Salah Mohamed El Sayed1, 2, Hussam Baghdadi1 , Nagwa Sayed Ahmed2 , Hamdi H. Almaramhy3 , Ahmed Al-Amir Mahmoud2 , Samer El-Sawy2 , Mongi Ayat1 , Momen Elshazley4,5, Wafaa Abdel-Aziz6 , Haitham Mahmoud Abdel-Latif6 , Walaa Ibrahim6 .
1 Abteilung für klinische Biochemie und Molekularmedizin, Taibah College of Medicine, Taibah University, Al-Madinah Al-Munawwarah, Saudi-Arabien.
2 Abteilung für medizinische Biochemie, Medizinische Fakultät Sohag, Universität Sohag, Ägypten.
3 Abteilung für Chirurgie, Taibah College of Medicine, Taibah University, Al-Madinah Al-Munawwarah, Saudi-Arabien.
4 Abteilung für Medizin, Taibah College of Medicine, Taibah University, Al-Madinah Al-Munawwarah, Saudi-Arabien.
5 Abteilung für Berufskrankheiten und Toxigenomik, Medizinische Fakultät von Sohag, Universität Sohag, Ägypten.
6 Abteilung für medizinische Pharmakologie, Medizinische Fakultät Sohag, Universität Sohag, Ägypten.
Korrespondierender Autor:
Assist. Professor/ Salah Mohamed El Sayed
*Abteilung für klinische Biochemie und Molekularmedizin, Taibah College of Medicine, Taibah University, Al-Madinah Al-Munawwarah, Saudi-Arabien.
* Abteilung für medizinische Biochemie, Medizinische Fakultät Sohag, Universität Sohag, Ägypten
Tel.: 00966503551588, 00966542927804.
*Abteilung für medizinische Biochemie, Medizinische Fakultät Sohag, Universität Sohag, Ägypten.
Email: [email protected],
[email protected]: 18. Juli 2018Accepted
: 20. November 2018Available
online: 22. November 2018
Abstract
Dichloracetat (DCA) ist ein vielversprechendes, sicheres Krebsmedikament, das einen Patienten mit chemoresistentem Non-Hodgkin-Lymphom geheilt und eine Laktatazidose wirksam behandelt hat. Der bekannte Wirkmechanismus von DCA besteht in der Stimulierung des Krebszyklus (Stimulierung der Pyruvatdehydrogenase durch Hemmung der Pyruvatdehydrogenase-Kinase). Dadurch wird die Laktatbildung verhindert (Warburg-Effekt), wodurch den Krebszellen die auf Laktat basierenden Vorteile entzogen werden, z. B. Angiogenese, Chemoresistenz und Radioresistenz. Hier stellen wir neue evidenzbasierte Hypothesen zur Erklärung der DCA-induzierten krebshemmenden Wirkungen vor. Auf pharmakologischer und biochemischer Basis stellen wir die Hypothese auf, dass DCA ein struktureller Antagonist von Acetat ist, der mit diesem um Zielenzyme und biologische Reaktionen konkurriert. Wir stellen die Hypothese auf, dass DCA seine krebsbekämpfende Wirkung dadurch entfaltet, dass es dem Krebs die Vorteile von Acetat vorenthält. Wir stellen auch die Hypothese auf, dass Acetat ein Gegenmittel für DCA ist, das die DCA-Toxizität behandeln kann. Viele Berichte unterstützen unsere Hypothesen. Acetat ist für Krebszellen lebenswichtig (Tumore sind auf Acetat angewiesen), und DCA ist strukturell ähnlich wie Acetat. DCA hat eine entgegengesetzte Wirkung zu Acetat. Acetat führte zu einem Rückgang von Kalium, Phosphor und Glukose im Serum und zu einem Anstieg von Laktat, Citrat, freien Fettsäuren und Ketonkörpern (Acetoacetat und Beta-Hydroxybutyrat im Serum). Acetat verringerte den Anteil der aktiven (dephosphorylierten) Pyruvatdehydrogenase im perfundierten Rattenherz. DCA hatte genau entgegengesetzte Auswirkungen. Die intravenöse Infusion von Acetat führte zu einer metabolischen Alkalämie, während DCA nur minimale Auswirkungen auf den Säure-Basen-Status hatte. Acetat ist wichtig für den Stoffwechsel und das Überleben von Krebszellen, da eine erhöhte Acetatkonzentration die Resistenz gegen gezielte Krebsbehandlungen fördern kann. Acetat ist für die Mutation des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors vIII in tödlichen Hirntumoren erforderlich. Experimentell hemmte DCA die Acetatoxidation in Herzen normaler Ratten und kehrte die hemmende Wirkung von Acetat auf die Oxidation von Glukose um. Bei Anwesenheit von DCA ohne Glukose in Herzperfusionen mit [1-14C]Acetat verringerte DCA die spezifische Radioaktivität von Acetyl-CoA und dessen Produkt Citrat. Dies bestätigt unsere Hypothese, dass DCA ein Antimetabolit ist, der Acetat für lebenswichtige Reaktionen in Krebszellen antagonisiert. Acetat kann als Antidot zur Bekämpfung der DCA-Toxizität eingesetzt werden.
Schlüsselwörter: Dichloracetat, Anti-Krebs-Mechanismen, AcetatLaufender
Titel: Dichloracetat: ein Antimetabolit, der Acetat antagonisiert
EINFÜHRUNG
Monochloracetat (MCA), Dichloracetat (DCA) und Trichloracetat (TCA) sind chlorierte Acetate, die bei Wasserdesinfektionsprozessen entstehen [1]. DCA entsteht im täglichen Leben bei der Chlorierung von Wasser [2] und ist auch ein vielversprechendes Medikament zur Behandlung von mitochondrialen Erkrankungen, pulmonaler arterieller Hypertonie und Krebs [3]. In der klinischen Onkologie hat sich DCA als vielversprechendes, sicheres antineoplastisches Mittel erwiesen, das die Apoptose von Krebszellen über das Enzym Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase (PDK) bewirkt, das die Einleitung des Krebszyklus unter Verwendung von Pyruvat reguliert [4]. Den Krebszellen Laktat zu entziehen, ist aufgrund der zahlreichen Vorteile, die Laktat für Krebszellen und Tumore hat, wie z. B. Angiogenese, Chemoresistenz und Strahlenresistenz, eine wichtige Strategie in der Krebstherapie.<a href=“#5″> [5]</a></sup>. Interessanterweise wurde DCA als erfolgreiche Behandlung eines Kleinkindes mit metabolischer Hyperlaktazidämie berichtet <sup><a href=“#6″>[6]</a></sup>. Eine große Hoffnung in der Krebsbehandlung beruht auf der Einführung von DCA in der klinischen Onkologie aufgrund der vielversprechenden Erfolge von DCA bei der Behandlung vieler menschlicher Patienten mit verschiedenen Tumorarten <sup><a href=“#7″>[7</a><a href=“#9″>-9]</a></sup>. Der vielversprechende Bericht von Strum et al. über die Heilung eines Patienten mit chemoresistentem Non-Hogkin-Lymphom durch DCA <sup><a href=“#10″>[10]</a></sup> hat uns dazu veranlasst, nach potenziellen neuen Krebsbekämpfungsmechanismen jenseits von DCA <sup><a href=“#11″>[11]</a></sup> zu suchen. In diesem Artikel stellen wir neue evidenzbasierte Hypothesen und Mechanismen der krebshemmenden Wirkung von DCA vor, die auf früheren Erkenntnissen über die Antagonisierung von Acetat basieren.</p>
<p id=“p0030″>Auf einer evidenzbasierten pharmakologischen und biochemischen Grundlage stellen wir hier unsere neuen evidenzbasierten Hypothesen zu neuen Wirkmechanismen von DCA gegen Krebs vor. Wir stellen die Hypothese auf, dass DCA ein Antimetabolit ist (aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit mit Acetat). Wir stellen die Hypothese auf, dass DCA aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit (struktureller Antagonismus) Acetat für Zielenzyme und biologische Reaktionen antagonisiert. DCA ist strukturell ähnlich wie Acetat. Die Substitution von zwei Wasserstoffatomen in Acetat durch zwei Chloridionen ergibt DCA. Wir stellen die Hypothese auf, dass DCA ein strukturelles Analogon zu Acetat ist, das dessen biochemische Wirkungen antagonisiert und mit ihm um seine Zielenzyme und biochemischen Reaktionen konkurriert. Die Beweise dafür sind in Tabelle 2 zusammengefasst, wo DCA in vielen Situationen <sup><a href=“#12″>[12]</a></sup> ganz entgegengesetzte Wirkungen zu Acetat hervorruft
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