El dicloroacetato es un antimetabolito que antagoniza el acetato y priva a las células cancerosas de sus beneficios: una nueva hipótesis médica basada en pruebas

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Salah Mohamed El Sayed1^{, 2}, Hussam ^Baghdadi1, Nagwa Sayed ^Ahmed2, Hamdi H. ^Almaramhy3, Ahmed Al-Amir ^Mahmoud2, Samer ^El-Sawy2, Mongi ^Ayat1, Momen Elshazley4^,5, Wafaa ^Abdel-Aziz6, Haitham Mahmoud ^Abdel-Latif6, Walaa ^Ibrahim6.

¹ Departamento de Bioquímica Clínica y Medicina Molecular, Facultad de Medicina de Taibah, Universidad de Taibah, Al-Madinah Al-Munawwarah, Arabia Saudí.
² Departamento de Bioquímica Médica, Facultad de Medicina de Sohag, Universidad de Sohag, Egipto.
³ Departamento de Cirugía, Facultad de Medicina de Taibah, Universidad de Taibah, Al-Madinah Al-Munawwarah, Arabia Saudí.
⁴ Departamento de Medicina, Facultad de Medicina de Taibah, Universidad de Taibah, AlMadinah Al-Munawwarah, Arabia Saudí.
⁵ Departamento de enfermedades profesionales y toxigenómica, Facultad de Medicina de Sohag, Universidad de Sohag, Egipto.
⁶ Departamento de Farmacología Médica, Facultad de Medicina de Sohag, Universidad de Sohag, Egipto.

Autor correspondiente:
Assist. Professor/ Salah Mohamed El Sayed
*Department of Clinical Biochemistry and Molecular Medicine, Taibah College of Medicine, Taibah University, Al-Madinah Al-Munawwarah, Saudi Arabia.
* Departamento de Bioquímica Médica, Facultad de Medicina de Sohag, Universidad de Sohag, Egipto
Tel.: 00966503551588, 00966542927804.
*Departamento de Bioquímica Médica, Facultad de Medicina de Sohag, Universidad de Sohag, Egipto.
Correo electrónico: [email protected], [email protected]

Recibido: 18 de julio de 2018
Aceptado: 20 de noviembre de 2018
Disponible en línea: 22 de noviembre de 2018

Resumen

El dicloroacetato (DCA) es un prometedor fármaco anticancerígeno seguro que curó a un paciente con linfoma no Hodgkin quimiorresistente y trató la acidosis láctica de forma eficaz. El conocido mecanismo de acción del DCA es la estimulación del ciclo de Krebs (estimulación de la piruvato deshidrogenasa mediante la inhibición de la piruvato deshidrogenasa quinasa). Esto impide la formación de lactato (efecto Warburg), privando a las células cancerosas de los beneficios derivados del lactato, como la angiogénesis, la quimiorresistencia y la radioresistencia. Aquí presentamos nuevas hipótesis basadas en pruebas para explicar los efectos anticancerígenos inducidos por el DCA. Sobre bases farmacológicas y bioquímicas, planteamos la hipótesis de que el DCA es un antagonista estructural del acetato que compite con él por las enzimas diana y las reacciones biológicas. Nuestra hipótesis es que el DCA ejerce sus efectos anticancerígenos privando al cáncer de los beneficios del acetato. Nuestra hipótesis es también que el acetato es un antídoto del DCA capaz de tratar la toxicidad del DCA. Muchos informes apoyan nuestras hipótesis. El acetato es vital para las células cancerosas (los tumores dependen del acetato) y el DCA es estructuralmente similar al acetato. El DCA ejerce efectos opuestos al acetato. El acetato provocó una disminución del potasio, el fósforo y la glucosa séricos, y un aumento del lactato, el citrato, los ácidos grasos libres y los cuerpos cetónicos séricos (niveles de acetoacetato y betahidroxibutirato séricos). El acetato disminuyó la proporción de piruvato deshidrogenasa activa (desfosforilada) en el corazón de rata perfundido. El DCA produjo efectos opuestos. La infusión intravenosa de acetato produjo alcalemia metabólica, mientras que el DCA causó efectos mínimos en el estado ácido-base. El acetato es importante para el metabolismo y la supervivencia de las células cancerosas, ya que un nivel elevado de acetato puede provocar resistencia a tratamientos específicos contra el cáncer. El acetato es necesario para la mutación del receptor vIII del factor de crecimiento epidérmico en tumores cerebrales letales. Experimentalmente, el DCA inhibió la oxidación del acetato en corazones de ratas normales e invirtió los efectos inhibidores del acetato en la oxidación de la glucosa. En presencia de DCA sin glucosa en perfusiones cardíacas con [1-14C]acetato, el DCA disminuyó la radiactividad específica del acetil CoA y de su producto citrato. Esto prueba nuestras hipótesis de que el DCA es un antimetabolito que antagoniza el acetato para las reacciones vitales en las células cancerosas. El acetato puede utilizarse como antídoto para combatir la toxicidad del DCA.

Palabras clave: Dicloroacetato, mecanismos anticancerígenos, acetato
Título provisional: Dicloroacetato: un antimetabolito que antagoniza el acetato

INTRODUCCIÓN

El monocloroacetato (MCA), el dicloroacetato (DCA) y el tricloroacetato (TCA) son acetatos clorados que se forman durante los procesos de desinfección del agua ^[1]. El DCA es el resultado de la cloración del agua en la vida cotidiana^[2] y también es un tratamiento farmacológico prometedor para tratar enfermedades mitocondriales, hipertensión arterial pulmonar y cáncer ^[3]. En oncología clínica, el DCA se ha revelado como un prometedor agente antineoplásico seguro que provoca la apoptosis de las células cancerosas a través de la enzima piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK), que regula el inicio del ciclo de Krebs mediante el piruvato [4] ^[4]. Privar a las células cancerosas de lactato es vital como estrategia terapéutica contra el cáncer debido a los numerosos beneficios basados en el lactato para las células cancerosas y los tumores, por ejemplo, angiogénesis, quimiorresistencia y radioresistencia.^{<a href=»#5″>[5]</a>. Curiosamente, el DCA se utilizó con éxito en el tratamiento de un niño pequeño con hiperlactacidemia metabólica <a href=»#6″>[6]</a>. Una gran esperanza en el tratamiento del cáncer se basa en la introducción del DCA en la oncología clínica debido al prometedor éxito del DCA en el tratamiento de muchos pacientes humanos con diferentes tipos de tumores <a href=»#7″>[7</a><a href=»#9″>-9]</a>. El prometedor informe de Strum et al. sobre la curación de un paciente con linfoma no Hogkin quimiorresistente mediante DCA <a href=»#10″>[10]</a> nos instó a buscar nuevos mecanismos anticancerígenos más allá del DCA <a href=»#11″>[11]</a>. A continuación, presentamos nuevas hipótesis basadas en pruebas y mecanismos de los efectos anticancerígenos del DCA basados en descubrimientos anteriores mediante el antagonismo del acetato. <a href=»#11″>[11]</a>
Tabla 1. Hipótesis puntos:</p&gt
<ol><li>El DCA compite con el acetato por enzimas diana y reacciones biológicas basadas en la similitud estructural (antagonismo estructural) (figura 1).</li><li>El DCA priva a las células cancerosas de los beneficios del acetato, es decir, el DCA es un antimetabolito.</li><li>El acetato es un antídoto del DCA que puede tratar la toxicidad del DCA.</li></ol>
<h2 id=»st020″>La hipótesis/teoría</h2&gt
Sobre bases farmacológicas y bioquímicas basadas en la evidencia, presentamos aquí nuestras novedosas hipótesis basadas en la evidencia con respecto a nuevos mecanismos de acción anticancerígenos del DCA. Nuestra hipótesis es que el DCA es un antimetabolito (basado en la similitud estructural con el acetato). Nuestra hipótesis es que el DCA antagoniza al acetato en enzimas diana y reacciones biológicas basándonos en la similitud estructural (antagonismo estructural). El DCA es estructuralmente similar al acetato. La sustitución de dos hidrógenos en el acetato por dos iones de cloruro produce DCA. Nuestra hipótesis es que el DCA es un análogo estructural del acetato que puede antagonizar sus efectos bioquímicos y competir con él por sus enzimas diana y reacciones bioquímicas. Las pruebas que lo apoyan se resumen en la Tabla 2, donde el DCA produce efectos bastante opuestos al acetato en muchas situaciones <a href=»#12″>[12]</a>. <p&gt
ácido-base y el consumo de oxígeno</td></tr><tr><td>Efectos sobre el potasio y el fósforo séricos</td><td><td>Menor disminución</td><td>Menor aumento</td></tr><tr><td>Efectos sobre los niveles séricos de lactato y citrato séricos de lactato y citrato</td><td>Aumento</td><td>Disminución</td></tr><tr><td>Efectos sobre los ácidos grasos libres</td><td>Disminución</td></tr><tr><td>Efectos sobre los niveles séricos de acetoacetato y beta-hidroxibutirato</td><td><td>Aumentan considerablemente</td><td>Aumentan menos</td></tr><tr><td>Efectos sobre el nivel sérico de glucosa</td><td><td>Disminuyen significativamente</td><td>Disminuyen</td></tr><tr><td>Efectos sobre la proporción de piruvato deshidrogenasa activa (desfosforilada) en el corazón de rata perfundido</td><td><td>Disminuye</td><td>Aumenta </td></tr></tbody></table><figcaption>Tabla 2. Comparación de los efectos del acetato con los de la piruvato deshidrogenasa. Comparación entre los efectos del acetato y del DCA <a href=»https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306987718307448?via%3Dihub#b0060″>[</a><a href=»#12″>12</a><a href=»https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306987718307448?via%3Dihub#b0060″>]</a></figcaption></figure>
<h2 id=»st025″>Evaluación de la hipótesis/idea</h2&gt}

Buscamos exhaustivamente en la literatura para formular los nuevos conceptos que sugerimos en relación con los nuevos mecanismos de acción anticancerígenos del DCA. El acetato provocó una disminución del potasio, el fósforo y la glucosa séricos, y un aumento del lactato, el citrato, los ácidos grasos libres y los cuerpos cetónicos<a href=»https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/ketone-body»> </a>(niveles séricos de acetoacetato y beta-hidroxibutirato). El acetato disminuyó la proporción de piruvato<a href=»https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/pyruvate-dehydrogenase»> </a>deshidrogenasa activa (desfosforilada) en el corazón de rata perfundido. El DCA produjo efectos totalmente opuestos <a href=»#12″>[12]</a>. En cuanto a los efectos de la infusión intravenosa de acetato sobre el pH, el acetato produjo alcalemia metabólica mientras que la infusión de DCA causó efectos mínimos sobre el estado ácido-base y el consumo de oxígeno <a href=»#12″>[12]</a>. Todas estas evidencias demuestran que el DCA es un antagonista competitivo del acetato. <a href=»#»>[12]>[12]</a>

Hay muchos informes que apoyan nuestra idea de que el DCA actúa antagonizando al ácido acético (Tabla 2). El DCA inhibió la extracción de ácidos grasos libres plasmáticos (como ácido acético) en tejidos cardíacos de ratas alimentadas normalmente y también de ratas diabéticas inducidas por alloxan. En perfusiones cardíacas con glucosa, insulina y acetato (estimuladores de la glucólisis y posteriormente del ciclo de Krebs), el DCA disminuyó la concentración celular de citrato (producto del ciclo de Krebs). También se informó que el DCA no se metabolizaba en dicloroacetil-CoA, dicloroacetilcarnitina, citrato o CO(2) <a href=»#13″>[13]</a>, lo que apoya la hipótesis de que el DCA actúa como un antagonista que inhibe la actividad enzimática sin metabolizarse. Esto apoya también que el DCA es un inhibidor enzimático que no sufre metabolismo posterior. En ausencia de glucosa e insulina (estimuladores de la glucólisis y, posteriormente, del ciclo de Krebs), el DCA inhibió la glucólisis como fuente de acetil CoA sin provocar un aumento de los niveles de acetil CoA <a href=»#13″>[13]</a>. Teniendo en cuenta que el acetato es vital para muchos tipos de tumores, su posible antagonismo por el DCA puede ser un mecanismo novedoso para la citotoxicidad de células cancerosas inducida por el DCA. <p&gt La cuestión vital que se plantea ahora: ¿es el acetato en sí mismo importante para el metabolismo y la supervivencia de las células cancerosas?</p&gt <h2 id=»st030″>El acetato promueve el crecimiento tumoral</h2&gt

El acetato es un sustrato bioenergético para el glioblastoma humano y las metástasis cerebrales. Los niveles elevados de acetato pueden provocar resistencia a los tratamientos dirigidos contra el cáncer. El tratamiento con concentraciones secuencialmente crecientes de ácido acético aumentó de forma persistente la síntesis de ARN, proteínas y ADN<a href=»https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/dna-synthesis»> </a>. A ello siguió una hiperplasia epidérmica extensa <a href=»#14″>[14]</a>. Según esto, el acetato promueve la síntesis de ADN y macromoléculas esenciales para la división de las células cancerosas. Tanto la glucosa como el acetato son necesarios para la activación del receptor vIII del factor de crecimiento epidérmico (una mutación común del receptor del factor de crecimiento en el cáncer cerebral mortal glioblastoma multiforme). Además, unos niveles elevados de nutrientes energéticos (acetato o glucosa) pueden inducir resistencia a tratamientos dirigidos contra el cáncer<a href=»#15″>[15]</a>. Asimismo, el acetato es un regulador epigenético de la modificación postraduccional de proteínas, y es una fuente de carbono para la acumulación de biomasa de células cancerosas. El acetato desempeña un papel importante en la acetilación de proteínas y la oxidación del acetato desempeña un papel importante en la carcinogénesis, la progresión del cáncer y el tratamiento <a href=»#11″>[11]</a>.

<h2 id=»st035″>Datos empíricos</h2&gt El acetato alimenta el crecimiento tumoral donde el acetato es un combustible para promover el crecimiento de tumores. Esto fue confirmado por estudios de imagen de tomografía por emisión de positrones (PET) utilizando [11C]acetato donde muchos tipos de tumores dependen del acetato como fuente de carbono para obtener acetil-CoA. Se observó una captación excesiva de acetato en cánceres de próstata, pulmón, hígado y cerebro <a href=»#16″>[16]</a>, <a href=»https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306987718307448?via%3Dihub#b0085″>[</a><a href=»#17″>17]</a>, <a href=»#18″>[18]</a>, <a href=»#19″>[19]</a>. Los tumores muestran dependencia del acetato. El acetato constituye un suministro vital de acetil-CoA para la alimentación de estos tumores <a href=»#20″>[20]</a>. Curiosamente, la imagen PET con [11C]acetato es preferible a la imagen PET con [18F]fluorodesoxiglucosa (FDG), ya que la imagen PET con [11C]acetato es más precisa y sensible. El consumo de acetato por los tumores humanos es evidente por resonancia magnética nuclear (RMN). La acetil coA sintasa parece ser de suma importancia para consumir acetato como suministro de acetil-CoA. Los tumores cerebrales ortotópicos primarios y metastásicos de ratón tienen capacidad para oxidar acetato y glucosa. El consumo de acetato en dichos tumores se correlacionó con la expresión de la enzima acetil-CoA sintetasa<a href=»#21″>[21]</a>. <p&gt <h2 id=»st040″>Consecuencias de la hipótesis y discusión</h2&gt

El DCA ejerce potentes y prometedores efectos anticancerígenos. El DCA ejerce efectos antiproliferativos y proapoptóticos contra muchas células cancerosas. Se informó de que el DCA revierte el fenotipo glucolítico e inhibe la metástasis de las células de cáncer de mama tanto in vitro como in vivo <a href=»#22″>[22]</a>. Se informó de que el tratamiento con DCA reduce la producción de lactato inducida por las células cancerosas y sensibiliza a las células malignas al 5-fluorouracilo en células de cáncer gástrico <a href=»#23″>[23]</a>. Además, el DCA redujo la proliferación, viabilidad y recuento de colonias de células cancerosas (células HeLa hipóxicas) <a href=»#24″>[24]</a>. A diferencia de muchos quimioterapéuticos, la hipoxia (un criterio común de la biología del cáncer) potencia la actividad antitumoral del DCA <a href=»#25″>[25]</a>. <a href=»#25″>[25]</a>

Interesantemente, el DCA mató eficazmente las células madre del cáncer, por ejemplo, las células madre del carcinoma embrionario (acciones en el desarrollo del teratocarcinoma que mostraron una fuerte dependencia de la glucólisis con disminución de la biogénesis mitocondrial) <a href=»#26″>[26]</a>. Hasta ahora, los efectos anticancerígenos inducidos por el DCA se consideran como la estimulación de la entrada en el ciclo de Krebs a través de la inhibición de PDK causando la estimulación del complejo piruvato deshidrogenasa donde el acetil CoA inicia el ciclo de Krebs a través de la combinación con oxaloacetato para formar citrato. Esto hace necesario que la reacción de glucólisis se convierta en aeróbica y no anaeróbica (terminando en la formación de lactato, efecto Warburg). El piruvato inducido por la glucólisis tumoral se convierte en lactato (efecto Warburg) que confiere muchos beneficios basados en el lactato a las células cancerosas, por ejemplo, angiogénesis, quimiorresistencia y radioresistencia <a href=»#5″>[5]</a>. En base a esto, el DCA revierte claramente el fenotipo glicolítico del cáncer y ejerce potentes efectos anticancerígenos. <a href=»#5″>[5]</a>

Las perspectivas de futuro basadas en nuestras hipótesis basadas en la evidencia incluyen muchos puntos. Nuestras hipótesis guiarán la investigación científica en esta dirección para abrir una nueva frontera de investigación hacia muchas investigaciones basadas en nuestros puntos hipotéticos de que el DCA antagoniza el acetato. Los siguientes puntos prácticos de investigación y aplicaciones pueden beneficiar la práctica médica: 1. Un diseño experimental para investigar la inhibición inducida por el acetato de la muerte celular inducida por el DCA. 2. Un diseño bioquímico experimental para investigar la cinética enzimática de los efectos antagonistas del acetato inducidos por el DCA y los efectos del DCA sobre los sistemas enzimáticos basados en el acetato, por ejemplo enzima acetil CoA sintasa <a href=»#27″>[27]</a>. 3. Posibilidad futura de utilizar tratamientos basados en ácido acético como antídotos y antagonistas del DCA para combatir la toxicidad accidental y el envenenamiento por DCA. 4. La dependencia de acetato de los tumores puede ser utilizada para desarrollar herramientas de diagnóstico sensibles y radiotrazadores. 5. El acetato puede ser utilizado para el tratamiento del cáncer

Recientemente se ha empezado a utilizar, por ejemplo, la imagen dual de tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada con 11C-acetato y 18F-fluorodeoxiglucosa para la predicción de la respuesta y el pronóstico después de <a href=»https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/transcatheter-arterial-chemoembolization»>t</a>quimioembolización transarterial.</p&gt <h2 id=»st045″>Conclusión</h2&gt Concluimos que el DCA es un antimetabolito que antagoniza el acetato para reacciones vitales en células cancerosas.</p&gt <h2 id=»st055″>Conflicto de intereses</h2&gt Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses.</p&gt <h2 id=»st060″>Apoyo financiero</h2&gt Los autores declaran que no hay apoyo financiero de ninguna fuente a este trabajo. Los propios autores apoyan todo el trabajo.</p&gt <h2 id=»st050″>Agradecimientos</h2&gt

Estamos muy agradecidos a la Facultad de Medicina de la Universidad de Taibah, Arabia Saudí, por facilitarnos amablemente la biblioteca y las instalaciones científicas para la realización de este trabajo. Agradecemos a Adel Joraibei Al-Obaidi, Sultan Al-Hussaini, Mohamed Abdel-Samad, Wael Barakat y Raed Ali Al-Raddadi del departamento administrativo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Taibah su ayuda técnica y apoyo al trabajo

</p&gt <h2>REFERENCIAS</h2&gt 1 M.M. Schmidt, A. Rohwedder, R. Dringen Efectos de los acetatos clorados en el metabolismo del glutatión y en la glucólisis de astrocitos cultivados Neurotox Res, 19 (4) (2011), pp. 628-637 2 P.W. Stacpoole, Y.J. Greene Dicloroacetato Diabetes Care, 15 (6) (1992), pp. 785-791 3 H.W. Maisenbacher 3rd, A.L. Shroads 3rd, G. Zhong, A.D. Daigle, et al. Farmacocinética del dicloroacetato oral en perros J Biochem Mol Toxicol, 27 (12) (2013), pp. 522-525 4 J. Tong, G. Xie, J. He, J. Li, F. Pan, et al. Efecto antitumoral sinérgico del dicloroacetato en combinación con 5-fluorouracilo en el cáncer colorrectal J Biomed Biotechnol, 2011 (2011), p. 740564 5 S.M. El Sayed, W.G. Mohamed, M.A. Seddik, et al. Seguridad y resultados del tratamiento del melanoma metastásico con 3-bromopiruvato: una revisión concisa de la literatura y un estudio de caso Chin J Cancer., 33 (7) (2014), pp. 356-364 6 O.N. Elpeleg, W. Ruitenbeek, C. Jakobs, et al. 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DCA papers and clinical trials

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DCA for cancer treatment

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Resumen

INTRODUCCIÓN

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