonnet et al [43] en 2007, que, a diferencia de los agentes quimioterapéuticos más comunes, demostraron cómo el DCA se dirige metabólicamente a las mitocondrias, lo que implica la inhibición de la piruvato deshidrogenasa cinasa mitocondrial, provocando así la apoptosis selectiva de las células cancerosas. Como consecuencia, se ha vuelto a despertar el interés por el efecto Warburg en oncología [44-46]. El uso clínico del DCA en oncología ha ido ganando impulso lentamente, como demuestran principalmente los informes de casos anecdóticos [47-50] y, más recientemente, los ensayos de fase I y II [41, 40, 51].

Hasta donde sabemos, el primer caso clínico documentado de ACA en neurooncología se publicó en 2010. Se trataba de cinco pacientes con glioblastoma, que demostraron evidencias de regresión tumoral en tres de los cuatro pacientes tratados inicialmente con cirugía, radiación, temozolomida y 15 meses de DCA. En los tres pacientes que respondieron, las muestras de tejido antes y después de la administración de DCA demostraron una disminución de la proliferación celular, un aumento de la apoptosis y un aumento de la actividad de la piruvato deshidrogenasa [52].

En 2014, Dunbar y colaboradores publicaron los resultados de un ensayo prospectivo en 15 pacientes con tumores cerebrales malignos recurrentes, 13 con gliomas de grado IIIIV de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y dos con metástasis de un cáncer primario fuera del sistema nervioso central (SNC). Ocho pacientes evaluables tenían la enfermedad clínica y radiográficamente estable al final de la cuarta semana de tratamiento con DCA y permanecieron con DCA una media de 75,5 días (rango 26 – 312) [40]. Uno de ellos era un paciente con adenocarcinoma de pulmón [53].

En el neuroblastoma, un estudio in vitro implicó que el DCA dificultó el crecimiento de células tumorales en células de neuroblastoma humano SH-SY5Y [54], mientras que según otro artículo, el DCA aumentó la proliferación tanto en células neuro-2a como SkBr3 y en ratones portadores de xenoinjertos de neuro-2a [55].

En el informe de nuestro caso, parecía que el cerebro era particularmente sensible a los presuntos efectos antineoplásicos del DCA en comparación con los pulmones o «debajo del cuello». El DCA es un fármaco altamente biodisponible que parece tener afinidad por el SNC. Brandsma et al publicaron un caso clínico de un paciente con melanoma metastásico que presentó encefalopatía y polineuropatía tras 4 semanas de tratamiento oral con 400 mg de DCA tres veces al día (15 mg/kg/día) junto con dosis altas de vitamina A (150.000 UI al día). El LCR fue positivo para DCA después de 2 días de descontinuar el uso de DCA y vitamina A y continuó presente el día 16, indicando una vida media de eliminación de 5 días del LCR [32]. Dunbar et al informaron de pacientes que respondieron en un periodo de 4 semanas y recomendaron una dosis de 10 – 12,5 mg/kg/día [40].

Se sigue debatiendo la rápida eliminación del DCA del plasma y, por tanto, la necesidad de repetir la dosificación para mantener niveles plasmáticos adecuados durante 3 meses de tratamiento con DCA, lo que parece ser necesario para lograr un efecto terapéutico [52]. Sin embargo, se dispone de pocos datos sobre los efectos tisulares específicos y una mejor cuantificación en zonas más compartimentadas, como el SNC y el LCR. Esto puede ayudar a explicar por qué se produjo una mejora inesperadamente rápida de los síntomas subjetivos en nuestra paciente en cuestión de días.

Cabe destacar que el paciente con melanoma metastásico descrito por Brandsma et al [32] sobrevivió durante más de 3 años tras el incidente del DCA, requiriendo un periodo de 8 meses de fisioterapia; sin embargo, el paciente no presentaba ninguna afectación del SNC [56].

El significado de la leucoencefalopatía de nuestro paciente no se conoce completamente, en particular si esta condición fue realmente causada por la terapia con DCA, o si simplemente estaba relacionada con el LMC y/o las intervenciones oncológicas previas como la radiación y la quimioterapia.

En el caso de nuestra paciente, sigue sin determinarse si el DCA ayudó a superar la farmacorresistencia con erlotinib en el cerebro. Se ha informado de que el erlotinib, utilizado como agente único, mejoró la supervivencia en pacientes con LMC que respondieron [57, 58]. Hasta donde sabemos, no existen datos publicados que evalúen la combinación de DCA y erlotinib. Sin embargo, también es importante señalar que en nuestro caso el tratamiento con erlotinib se interrumpió en febrero de 2009, y el seguimiento con imágenes cerebrales junto con los síntomas no sugirió crecimiento de la enfermedad en el SNC.

En cuanto a otros agentes dirigidos, se ha informado de que el DCA y el vemurafenib indujeron una mayor reducción de los niveles intracelulares de trifosfato de adenosina (ATP) y del crecimiento celular que cualquiera de los compuestos por sí solos en células de melanoma mutantes para BRAFV600E [59]. Además, las células de melanoma con resistencia adquirida in vitro al vemurafenib conservaron su sensibilidad al DCA [60]. El DCA también ha demostrado efectos aumentativos con agentes de platino [51, 61, 62], 5-fluorouracilo [63, 64], metformina [65], capecitabina [66], trióxido de arsénico [67], análogo del estradiol C9 [68], paclitaxel [69] tamoxifeno [ 70], temozolomida [18, 71], sorafenib [72], sulindac [73], bevacizumab [74], bortezomib [75], doxorrubicina [76], topotecán [77], así como radiación [78-81], terapia fotodinámica [82] e hipertermoterapia [83]. Sin embargo, se necesitan más datos, ya que Zwicker et al demostraron la radiosensibilidad tumoral del DCA in vitro, pero atenuaron el crecimiento tumoral en un modelo in vivo de xenografía de ratón de adenocarcinoma colorrectal humano. También se observó una hipoxia tumoral in vivo inducida por el DCA que puede tener relación con esta observación [78]. Además, Heshe et al informaron de una citotoxicidad obstaculizada con doxorrubicina y cisplatino en líneas celulares pediátricas [18]. Hasta la fecha, el DCA no se ha asociado a interacciones adversas con otros fármacos.
Es interesante observar que en el caso de nuestro paciente la respuesta de LMC parecía ser duradera. No está claro si la quimioterapia de seguimiento recibida para los efectos sistémicos también tuvo un efecto en el mantenimiento de la LMC. La paciente recibió pemetrexed de mantenimiento hasta aproximadamente 7 semanas antes de su fallecimiento. Se ha demostrado que el pemetrexed se distribuye en el LCR y puede afectar al LMC hasta cierto punto [84].

Además, se ha conjeturado que se produjo un posible efecto sinérgico retardado entre el WBR en julio y la introducción del DCA en octubre. Sin embargo, esta hipótesis parece poco probable, ya que la resonancia magnética del 21 de agosto, registrada aproximadamente un mes después del RTC, confirmó de hecho signos de LMC progresiva. Por último, no se puede descartar por completo que la derivación de VP haya contribuido en cierta medida a la larga supervivencia observada en este caso.

Conclusión

El informe de nuestro caso demuestra la viabilidad general de la administración simultánea de DCA con otras modalidades de tratamiento para pacientes con LMC relacionado con CPNM.

Los pacientes con CPNM y posiblemente aquellos que expresan el estado de mutación del EGFR y/o utilizan inhibidores de la tirosina cinasa como erlotinib pueden ser un grupo de población a considerar con el uso concurrente de la terapia con DCA.

El DCA también puede considerarse en aquellos pacientes en los que parece haber fracasado el WBR y también puede administrarse en combinación. Además, la aplicación de DCA a una base más amplia de tumores malignos del SNC puede tener algún mérito, como se ha informado anteriormente; sin embargo, esto puede plantear algunos retos en este grupo de población debido a las preocupaciones sobre los efectos neurotóxicos y otros efectos secundarios del DCA. En consecuencia, debería considerarse un patrón cíclico de dosificación de DCA para ayudar a minimizar la toxicidad, que aparentemente no compromete la eficacia de la terapia.

Hemos aplicado con éxito pautas similares a otros pacientes de cuidados paliativos con neoplasias del SNC, pero utilizamos un ciclo de «2 semanas sí, 1 semana no» utilizando 500 mg de DCA dos veces al día disueltos en zumo o agua, independientemente del peso corporal. Aunque poco práctico en un entorno exclusivamente clínico, la monitorización de los niveles de DCA en el LCR sería de interés para la investigación médica fundamental.

Agradecimientos

Los autores desean agradecer a la Sra. Bojana Djokic sus conocimientos farmacéuticos y la preparación del DCA. También queremos agradecer al Dr. Stefan Zeisler su ayuda en la preparación del manuscrito.

Financiación

Esta investigación no recibió ninguna subvención específica de ningún organismo de financiación de los sectores público, comercial o sin ánimo de lucro.

Conflicto de intereses

El autor correspondiente es propietario y director de Lemmo Integrated Cancer Care Inc. En esta clínica, el dicloroacetato se administra a los pacientes con cáncer que lo solicitan, previo pago.

Abreviaturas

ATP: trifosfato de adenosina; ACE: antígeno carcinoembrionario; SNC: sistema nervioso central; LCR: líquido cefalorraquídeo; TC: tomografía computarizada; DCA: dicloroacetato; EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico; RE: urgencias; Gd: gadolinio; IT: intratecal; LMC: carcinomatosis leptomeníngea; RM: resonancia magnética; CPNM: cáncer de pulmón no microcítico; EP: estado funcional; VP: ventriculoperitoneal; WBR: radiación a todo el cerebro; OMS: Organización Mundial de la Salud

REFERENCIAS

1 Riess JW, Nagpal S, Iv M, Zeineh M, Gubens MA, Ramchandran K, Neal JW, et al. Prolonged survival of patients with non-small-cell lung cancer with leptomeningeal carcinomatosis in the modern treatment era. Clin Lung Cancer. 2014;15(3):202-206.
2 Salgia S, Fleming GF, Lukas RV. Carcinomatosis leptomeníngea por cáncer de mama tratada con topotecán intratecal con eribulina intravenosa concomitante. J Clin Neurosci. 2014;21(7):1250-1251.
3 Oliveira M, Braga S, Passos-Coelho JL, Fonseca R, Oliveira J. Complete response in HER2+ leptomeningeal carcinomatosis from breast cancer with intrathecal trastuzumab. Breast Cancer Res Treat. 2011;127(3):841-844.
4 Park MJ. Prolonged response of meningeal carcinomatosis from non-small cell lung cancer to salvage intrathecal etoposide subsequent to failure of first-line methotrexate: a case report and literature review. Am J Case Rep. 2015;16:224-227.
5RiessJW, Nagpal S, Neal JW, Wakelee HA. A patient with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small cell lung cancer with development of leptomeningeal carcinomatosis while on targeted treatment with crizotinib. J Natl Compr Canc Netw. 2013;11(4):389-394.
6 Souchon R, Feyer P, Thomssen C, Fehm T, Diel I, Nitz U, Janni W, et al. Clinical Recommendations of DEGRO and AGO on Preferred Standard Palliative Radiotherapy of Bone and Cerebral Metastases, Metastatic Spinal Cord Compression, and Leptomeningeal Carcinomatosis in Breast Cancer. Breast Care (Basilea). 2010;5(6):401-407.
7 Pentheroudakis G, Pavlidis N. Management of leptomeningeal malignancy. Expert Opin Pharmacother. 2005;6(7):1115-1125.
8 Lee SH, Kong DS, Seol HJ, Nam DH, Lee JI. Ventriculoperitoneal shunt for hydrocephalus caused by central nervous system metastasis. J Neurooncol. 2011;104(2):545- 551.
9 Lin N, Dunn IF, Glantz M, Allison DL, Jensen R, Johnson MD, Friedlander RM, et al. Benefit of ventriculoperitoneal cerebrospinal fluid shunting and intrathecal chemotherapy in neoplastic meningitis: a retrospective, casecontrolled study. J Neurosurg. 2011;115(4):730-736.
10 Gonda DD, Kim TE, Warnke PC, Kasper EM, Carter BS, Chen CC. Derivación ventriculoperitoneal versus tercera ventriculostomía endoscópica en el tratamiento de pacientes con hidrocefalia relacionada con metástasis. Surg Neurol Int. 2012;3:97.
11 Peus D, Newcomb N, Hofer S. Valoración del Karnofsky Performance Status y propuesta de un sistema algorítmico sencillo para su evaluación. BMC Med Inform Decis Mak. 2013;13:72.
12 Michelakis ED, Webster L, Mackey JR. Dichloroacetate (DCA) as a potential metabolic-targeting therapy for cancer. Br J Cancer. 2008;99(7):989-994.
13 Barshop BA, Naviaux RK, McGowan KA, Levine F, Nyhan WL, Loupis-Geller A, Haas RH. Chronic treatment of mitochondrial disease patients with dichloroacetate. Mol Genet Metab. 2004;83(1-2):138-149.
14 Hanberry BS, Berger R, Zastre JA. La vitamina B1 en dosis altas reduce la proliferación en líneas celulares de cáncer de forma análoga al dicloroacetato. Cancer Chemother Pharmacol2014;73(3):585-594.
15 Stacpoole PW, Harwood HJ, Jr, Cameron DF, Curry SH, Samuelson DA, Cornwell PE, Sauberlich HE. Toxicidad crónica del dicloroacetato: posible relación con la deficiencia de tiamina en ratas. Fundam Appl Toxicol. 1990;14(2):327- 337.
16 Fulda S, Galluzzi L, Kroemer G. Targeting mitochondria for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(6):447- 464.
17 Kankotia S, Stacpoole PW. Dicloroacetato y cáncer: ¿nuevo hogar para un medicamento huérfano? Biochim Biophys Acta. 2014;1846(2):617-629.
18 Heshe D, Hoogestraat S, Brauckmann C, Karst U, Boos J, Lanvers-Kaminsky C. Dichloroacetate metabolically targeted therapy defeats cytotoxicity of standard anticancer drugs. Cancer Chemother Pharmacol. 2011;67(3):647- 655.
19 Hur H, Xuan Y, Kim YB, Lee G, Shim W, Yun J, Ham IH, et al. Expression of pyruvate dehydrogenase kinase-1 in gastric cancer as a potential therapeutic target. Int J Oncol. 2013;42(1):44-54.
20 Lin G, Hill DK, Andrejeva G, Boult JK, Troy H, Fong AC, Orton MR, et al. Dichloroacetate induces autophagy in colorectal cancer cells and tumours. Br J Cancer. 2014;111(2):375-385.
21 Shahrzad S, Lacombe K, Adamcic U, Minhas K, Coomber BL. Sodium dichloroacetate (DCA) reduces apoptosis in colorectal tumor hypoxia. Cancer Lett. 2010;297(1):75- 83.
22 Nicolson GL. Mitochondrial dysfunction and chronic disease: treatment with natural supplements. Altern Ther Health Med. 2014;20(Suppl 1):18-25.
23 Spruijt L, Naviaux RK, McGowan KA, Nyhan WL, Sheean G, Haas RH, Barshop BA. Cambios en la conducción nerviosa en pacientes con enfermedades mitocondriales tratados con dicloroacetato. Muscle Nerve. 2001;24(7):916- 924.
24 Stacpoole PW, Kurtz TL, Han Z, Langaee T. Role of dichloroacetate in the treatment of genetic mitochondrial diseases. Adv Drug Deliv Rev. 2008;60(13-14):1478- 1487.
25 Koshkarian GM. Congestive heart failure and sodium dichloroacetate. J Am Coll Cardiol. 1995;25(3):804-805.
26 Lewis JF, DaCosta M, Wargowich T, Stacpoole P. Effects of dichloroacetate in patients with congestive heart failure. Clin Cardiol. 1998;21(12):888-892.
27 Wilson JR, Mancini DM, Ferraro N, Egler J. Effect of dichloroacetate on the exercise performance of patients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 1988;12(6):1464- 1469.
28 Bersin RM, Wolfe C, Kwasman M, Lau D, Klinski C, Tanaka K, Khorrami P, et al. Improved hemodynamic function and mechanical efficiency in congestive heart failure with sodium dichloroacetate. J Am Coll Cardiol. 1994;23(7):1617-1624.
29 McMurtry MS, Bonnet S, Wu X, Dyck JR, Haromy A, Hashimoto K, Michelakis ED. Dichloroacetate prevents and reverses pulmonary hypertension by inducing pulmonary artery smooth muscle cell apoptosis. Circ Res. 2004;95(8):830-840.
30 Michelakis ED, McMurtry MS, Wu XC, Dyck JR, Moudgil R, Hopkins TA, Lopaschuk GD, et al. Dichloroacetate, a metabolic modulator, prevents and reverses chronic hypoxic pulmonary hypertension in rats: role of increased expression and activity of voltage-gated potassium channels. Circulation. 2002;105(2):244-250.
31 Anselm IA, Darras BT. Dichloroacetate causes toxic neuropathy in MELAS: a randomized, controlled clinical trial. Neurology. 2006;67(7):1313; respuesta del autor 1313.
32 Brandsma D, Dorlo TP, Haanen JH, Beijnen JH, Boogerd W. Severe encephalopathy and polyneuropathy induced by dichloroacetate. J Neurol. 2010;257(12):2099-2100.
33 Calcutt NA, Lopez VL, Bautista AD, Mizisin LM, Torres BR, Shroads AL, Mizisin AP, et al. Peripheral neuropathy in rats exposed to dichloroacetate. J Neuropathol Exp Neurol. 2009;68(9):985-993.
34 Felitsyn N, Stacpoole PW, Notterpek L. Dichloroacetate causes reversible demyelination in vitro: potential mechanism for its neuropathic effect. J Neurochem. 2007;100(2):429-436.
35 Kurlemann G, Paetzke I, Moller H, Masur H, Schuierer G, Weglage J, Koch HG. Terapia de la deficiencia del complejo I: neuropatía periférica durante la terapia con dicloroacetato. Eur J Pediatr. 1995;154(11):928-932.
36 Saijo T, Naito E, Ito M, Takeda E, Hashimoto T, Kuroda Y. Therapeutic effect of sodium dichloroacetate on visual and auditory hallucinations in a patient with MELAS. Neuropediatrics. 1991;22(3):166-167.
37 Stacpoole PW, Shroads AL, Felitsyn NM, Notterpek L, Calcutt NA. Mechanism and age dependence of dichloroacetate-induced peripheral neuropathy. Mitochondrion. 2006;6(5):17-18.
38 Stacpoole PW. The dichloroacetate dilemma: environmental hazard versus therapeutic goldmine – both or neither? Environ Health Perspect. 2011;119(2):155-158.
39 Debray FG, Lambert M, Vanasse M, Decarie JC, Cameron J, Levandovskiy V, Robinson BH, et al. Intermittent peripheral weakness as the presenting feature of pyruvate dehydrogenase deficiency. Eur J Pediatr. 2006;165(7):462-466.
40 Dunbar EM, Coats BS, Shroads AL, Langaee T, Lew A, Forder JR, Shuster JJ, et al. Phase 1 trial of dichloroacetate (DCA) in adults with recurrent malignant brain tumors. Invest New Drugs. 2014;32(3):452-464.
41 Chu QS, Sangha R, Spratlin J, Vos LJ, Mackey JR, McEwan AJ, Venner P, et al. A phase I open-labeled, singlearm, dose-escalation, study of dichloroacetate (DCA) in patients with advanced solid tumors. Invest New Drugs. 2015;33(3):603-610.
42 Pan JG, Mak TW. Metabolic targeting as an anticancer strategy: dawn of a new era? Sci STKE. 2007;2007(381):pe14.
43 Bonnet S, Archer SL, Allalunis-Turner J, Haromy A, Beaulieu C, Thompson R, Lee CT, et al. A mitochondriaK+ channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth. Cancer Cell. 2007;11(1):37-51.
44 Strum SB, Adalsteinsson O, Black RR, Segal D, PeressNL, Waldenfels J. Case report: Inhibición por dicloroacetato sódico (DCA) del «efecto Warburg» en un paciente humano con cáncer: respuesta completa en linfoma no Hodgkin tras progresión de la enfermedad con rituximab-CHOP. J Bioenerg Biomembr. 2013;45(3):307-315.
45 Strum S, Adalsteinsson O, Black R, Segal D, Peress N, Waldenfels J. Fe de erratas de: Case Report: Sodium dichloroacetate (DCA) inhibition of the ‘Warburg Effect’ in a human cancer patient: complete response in non-Hodgkin’s lymphoma after disease progression with rituximabCHOP. J Bioenerg Biomembr. 2013;45(3):317.
46 Ohashi T, Akazawa T, Aoki M, Kuze B, Mizuta K, Ito Y, Inoue N. El dicloroacetato mejora la disfunción inmunitaria causada por el ácido láctico secretado por el tumor y aumenta la inmunorreactividad antitumoral. Int J Cancer. 2013;133(5):1107- 1118.
47 Flavin DF. Reversión del linfoma no Hodgkin con dicloroacetato. J Oncol. 2010;2010
48 Khan A, Marier D, Marsden E, Andrews D, Eliaz I. A novel form of dichloroacetate therapy for patients with advanced cancer: a report of 3 cases. Altern Ther Health Med. 2014;20(Suppl 2):21-28.
49 Flavin D. Medullary thyroid carcinoma relapse reversed with dichloroacetate: A case report. Oncol Lett. 2010;1(5):889-891.
50 Khan A. Use of oral dichloroacetate for paliation of leg pain arising from metastatic poorly differentiated carcinoma: a case report. J Palliat Med. 2011;14(8):973-977.
51 Garon EB, Christofk HR, Hosmer W, Britten CD, Bahng A, Crabtree MJ, Hong CS, et al. Dichloroacetate should be considered with platinum-based chemotherapy in hypoxic tumors rather than as a single agent in advanced non-small cell lung cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2014;140(3):443-452.
52 Michelakis ED, Sutendra G, Dromparis P, Webster L, Haromy A, Niven E, Maguire C, et al. Modulación metabólica del glioblastoma con dicloroacetato. Sci Transl Med. 2010;2(31):31ra34.
53 Stacpoole PW. Comunicación personal. 2015.
54 Pajuelo-Reguera D, Alan L, Olejar T, Jezek P. Dichloroacetate stimulates changes in the mitochondrial network morphology via partial mitophagy in human SH-SY5Y neuroblastoma cells. Int J Oncol. 2015;46(6):2409-2418.
55 Feuerecker B, Seidl C, Pirsig S, Bruchelt G, Senekowitsch-Schmidtke R. El DCA promueve la progresión de tumores de neuroblastoma en ratones desnudos. Am J Cancer Res. 2015;5(2):812-820.
56 Brandsma D. Comunicación personal. 2011.
57 Katono K, Kasajima M, Ishihara M, Hayashi N, Nagashima Y, Igawa S, Masuda N. [A case of lung adenocarcinoma with coexisting G719X and T790M EGFR mutations in which erlotinib was effective for the treatment of leptomeningeal carcinomatosis]. Gan To Kagaku Ryoho. 2013;40(3):375-377.
58 Yi HG, Kim HJ, Kim YJ, Han SW, Oh DY, Lee SH, Kim DW, et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are effective for leptomeningeal metastasis from non-small cell lung cancer patients with sensitive EGFR mutation or other predictive factors of good response for EGFR TKI. Cáncer de pulmón. 2009;65(1):80-84.
59 Abildgaard C, Dahl C, Basse AL, Ma T, Guldberg P. Bioenergetic modulation with dichloroacetate reduces the growth of melanoma cells and potentiates their response to BRAFV600E inhibition. J Transl Med. 2014;12:247.
60 Kluza J, Corazao-Rozas P, Touil Y, Jendoubi M, Maire C, Guerreschi P, Jonneaux A, et al. Inactivation of the HIF-1alpha/PDK3 signaling axis drives melanoma towards mitochondrial oxidative metabolism and potentiates the therapeutic activity of pro-oxidants. Cancer Res. 2012;72(19):5035-5047.
61 Kumar A, Kant S, Singh SM. Antitumor and chemosensitizing action of dichloroacetate implies modulation of tumor microenvironment: a role of reorganized glucose metabolism, cell survival regulation and macrophage differentiation. Toxicol Appl Pharmacol. 2013;273(1):196- 208.
62 Xie J, Wang BS, Yu DH, Lu Q, Ma J, Qi H, Fang C, et al. Dichloroacetate shifts the metabolism from glycolysis to glucose oxidation and exhibits synergistic growth inhibition with cisplatin in HeLa cells. Int J Oncol. 2011;38(2):409-417.
63 Tong J, Xie G, He J, Li J, Pan F, Liang H. Synergistic antitumor effect of dichloroacetate in combination with 5-fluorouracil in colorectal cancer. J Biomed Biotechnol. 2011;2011:740564.
64 Xuan Y, Hur H, Ham IH, Yun J, Lee JY, Shim W, Kim YB, et al. Dicloroacetato atenúa la resistencia inducida por la hipoxia al 5-fluorouracilo en el cáncer gástrico a través de la regulación del metabolismo de la glucosa. Exp Cell Res. 2014;321(2):219-230.
65 Choi YW, Lim IK. Sensitization of metformin-cytotoxicity by dichloroacetate via reprogramming glucose metabolism in cancer cells. Cancer Lett. 2014;346(2):300-308.
66 Zheng MF, Shen SY, Huang WD. DCA increases the antitumor effects of capecitabine in a mouse B16 melanoma allograft and a human non-small cell lung cancer A549 xenograft. Cáncer Quimioterapéutico Farmacol. 2013;72(5):1031-1041.
67 Emadi A, Sadowska M, Carter-Cooper B, Bhatnagar V, van der Merwe I, Levis MJ, Sausville EA, et al. Perturbación del estado oxidativo celular inducida por dicloroacetato y trióxido de arsénico para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda. Leuk Res. 2015;39(7):719-729.
68 Stander XX, Stander BA, Joubert AM. Synergistic anticancer potential of dichloroacetate and estradiol analogue exerting their effect via ROS-JNK-Bcl-2-mediated signalling pathways. Cell Physiol Biochem. 2015;35(4):1499- 1526.
69 Zhou X, Chen R, Yu Z, Li R, Li J, Zhao X, Song S, et al. Dichloroacetate restores drug sensitivity in paclitaxelresistant cells by inducing citric acid accumulation. Mol Cancer. 2015;14:63.
70 Ishiguro T, Ishiguro R, Ishiguro M, Iwai S. Co-tratamiento de dicloroacetato, omeprazol y tamoxifeno exhibió sinérgicamente efecto antiproliferativo en tumores malignos: experimentos in vivo y un informe de caso. Hepatogastroenterology. 2012;59(116):994-996.
71 Wicks RT, Azadi J, Mangraviti A, Zhang I, Hwang L, Joshi A, Bow H, et al. Local delivery of cancer-cell glycolytic inhibitors in high-grade glioma. Neuro Oncol. 2015;17(1):70-80.
72 Shen YC, Ou DL, Hsu C, Lin KL, Chang CY, Lin CY, Liu SH, et al. Activating oxidative phosphorylation by a pyruvate dehydrogenase kinase inhibitor overcomes sorafenib resistance of hepatocellular carcinoma. Br J Cancer. 2013;108(1):72-81.
73AyyanathanK, Kesaraju S, Dawson-Scully K, Weissbach H. Combination of sulindac and dichloroacetate kills cancer cells via oxidative damage. PLoS One. 2012;7(7):e39949.
74 Kumar K, Wigfield S, Gee HE, Devlin CM, Singleton D, Li JL, Buffa F, et al. Dichloroacetate reverses the hypoxic adaptation to bevacizumab and enhances its antitumor effects in mouse xenografts. J Mol Med (Berl). 2013;91(6):749-758.
75 Sanchez WY, McGee SL, Connor T, Mottram B, Wilkinson A, Whitehead JP, Vuckovic S, et al. Dichloroacetate inhibits aerobic glycolysis in multiple myeloma cells and increases sensitivity to bortezomib. Br J Cancer. 2013;108(8):1624-1633.
76 Dai Y, Xiong X, Huang G, Liu J, Sheng S, Wang H, Qin W. Dichloroacetate enhances adriamycin-induced hepatoma cell toxicity in vitro and in vivo by increasing reactive oxygen species levels. PLoS One. 2014;9(4):e92962.
77 Stockwin LH, Yu SX, Borgel S, Hancock C, Wolfe TL, Phillips LR, Hollingshead MG, et al. Sodium dichloroacetate selectively targets cells with defects in the mitochondrial ETC. Int J Cancer. 2010;127(11):2510-2519.
78 Zwicker F, Kirsner A, Peschke P, Roeder F, Debus J, Huber PE, Weber KJ. El dicloroacetato induce radiosensibilidad tumoral específica in vitro pero atenúa el retraso del crecimiento tumoral inducido por radiación in vivo. Strahlenther Onkol. 2013;189(8):684-692.
79 Shavit R, Ilouze M, Feinberg T, Lawrence YR, Tzur Y, Peled N. Mitochondrial induction as a potential radiosensitizer in lung cancer cells – a short report. Cell Oncol (Dordr). 2015;38(3):247-252.
80 Shen H, Hau E, Joshi S, Dilda PJ, McDonald KL. Sensibilización de células de glioblastoma a la irradiación mediante la modulación del metabolismo de la glucosa. Mol Cancer Ther. 2015;14(8):1794-1804.
81 Cao W, Yacoub S, Shiverick KT, Namiki K, Sakai Y, Porvasnik S, Urbanek C, et al. Dichloroacetate (DCA) sensitizes both wild-type and over expressing Bcl2 prostate cancer cells in vitro to radiation. Prostate. 2008;68(11):1223-1231.
82 Kwitniewski M, Moan J, Juzeniene A. Metabolic-targeted therapy with dichloroacetate (DCA): a novel treatment strategy to improve the outcome of photodynamic therapy. Photochem Photobiol Sci. 2011;10(1):25-28.
83 Saito M, Yano K, Kamigaki T, Goto S. A patient with scirrhous stomach cancer treated with combination of hyperthermotherapy and 5-aminolevulinic acid (ALA). Anticancer Res. 2013;33(7):2957-2963.
84 Kumthekar P, Grimm SA, Avram MJ, Kaklamani V, Helenowski I, Rademaker A, Cianfrocca M, et al. Farmacocinética y eficacia del pemetrexed en pacientes con metástasis cerebrales o leptomeníngeas. J Neurooncol. 2013;112(2):247-255.

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