Тацуаки Исигуро 1, Рюмэй Исигуро, Мию Исигуро, Саюри Иваи 1KamuiMedical CO., Ltd., Токио, Япония. [email protected]Переписка: Получено: Принято: Опубликовано: Аннотация Предпосылки/цели: Омепразол (OPZ) и тамоксифен (TAM) усиливают действие противораковых препаратов, а дихлорацетат (DCA) подавляет рост опухоли. В данном исследовании оценивается синергетический эффект этих препаратов. Методология: Клетки фибросаркомы человека HT1080 и фибробласты человека WI-38 были использованы в качестве тестовых и контрольных клеток, соответственно. Применялись DCA, OPZ и TAM по отдельности или в комбинации, и клетки подсчитывались после недельного культивирования. Комбинацию этих препаратов назначали пациенту с холангиокарциномой и контролировали уровень CA19-9 в сыворотке крови. Результаты: DCA в сочетании с OPZ и TAM проявил более мощную противоопухолевую активность, чем только DCA, в отношении клеток фибросаркомы HT1080, но не повлиял на пролиферацию фибробластов человека WI-38. Все эти препараты вызывают каспазозависимое ингибирование роста клеток за счет выработки супероксида. Поскольку их можно принимать перорально и они уже применялись в клинической практике без серьезных побочных эффектов, предполагалось, что эта комбинированная терапия станет легко применимой стратегией лечения злокачественных опухолей. С согласия пациента эти три препарата были назначены 51-летней женщине с холангиокарциномой, для которой не были эффективны ни гемцитабин+S-1, ни адоптивная иммунотерапия естественными клетками-киллерами. Прогрессирование заболевания было успешно блокировано (повышение уровня СА19-9 в сыворотке крови) в течение трех месяцев, что также было подтверждено с помощью компьютерной томографии. Выводы: Несмотря на предварительный характер полученных результатов, данное исследование является примером трансляционного исследования. Поскольку нет единого мнения относительно стратегии лечения холангиокарциномы, а химиотерапия имеет лишь ограниченную эффективность, ожидается, что это исследование может открыть новые возможности лечения. Ключевые слова: © ВВЕДЕНИЕ Рак молочной железы РЕФЕРАТЫ 1 Мир ]

Натан Патрик Уорд Одобрено: 7 ноября 2016 г Аннотация Устойчивый гликолитический метаболизм глиобластомы мультиформной (ГБМ) доказал их восприимчивость к повышению окислительного метаболизма, индуцированного пируватным миметиком дихлорацетатом (ДХА). Недавние сообщения показывают, что противодиабетический препарат метформин усиливает повреждающий окислительный стресс, связанный с лечением DCA в раковых клетках. Мы попытались выяснить роль активности метформина как ингибитора митохондриального комплекса I в усилении цитотоксичности DCA в модели GBM VM-M3. Мы продемонстрировали, что метформин потенцировал DCA-индуцированную продукцию супероксида и что это было необходимо для усиления цитотоксичности клеток VM-M3 при использовании данной комбинации. Аналогично, ротенон усиливал окислительный стресс, возникающий при обработке DCA, и это также было необходимо для отмеченного усиления цитотоксичности. Активация аденозинмонофосфат киназы (AMPK) не наблюдалась при концентрации метформина, необходимой для усиления активности DCA. Более того, добавление активатора AMPK не усиливало цитотоксичность DCA, в то время как ингибитор AMPK усиливал цитотоксичность комбинации. Мы также показали, что DCA и метформин уменьшают опухолевое бремя и продлевают выживаемость у мышей с опухолью VM-M3 в качестве индивидуальной терапии. В отличие от нашей работы in vitro, мы не наблюдали синергизма между DCA и метформином in vivo. Наши данные показывают, что усиление метформином цитотоксичности DCA зависит от ингибирования комплекса I. В частности, ингибирование комплекса I взаимодействует с DCA-индукцией окисления глюкозы для усиления цитотоксического окислительного стресса в клетках VM-M3 GBM. Данная работа поддерживает дальнейшее исследование и оптимизацию комбинации DCA/метформин в качестве потенциальной прооксидантной комбинаторной терапии ГБМ. Ключевые слова: Метаболизм рака, митохондриальное окисление глюкозы, ингибирование комплекса I, окислительный стресс, DCA, метформин Copyright © 2017, Nathan P. Ward МЕТАБОЛИЗМ РАКА Синопсис главы В этой главе мы представляем обзор метаболических программ, используемых опухолями для удовлетворения биосинтетических потребностей опухолевого генеза. Метаболизм опухолей неразрывно связан с отличительными чертами заболевания и обеспечивает раковым клеткам преимущество в выживании в ответ на стрессы, налагаемые опухолевой микросредой. Понимание метаболических характеристик опухолей создает основу для рационального воздействия на эти метаболические зависимости в качестве терапевтической стратегии. В этой главе также обсуждаются современные подходы к воздействию на метаболизм рака. Измененный энергетический метаболизм Рак традиционно считается генетическим заболеванием, характеризующимся нестабильностью генома и частыми мутациями, которые совместно способствуют созданию особой клеточной среды, позволяющей безудержную пролиферацию (1). Геномное секвенирование опухолей позволило выявить множество мутаций, нацеленных на лекарственные препараты, что послужило стимулом для исследований и разработки лекарств. К сожалению, обнадеживающие результаты доклинических исследований не всегда приводят к клинической эффективности. Это заставило специалистов рассмотреть дополнительные признаки развития опухоли и прогрессирования заболевания и разработать альтернативные стратегии лечения рака (1). Результатом этой инициативы стало новое понимание особой метаболической активности опухолей (2). Помимо дисрегуляции клеточного цикла и потери контроля качества дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), которые сопровождают пролиферацию раковых клеток, существует фундаментальная потребность в биомассе. Запутанная сеть метаболических путей сходится для создания молекулярных строительных блоков, необходимых для биосинтеза (3). Метаболизм раковых клеток устроен таким образом, что позволяет непрерывно производить нуклеотиды, белки и липидные мембраны, необходимые для пролиферации, и одновременно генерировать энергию и восстановительный потенциал, необходимые для выживания клеток (4). Последнее десятилетие исследований метаболизма раковых клеток ознаменовалось методическим ренессансом для характеристики метаболических зависимостей раковых клеток и пересечения метаболизма с биологией опухоли (5-8). Самое главное, эта работа продемонстрировала, что воздействие на метаболизм рака может стать устойчивой…

Балкришна Чаубе1, Пармананд Малви1, Шивендра Викрам Сингх1, Наошад Мохаммад1, Автар Сингх Мина1,2 и Манодж Кумар Бхат1 1 Национальный центр клеточной науки, кампус Университета Савитрибай Фуле Пуна, Ганешхинд, Пуна, Индия2Текущий адрес: Кафедра физиологии, Научный центр здоровья Университета Теннесси, Мемфис, США Корреспонденция: Манодж Кумар Бхат, e-mail: [email protected]Получено: 16 июня 2015 г. Принято: 23 сентября 2015 г.Опубликовано: 15 октября 2015 г Аннотация Меланома является в основном неизлечимой злокачественной опухолью кожи из-за лежащей в ее основе молекулярной и метаболической гетерогенности, осложненной развитием резистентности. Раковые клетки обладают метаболической гибкостью, выбирая окислительное фосфорилирование (OXPHOS) или гликолиз для выработки АТФ в зависимости от наличия питательных веществ в микроокружении опухоли. В данном исследовании мы изучили участие дыхательного комплекса I и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в прогрессировании меланомы. Мы показали, что ингибирование комплекса I метформином способствует росту меланомы у мышей через повышение уровня лактата и VEGF. В отличие от этого, оно приводит к остановке роста in vitro из-за усиленного внеклеточного закисления в результате усиленного гликолиза. Ингибирование выработки LDH или лактата вызывает снижение гликолиза с сопутствующей остановкой роста как in vitro, так и in vivo. Блокирование выработки лактата в клетках меланомы, обработанных метформином, приводит к снижению пролиферации клеток и прогрессированию опухоли у мышей. Интересно, что ингибирование LDH или комплекса I по отдельности не вызывает апоптоза, в то время как ингибирование обоих вместе вызывает истощение клеточного пула АТФ, что приводит к метаболической катастрофе, вызывающей апоптоз. В целом, наше исследование показывает, что LDH и комплекс I играют разные роли в регуляции гликолиза и клеточной пролиферации. Их ингибирование усиливает синтетическую летальность при меланоме. Ключевые слова: меланома; комплекс I; LDH; метаболическая катастрофа; синтетическая летальность ВВЕДЕНИЕ Злокачественная меланома является одной из наиболее агрессивных форм рака кожи с высоким метастатическим потенциалом и устойчивостью ко многим цитотоксическим агентам [1, 2]. Несмотря на обширные исследования и частичные успехи, достигнутые при использовании доступных в настоящее время препаратов, эффективного лечения злокачественной меланомы не существует [1-3]. Число случаев заболевания меланомой растет с каждым годом и составляет около 75% смертей от рака кожи во всем мире [2, 3]. Плохой ответ на доступные в настоящее время терапевтические методы и развитие резистентности к терапии требуют поиска новых стратегий лечения меланомы. Усиленный аэробный гликолиз является характерной особенностью многих видов рака [3-5]. Сообщается, что клетки меланомы, вследствие мутации BRAF, в основном зависят от гликолиза для производства АТФ и демонстрируют дисфункциональное окислительное фосфорилирование [6, 7]. Раковые клетки получают АТФ, промежуточные продукты биосинтеза и восстановительные эквиваленты путем необычного участия в таких биохимических путях, как гликолиз, глутаминолиз и пентозофосфатный путь [5]. Нормальные (нераковые) клетки получают АТФ в основном через митохондриальный OXPHOS, в то время как раковые клетки полагаются в основном на аэробный гликолиз для получения АТФ и гликолитических промежуточных продуктов, способствующих быстрому росту [4, 5]. Повышенное образование лактата коррелирует с агрессивностью рака. Многочисленные исследования выявили лактатдегидрогеназу (ЛДГ), катализирующую превращение пирувата в лактат, как наиболее устойчивый маркер агрессивных и быстрорастущих раковых опухолей [8-11]. LDH играет важную роль в регуляции гликолиза, поддержании клеточного окислительно-восстановительного состояния, физиологии митохондрий и поддержании опухоли [12]. Измененный метаболизм раковой клетки может быть связан с дисфункцией митохондрий, которая включает ингибирование OXPHOS, увеличение реактивных форм кислорода (ROS) и способствует…

Сесили Абильдгаард1, Кристина Даль1, Астрид Л Бассе2, Тао Ма2 и Пер Гульдберг1* 1 Исследовательский центр Датского онкологического общества, Копенгаген, Дания 2 Факультет биологии, Университет Копенгагена, Копенгаген, Дания.Переписка: [email protected]Получено: 14 сентября 2020 г.Принято: 4 декабря 2020 г.Опубликовано: 9 декабря 2020 г Аннотация История вопроса: Успехи в лечении меланомы путем направленного ингибирования онкогенного BRAF ограничены из-за развития приобретенной резистентности. Участие BRAFV600E в метаболическом перепрограммировании клеток меланомы дает основание для совместного воздействия на метаболизм в качестве терапевтического подхода. Методы: Мы изучили влияние дихлорацетата (ДХА), ингибитора киназы пируватдегидрогеназы, на рост и метаболическую активность клеточных линий меланомы человека. Совместное действие DCA и ингибитора BRAF вемурафениба было исследовано на клеточных линиях меланомы с мутацией BRAFV600E. Клеточные линии, устойчивые к вемурафенибу, были созданы in vitro, и была проверена их чувствительность к DCA. Результаты: DCA вызывал снижение гликолитической активности и внутриклеточного уровня АТФ, а также ингибировал рост клеток. Совместное лечение клеток меланомы с мутантом BRAFV600E с помощью DCA и вемурафениба вызвало большее снижение уровня внутриклеточного АТФ и клеточного роста, чем лечение одним из соединений. Кроме того, клетки меланомы с приобретенной in vitro устойчивостью к вемурафенибу сохраняли чувствительность к DCA. Выводы: Эти результаты позволяют предположить, что DCA потенцирует действие вемурафениба за счет совместного ослабления выработки энергии. Кроме того, демонстрация сохранения чувствительности к DCA в клетках меланомы с приобретенной устойчивостью к вемурафенибу может иметь значение для лечения меланомы. Ключевые слова: Дихлорацетат, меланома, BRAF, биоэнергетика, метаболизм, АТФСокращения: (Ацетил-КоА): Ацетил коэнзим А, (AMPK): AMP-активируемая протеинкиназа, (DCA): Дихлорацетат, (ECAR): Скорость внеклеточного закисления, (HEMn-LP): эпидермальные меланоциты человека,(IC50): половина максимальной ингибирующей концентрации, (LKB1): Печеночная киназа B1, (MITF): Микрофтальмия-ассоциированный транскрипционный фактор, (OCR): Скорость потребления кислорода, (PDH): Пируватдегидрогеназа, (PDK): Пируватдегидрогеназа киназа © 2014 Abildgaard et al.; лицензиат BioMed Central Ltd. Справочная информация Отличительной чертой рака является перепрограммирование клеточного метаболизма в сторону аэробного гликолиза. Этот метаболический паттерн характеризуется повышенным поглощением глюкозы и высокой регуляцией гликолитической активности с ферментацией глюкозы в молочную кислоту вместо полного аэробного распада в митохондриях. Аэробный гликолиз, также называемый эффектом Варбурга, напоминает анаэробный метаболизм нормальных клеток, но происходит в условиях адекватного снабжения кислородом [1]. Перепрограммирование метаболизма в раковых клетках - очень сложный и гетерогенный процесс, который обусловлен широким разнообразием генетических и негенетических стратегий преодоления энергетических ограничений [2]-[4]. Онкоген BRAF V600E, присутствующий в более чем 50% меланом [5], был непосредственно вовлечен в перепрограммирование клеточного метаболизма. Конститутивная активность мутантного BRAF снижает экспрессию окислительных ферментов и количество митохондрий, увеличивая при этом экспрессию гликолитических ферментов и производство молочной кислоты [6], [7]. Кроме того, была обнаружена молекулярная связь между RAS-RAF-MEK-ERK-MAPK-путем и контрольным пунктом энергетического стресса, опосредованным путем печеночной киназы B1 (LKB1)-AMP активированной протеинкиназы (AMPK), что предполагает роль BRAFV600E в опосредовании устойчивости к энергетическому стрессу [8],[9]. BRAF влияет на окислительный метаболизм через микрофтальмия-ассоциированный фактор транскрипции (MITF)-зависимый контроль митохондриального главного регулятора PGC1α [7]. Предыдущие исследования показали, что меланомы, экспрессирующие PGC1α, имеют более окислительный фенотип, чем PGC1α-отрицательные меланомы [4],[7]. Кроме того, было показано, что BRAFV600E опосредует индуцированную онкогенами старение через метаболическую регуляцию. Этот механизм включает увеличение активности пируватдегидрогеназы (PDH) через подавление киназы пируватдегидрогеназы (PDK) [10]. PDH контролирует связь между гликолизом и митохондриальным дыханием, облегчая приток пирувата в митохондрии, что способствует полной утилизации…

Зайда Торрес-Кавазос1, Мойсес Армидес Франко-Молина2, Сильвия Елена Сантана-Крымская2, Кристина Родригес-Падилья2, Хорхе Рамзи Кавас-Гарза1, Густаво Эрнандес-Видаль1, Густаво Морено-Деголладо1, и Диана Элиза Самора-Авила1 1 Posgrado Conjunto de las Facultades de Agronomía y Medicina Veterinaria y Zootecnia, Universidad Autónoma de Nuevo León,Ave. Universidad S/N, Cd. Universitaria, San Nicolás de los Garza, N. L., CP 66455, Mexico 2 Laboratorio de Inmunología y Virología, Unidad C, Facultad de Ciencias Biológicas, Universidad Autónoma de Nuevo León,Ave. Universidad S/N, Cd. Universitaria, San Nicolás de los Garza, N. L., CP 66455, Mexico Переписка: Moisés Armides Franco-Molina; [email protected]: 13 июля 2020Пересмотрено: 28 сентября 2020Принято: 14 октября 2020 г.Опубликовано: 7 ноября 2020 г Аннотация Нашей основной целью было оценить эффективность серебра и дихлорацетата натрия в качестве двухфункциональных агентов для использования в лечении меланомы. Данная стратегия направлена на повышение активности этих двух соединений, которые влияют на целостность ДНК и митохондрии на разных уровнях. Кроме того, мы оценили, является ли механизм гибели клеток, индуцированный нашими препаратами, иммуногенной гибелью клеток. Для оценки противоопухолевой эффективности мы оценивали объем опухоли и продукцию фактора некроза опухоли-α, ядерного фактора κ B (оба методом ELISA), а также уровень оксида азота (набор для колориметрического анализа на нитрат/нитрит); для оценки иммуногенной гибели клеток мы оценивали высвобождение молекулярных паттернов, ассоциированных с опасностью, с помощью иммуногистохимии и проточной цитометрии, а также с помощью теста in vivo. Наши результаты показали, что комбинация коллоидного серебра и дихлорацетата натрия более эффективна, чем каждое средство в отдельности, и что противоопухолевый механизм не связан с иммуногенной гибелью клеток. Кроме того, данное исследование может внести широкий вклад в разработку наночастиц серебра, нагруженных дихлорацетатом, и в разработку целевых фармакологических препаратов для борьбы с меланомой, а также другими видами рака. Научный редактор: Янис Толеданьо Маганья Copyright © 2020 Zaida Torres-Cavazos et al. Это статья открытого доступа, распространяемая на условиях лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение в любых средствах массовой информации при условии надлежащего цитирования оригинальной работы. ВВЕДЕНИЕ Таргетная терапия повысила шансы на выживание людей с меланомой [1]; однако раковые клетки, присутствующие в опухоли, предпочитают различные метаболические пути [2]; как следствие, опухоль в конечном итоге становится устойчивой к таргетной терапии, особенно к той, которая направлена против одной мишени [3]. Разработка терапии на основе серебра является многообещающим инструментом в лечении рака. Ионы серебра и серебряные наночастицы вызывают окислительный стресс, дисфункцию митохондриальных мембран, повреждение ДНК и регуляцию цитокинов [4]. Точный механизм действия зависит от физических и химических свойств наночастицы и типа рака [5]. Кроме того, клиническое применение коллоидного серебра в бактерицидных и противовирусных целях доказывает безопасность этого метода лечения [6], 7]. Дихлорацетат натрия (ДХА) - аналог пирувата, который вмешивается в гликолиз опухоли (эффект Варбурга), уменьшает злокачественность рака и снижает выработку лактата, изменяя метаболические пути раковых клеток [8]. Снижение уровня лактата противодействует кислотному состоянию опухолевой микросреды, уменьшая рост и метастазирование опухоли [8]. WZB117, бис-гидроксибензоат, 2-дезокси-d-глюкоза, метформин и DCA снижают гликолиз и блокируют поглощение глюкозы в раковых клетках. При низком внутриклеточном уровне глюкозы биосинтетические пути, такие как генезис нуклеотидов и аминокислот, прерываются из-за нехватки промежуточных молекул, что ставит крест на пролиферации клеток. Несмотря на его использование в качестве…

Kasirajan Ayyanathan1,2,*,#, Shailaja Kesaraju1,#, Ken Dawson-Scully1,2, Herbert Weissbach1 1 Центр молекулярной биологии и биотехнологии, Научный колледж Чарльза Э. Шмидта, Атлантический университет Флориды, Юпитер, Флорида, Соединенные Штаты Америки, 2 Факультет биологических наук, Научный колледж Чарльза Э. Шмидта, Атлантический университет Флориды, Бока-Ратон, Флорида, Соединенные Штаты Америки*E-mail: [email protected]#Всеавторы внесли равный вклад в эту работу. Получено: 12 августа 2011Принято: 4 июня 2012 г.Опубликовано: 1 июля 2012 г Аннотация Сулиндак является нестероидным противовоспалительным препаратом, одобренным FDA и обладающим противораковой активностью. Наши недавние исследования показали, что сулиндак избирательно усиливает гибель раковых клеток под воздействием окислительных агентов за счет выработки реактивных форм кислорода (ROS), что приводит к дисфункции митохондрий. Этот эффект сулиндака и окислительного стресса на раковые клетки может быть связан с дефектом дыхания в раковых клетках, впервые описанным Варбургом 50 лет назад и известным как эффект Варбурга. Мы предположили, что сулиндак может усиливать селективную гибель раковых клеток в сочетании с любым соединением, которое изменяет митохондриальное дыхание. Для проверки этой гипотезы мы использовали дихлорацетат (ДХА), который, как известно, смещает метаболизм пирувата от образования молочной кислоты к дыханию. Можно ожидать, что ДХА, поскольку он стимулирует аэробный метаболизм, может вызвать стресс митохондриального дыхания в раковых клетках, что приведет к усилению их гибели в присутствии сулиндака. В данном исследовании мы показали, что комбинация сулиндака и DCA усиливает селективное убийство раковых клеток A549 и SCC25 в использованных условиях. Как и предполагалось, механизм гибели включает в себя производство ROS, дисфункцию митохондрий, сигнализацию JNK и смерть в результате апоптоза. Наши результаты позволяют предположить, что комбинация препаратов сулиндак-DCA может стать эффективным средством лечения рака. Цитирование: Ayyanathan K, Kesaraju S, Dawson-Scully K, Weissbach H (2012) Combination of Sulindac and Dichloroacetate Kills Cancer Cells through OxidativeDamage. PLoS ONE 7(7): e39949. doi:10.1371/journal.pone.0039949Редактор: Джозеф Алан Бауэр, Исследовательский фонд Бауэра, Соединенные Штаты Америки © 2012 Ayyanathan et al. Это статья с открытым доступом, распространяемая на условиях лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешаетнеограниченное использование, распространение и воспроизведение в любой среде при условии указания автора и источника. Финансирование: Выражаем благодарность за помощь в финансировании данной работы от Национальных институтов здравоохранения KA (грант 5K01CA95620) и HW (грант R15 CA122001) и от штата Флорида HW (грант SURECAG R94007). Финансирующие организации не принимали участия в разработке дизайна исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов. ВВЕДЕНИЕ Сулиндак является нестероидным противовоспалительным препаратом (НПВП), одобренным FDA, который также обладает противораковой активностью [1-6]. Недавние исследования нашей лаборатории показали, что линии раковых клеток RKO, A549 и SCC25 проявили чувствительность к комбинации сулиндака и окислителя, такого как TBHP или H2O2 [7]. Данные показали, что эффект сулиндака не связан с его НПВС-активностью, но сулиндак делает раковые клетки более чувствительными к окислительному стрессу, что приводит к дисфункции митохондрий и потере жизнеспособности. В отличие от этого, нормальные клетки не демонстрировали повышенной гибели в аналогичных условиях [7]. За последние 10 лет появились разрозненные сообщения об усилении гибели раковых клеток при использовании сулиндака в сочетании с различными соединениями, включая триоксид мышьяка, бортезомиб, дифторметилорнитин (DFMO) и субероиланилид гидроксамовую кислоту (SAHA) [8-14]. Хотя эти соединения имеют разные участки действия, общий механизм усиления гибели…

Сесили Абильдгаард1, Кристина Даль1, Ахмад Абдул-Ал1, Аннет Кристенсен1 и Пер Гульдберг1 1 Исследовательский центр Датского онкологического общества, Копенгаген, Дания Корреспонденция: Пер Гульдберг, e-mail: [email protected]Получено: 19 апреля 2017 г. Принято: 19 июля 2017 г.Опубликовано: 24 августа 2017 г Аннотация Дисрегуляция метаболизма во время прогрессии меланомы тесно связана с приобретением генетических и эпигенетических изменений в регуляторах метаболических путей. Рецептор ретиноевой кислоты бета (RARβ) эпигенетически заглушен в значительной части меланом, но связь между RARβ и метаболической перестройкой меланомы не установлена. Здесь мы показываем, что в первичных человеческих меланоцитах полностью транс ретиноевая кислота (агонист RARβ) вызывает ингибирование роста, сопровождающееся снижением гликолитического и окислительного метаболизма, тогда как селективное ингибирование RARβ приводит к увеличению базальной скорости гликолиза и повышению чувствительности к ингибированию гликолиза. В клетках меланомы ингибирование RARβ способствовало снижению митохондриального дыхания и повышению гликолитической активности, что привело к энергетическому стрессу и активации энергетического сенсора AMP-активированной протеинкиназы. Этот метаболический сдвиг повышал чувствительность как к ингибированию гликолитической активности, так и к стимуляции митохондриального метаболизма дихлорацетатом, ингибитором киназы пируватдегидрогеназы. В клетках меланомы с мутацией BRAFV600E активация RARβ антагонизировала действие ингибитора BRAF PLX4032 (вемурафениб). В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что сигнализация RARβ участвует в регуляции клеточного метаболизма в меланоме и может стать потенциальной мишенью в комбинированных стратегиях лечения. Ключевые слова: меланома, метаболизм рака, рецептор ретиноевой кислоты β, митохондриальное дыхание, дихлорацетатСокращения: ATRA: полностью транс ретиноевая кислота; DCA: дихлорацетат; ECAR: скорость внеклеточного закисления; OCR: скорость потребления кислорода; ROS: реактивные виды кислорода © Abildgaard et al. Это статья с открытым доступом, распространяемая на условиях лицензии Creative Commons Attribution License 3.0 (CC BY 3.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любых носителях при условии указания автора и источника. ВВЕДЕНИЕ Меланома, наиболее смертоносная форма рака кожи, является причиной 50 000 смертей ежегодно, причем заболеваемость продолжает расти во всем мире. Хотя первичная кожная меланома излечивается хирургическим путем, при наиболее запущенной форме заболевания (IV стадия) 10-летняя выживаемость составляет 10-15% [1], что отражает ее известную устойчивость к традиционной противораковой терапии. Последние терапевтические достижения включают ингибиторы иммунных контрольных точек и терапию, направленную на онкогены или нижележащие эффекторы пути MAPK (например, ингибиторы BRAF и MEK). Однако развитие приобретенной лекарственной устойчивости в большинстве случаев приводит к рецидиву [2, 3]. Меланома развивается из клеток, вырабатывающих меланин, называемых меланоцитами, в результате многочисленных геномных изменений. Наиболее распространенные факторы развития меланомы включают активирующие мутации в BRAF и NRAS и инактивирующие мутации или делеции в CDKN2A (кодирующие p16INK4A и p14ARF), PTEN и TP53 [4]. Последние данные свидетельствуют о том, что общей функцией некоторых из этих генов является контроль клеточного метаболизма [5, 6]. Во время прогрессирования меланомы клеточный метаболизм перепрограммируется, что означает переход от митохондриального дыхания к аэробному гликолизу, что приводит к повышенному потреблению глюкозы и производству молочной кислоты (эффект Варбурга) [7]. Несколько отчетов, основанных на моделях меланомы in vitro и in vivo и клинических исследованиях пациентов с меланомой, продемонстрировали связь между активирующими мутациями в кодоне V600 BRAF (чаще всего BRAFV600E) и аэробным гликолизом [8-10]. На молекулярном уровне BRAFV600E регулирует окислительное фосфорилирование путем подавления главного регулятора митохондриального биогенеза PGC1α через ингибирование микрофтальмия-ассоциированного фактора транскрипции (MITF). Напротив, ингибирование BRAFV600E приводит к окислительной…

Вольфганг Фибигер1, Ульрике Ольшевски2, Эрнст Ульспергер2, Клаус Гайслер2, Герхард Гамильтон2,3 1 Отделение внутренней медицины I, отделение онкологии, больница Санкт-Поэльтен, Санкт-Поэльтен, Австрия 2 Ludwig Boltzmann Cluster of Translational Oncology, C/o Balderichgasse, 26/13, 1170 Vienna, Austriae-mail: [email protected].Гамильтон 3 Кафедра хирургии, Медицинский университет Вены, Вена, АвстрияПолучено: 1 апреля 2010 г. Принято: 6 июня 2010 г Аннотация Введение: Химиотерапия распространенных хорошо дифференцированных карциноидов характеризуется низкой частотой ответов и короткой продолжительностью ответов. Целью настоящего исследования была оценка in vitro активности новых химиотерапевтических препаратов на основе платины в комбинации с дихлорацетатом (DCA), сенсибилизатором апоптоза, против клеточных линий карциноида легкого. Методы: Три постоянные клеточные линии (UMC-11, H727 и H835) подвергались воздействию 14 различных известных цитотоксических препаратов и новых соединений на основе платины, таких как сатраплатин, JM118 и пикоплатин в сочетании с DCA, а жизнеспособность клеток измерялась с помощью анализа на основе тетразолиевого красителя. Результаты: За исключением высоко химиорезистентной линии UMC- 11, линии карциноидных клеток (H727, H835) были чувствительны к большинству химиотерапевтических препаратов in vitro. Среди препаратов на основе платины наибольшую эффективность показали карбоплатин и оксалиплатин. Клетки H835, растущие в виде многоклеточных сфероидов, были в 2,7-8,7 раза более устойчивы к пикоплатину, сатраплатину и его метаболитам по сравнению с суспензией одиночных клеток. DCA (10 мМ) подавлял рост клеток UMC- 11 на 22% и сенсибилизировал эти высокоустойчивые клетки к карбоплатину, сатраплатину и JM118 в 1,4-2,4 раза. Выводы: Высокоустойчивые карциноидные клетки легких UMC-11 чувствительны к карбоплатину, оксалиплатину и метаболиту сатраплатина JM118, но многоклеточный сфероидный рост, наблюдаемый в клеточной линии H835 и легочных опухолях, по-видимому, заметно повышает химиорезистентность. Активность карбоплатина и JM118 значительно и специфически повышается в сочетании с сенсибилизатором апоптоза DCA, который стимулирует митохондриальное дыхание над аэробным гликолизом. Таким образом, среди новых препаратов платины сатраплатин имеет потенциал для лечения карциноидов легких, а DCA потенцирует цитотоксичность отдельных препаратов платины. Ключевые слова: Карциноид; химиочувствительность; лекарственная устойчивость; платиновый комплекс; пикоплатин; сатраплатин; дихлорацетат ВВЕДЕНИЕ Карциноиды происходят из энтерохромаффинных клеток нейроэндокринной клеточной системы, которая широко распространена в организме [1-3]. Эти довольно редкие опухоли встречаются с частотой 2,0-2,5 случая на 100 000 человек для клинически заметных карциноидов [4]. Карциноиды передней кишки составляют 20% всех карциноидных опухолей и включают карциноиды тимика и легкого (составляющие 2% первичных раков легкого) в дополнение к карциноидам желудка и двенадцатиперстной кишки [5]. По своим гистологическим характеристикам эти гетерогенные опухоли классифицируются либо как хорошо дифференцированные нейроэндокринные опухоли с мелкими клетками и правильными ядрами (типичный карциноид), либо как хорошо дифференцированные нейроэндокринные карциномы с ядерной атипией и некротическими участками (атипичный карциноид) [6, 7]. Карциноидный синдром", который индуцируется секрецией вазоактивных веществ, встречается менее чем в 5% легочных карциноидов [8]. От 13 до 22% пациентов имеют отдаленные метастазы на момент презентации [4]. Первичные диагностические процедуры включают биохимическое тестирование, в частности анализ серотонина и мочевой 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA). Наиболее чувствительным методом локализации опухолей является сцинтиграфия рецепторов соматостатина, дополненная КТ для визуализации метастазов в печени и сопутствующей биопсией для гистопатологической верификации [9]. Поскольку более 80% карциноидных опухолей экспрессируют рецептор соматостатина 2-го типа, 111-индий-ДТПА-октреотидв качестве трассера может быть способен предсказать полезность предстоящей терапии аналогами соматостатина [10, 11]. Хирургическое излечение пациентов с карциноидом легкого может быть достигнуто путем резекции, однако часть…

Д.Л. Колесник1, О.Н. Пясковская1, И.В. Бойчук1, О.И. Дасюкевич1, О.Р. Мельников1, А.С. Тарасов1, Г.И. Соляник1 1Институтэкспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии имениР.Е. Кавецкого НАН Украины, Киев 03022, Украина.Корреспонденция: Д.Л. Колесник, E-mail: [email protected]Поступила в редакцию: 20 марта 2015 г Аннотация Отличительной чертой злокачественных опухолей является чрезмерный гликолиз опухоли, даже в присутствии кислорода, что вызывает лактацидоз в микроокружении опухоли и способствует пролиферации и выживанию опухолевых клеток. По этой причине антиметаболические агенты, направленные на метаболизм опухолевых клеток, активно исследуются как перспективные противораковые препараты. Цель: изучить влияние лактацидоза на выживание клеток карциномы легких Льюиса (LLC) в условиях дефицита питательных субстратов in vitro и оценить противоопухолевую и антиметастатическую активность против LLC/R9 in vivo. Материалы и методы: В качестве экспериментальной опухолевой модели использовали вариант LLC/R9. Жизнеспособность опухолевых клеток определяли с помощью окрашивания трипановым синим. Уровень апоптоза подсчитывали с помощью красителя Hoechst 33258. Содержание лактата в опухолевой ткани оценивали ферментным методом с использованием лактатдегидрогеназы. Реактивные виды кислорода определяли с помощью 2,7-дихлорфлуоресцеин диацетата. Влияние дихлорацетата (ДХА) на рост и метастазирование LLC/R9 анализировали с помощью рутинных процедур. Оценка влияния ДХА на компоненты электронно-транспортной цепи (ЭТЦ) проводилась с помощью ЭПР. Результаты: Показано, что в условиях лактацидоза и дефицита глюкозы жизнеспособность клеток LLC/R9 in vitro была выше на 30% (р < 0,05), а уровень апоптоза был в три раза ниже (р < 0,05), чем эти показатели в условиях только дефицита глюкозы. У мышей с пересаженными опухолями LLC/R9, которых в течение 3 недель per os лечили DCA в общей дозе 1,5 г/кг массы тела, начиная со следующего дня после пересадки опухоли, объем первичной опухоли был всего на 30% меньше, чем в контрольной группе. В то же время количество и объем метастазов в легких у животных, получавших DCA, были на 59% (р < 0,05) и 94% (р < 0,05) ниже, соответственно, чем эти показатели в контрольной группе. Лечение DCA привело к увеличению содержания лактата в опухолевой ткани почти на 30% (р < 0,05) по сравнению с контролем, но не оказало существенного влияния на уровни комплексов гемового железа с NO (при gmed = 2,007) в белках митохондриального ЭТЦ и белков Fe-S кластера (при g = 1,94) в опухолевых клетках. Выводы: Показано, что лактацидоз значительно способствовал выживанию клеток LLC/R9 в условиях дефицита глюкозы in vitro. При развитии LLC/R9 in vivo DCA, как соединение с антилактацидозной активностью, не подавлял существенно рост первичной опухоли, но обладал значительной антиметастатической активностью. Ключевые слова: дихлорацетат; гипоксическая радиочувствительность; рак молочной железы; реактивные виды кислородаСокращения: DCA - дихлорацетат, ETC - электронно-транспортная цепь; LLC/R9 - вариант карциномы легких Льюиса; PDH - пируватдегидрогеназа; PDK - киназа пируватдегидрогеназы. ВВЕДЕНИЕ Хорошо известно, что лактацидоз, большое накопление лактата и снижение рН, является основной характеристикой метаболического микроокружения опухолевых клеток in vitro и in vivo. Ранее лактацидоз рассматривался как балластный продукт метаболизма опухолевых клеток. Однако недавно было показано, что он может использоваться опухолевыми клетками в качестве эффективного энергетического топлива и быть одним из факторов, ответственных за устойчивость опухоли к дефициту глюкозы [1-3]. Как мы показали на примере клеток карциномы легких Льюиса (LLC)/R9, варианта LLC, чувствительного к антиангиогенной терапии рака [4,5], лактацидоз может способствовать выживанию опухолевых клеток в условиях дефицита питания.…

Чжэн Ян1, Кин И. Там1 1 Факультет наук о здоровье, Университет Макао, Тайпа, Макао, Китай.Корреспонденция: Кин Й. ТамФакультет наук о здоровье, Университет Макао, Тайпа, Макао, Китай Тел: +853-88224988 Факс: +853-88222314. Электронная почта: [email protected] Получено: 15 апреля 2016 г.Пересмотрено: 27 июля 2016 г.Принято: 2 августа 2016 г Аннотация Гликолиз был замечен как преобладающий процесс утилизации глюкозы большинством раковых клеток, что получило название "эффект Варбурга". Воздействие на критические ферменты, такие как киназа пируватдегидрогеназы (PDK), которые обратно регулируют процесс гликолиза, может стать перспективным подходом для самостоятельной работы или в комбинации с другими методами лечения рака. Ингибиторы EGFR для лечения немелкоклеточного рака легких (NSCLC) десятилетиями с большим успехом применялись в клинической практике, однако их клинические преимущества были несколько затруднены растущей приобретенной резистентностью. Комбинированная лекарственная терапия является эффективной стратегией для решения этой проблемы. В данном исследовании мы использовали дихлорацетат (DCA), широко известный ингибитор PDK, вместе с эрлотинибом и гефитинибом, двумя известными ингибиторами EGFR, и продемонстрировали, что применение DCA в комбинации с эрлотинибом или гефитинибом значительно снижает жизнеспособность EGFR-мутантных клеток NSCLC (NCI-H1975 и NCI-H1650) синергетическим образом. Этот синергетический результат, по-видимому, является эффектом комбинации в стимулировании апоптоза, а не совместной супрессией сигнальных путей EGFR или PDK. Более того, мы показали, что комбинированное лечение не проявило синергетического эффекта в других клеточных линиях NSCLC без мутаций EGFR (A549 или NCI-H460). В совокупности эти наблюдения позволили предположить, что комбинированное воздействие на EGFR и PDK в клетках NSCLC оказывает синергетический эффект в зависимости от мутации EGFR. Ключевые слова: Пируватдегидрогеназа киназа; дихлорацетат; рецептор эпидермального фактора роста; эрлотиниб; гефитиниб; комбинация препаратов Copyright © 2016 Elsevier B.V. Все права защищены. ВВЕДЕНИЕ Согласно последним статистическим данным (Jemal et al., 2011), рак легких занимает первое место среди мужчин и пятое место среди женщин по числу вновь диагностированных случаев рака и смертей от рака во всем мире, причем более 80% пациентов попадают в категорию немелкоклеточного рака легких, или NSCLC (Ke et al., 2015). Традиционные стратегии лечения НМРЛК часто прибегали к химиотерапии с моноприменением или комбинированным применением препаратов на основе платины или других цитотоксических химических веществ. Однако показатели объективного ответа при использовании этих стратегий обычно были неудовлетворительными, а медиана общей выживаемости обычно составляла менее 1 года (Schiller et al., 2002, Pao and Chmielecki, 2010). Мутация EGFR была обнаружена примерно у 30% пациентов с NSCLC, которые часто хорошо отвечали на целевую терапию (Pao and Chmielecki, 2010). Это позволило широко применять малые молекулярные ингибиторы тирозинкиназы EGFR (EGFR-TKis), которые продемонстрировали огромный успех в последние десятилетия (Hanahan и Weinberg, 2011), примером чего являются эрлотиниб и гефитиниб (Dutta и Maity, 2007). Однако при лечении пациентов ингибиторами EGFR, как правило, возникала приобретенная резистентность с несколькими идентифицированными механизмами, такими как исходная или индуцированная мутация горячей точки T790M, активированная вторичная сигнализация, такая как усиление MET или мутация PI3K, или переход эпителия в мезенхиму (EMT) (Maione et al., 2015). К сожалению, комбинированное применение ингибиторов EGFR с химиотерапией привело к более частому возникновению побочных эффектов, а не к ожидаемой пользе в виде увеличения общей выживаемости леченых объектов (Yan et al., 2015). Метаболизм раковых клеток - это новая область, основанная на открытии и более чем полувековом исследовании "эффекта…

Сяо Лу,1,* Дун Чжоу,1,* Бинг Хоу,1 Куань-Син Лю,1 Цянь Чэнь,2 Сюй-Фэн Дэн,1,3 Зу-Бин Юй,1 Джи-Ган Дай,1 Хун Чжэн1 1 Отделение торакальной хирургии, госпиталь Синьцяо, Третий военный медицинский университет, Чунцин, Китайская Народная Республика 2 Институт патологии и Юго-западный онкологический центр, Юго-западный госпиталь, Третий военный медицинский университет, Чунцин, Китайская Народная Республика 3Отделение кардиоторакальной хирургии, Первая народная больница Цзуньи, Гуйчжоу, Китайская Народная Республика*Всеавторы внесли равный вклад в эту работу Переписка: Хун Чжэн; Цзи-Ган ДайОтделение торакальной хирургии, госпиталь Синьцяо, Третий военно-медицинский университет, № 183, улица Синьцяо, район Шапингба, Чунцин 400037, Китайская Народная РеспубликаТел: +86 23 6877 4724Факс: +86 23 6877 4724Email: [email protected]; [email protected]Получено: 14 сентября 2020 г.Принято: 4 декабря 2020 г.Опубликовано: 9 декабря 2020 г Аннотация Предпосылки: Химиотерапия по-прежнему является основной адъювантной стратегией лечения рака, однако возникновение множественной лекарственной устойчивости вызывает беспокойство. Было продемонстрировано, что аутофагия играет защитную роль против химиотерапевтических препаратов в раковых клетках, и ингибирование аутофагии обычно рассматривается как перспективная терапевтическая стратегия. Однако недостаток эффективных и специфических ингибиторов аутофагии ограничивает ее применение.Цель: Целью данного исследования было изучить влияние DCA, небольшого молекулярного противоопухолевого препарата, на регуляцию аутофагии и химиосенсибилизацию в клетках NSCLC.Методы: Мы исследовали регуляцию аутофагии дихлорацетатом (DCA) с помощью лазерной конфокальной микроскопии и вестерн-блоттинга в клеточных линиях A549 и H1975. Для изучения эффективности хемосенсибилизации ДХА был проведен МТТ-анализ и проточная цитометрия. Результаты были проверены на модели подкожной опухоли у мышей nude, а для оценки уровня апоптоза и аутофагии клеток in vivo после лечения применялась иммуногистохимия.Результаты: Мы обнаружили, что DCA, проявляющий противоопухолевые свойства в различных моделях карциномы, индуцировал апоптоз клеток немелкоклеточного рака легких (NSCLC) путем ингибирования аутофагии раковых клеток. Кроме того, Перифосин, ингибитор AKT, может значительно ослабить способность DCA индуцировать апоптоз. Результаты показывают, что в ингибировании аутофагии, вызванном DCA, участвует AKT-mTOR-путь, основной негативный регулятор аутофагии. Затем мы определили эффективность ингибирования аутофагии с помощью DCA. При совместном применении с химиотерапевтическим препаратом паклитакселом (PTX) DCA заметно снижал аутофагию клеток, усиливал апоптоз и подавлял пролиферацию в клетках A549 и H1975. Результаты эксперимента по ксенотрансплантации показали, что совместное лечение PTX и DCA может значительно снизить пролиферацию клеток in vivo и продлить выживание мышей.Заключение: Наши результаты показывают, что DCA может ингибировать аутофагию клеток, индуцированную химиотерапевтическими препаратами, открывая новый путь для сенсибилизации химиотерапии рака. Ключевые слова: DCA, аутофагия, множественная лекарственная устойчивость, немелкоклеточный рак легкого, паклитаксел, ксенотрансплантация на мышах nude, химиосенсибилизация ВВЕДЕНИЕ Немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ) является одной из основных причин смертности от рака во всем мире. Это наиболее часто встречающийся рак у мужчин и женщин, частота которого превышает совокупную частоту рака молочной железы, рака шейки матки и колоректального рака.[1,2] Хотя химиотерапия по-прежнему является наиболее важным средством адъювантной терапии для неоперабельных онкологических больных и пациентов, перенесших операцию, клинические преимущества послеоперационной химиотерапии на основе платины и паклитаксела скромны, особенно при распространенном NSCLC. В то же время, побочные реакции на препараты становятся все более серьезными, а также появляется лекарственная устойчивость.[3] Поэтому необходимо срочно разработать новые стратегии для замены/дополнения традиционной химиотерапии. В последние годы появляется все больше данных о том, что опухолевые клетки преимущественно производят энергию для роста и деления клеток посредством гликолитического процесса и молочнокислого брожения. Скорость анаэробного метаболизма и гликолиза…

Федорчук А.Г., Пясковская О.Н., Горбик Г.В., Прохорова И.В., Колесник Д.Л., Соляник Г.И 1Институтэкспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии имениР.Е. Кавецкого НАН Украины, Киев 03022, Украина. Корреспонденция: [email protected]Поступила: 17 мая 2016 г Аннотация История вопроса: Противоопухолевое действие дихлорацетата натрия (ДХА) может быть связано с его способностью активировать окислительное фосфорилирование, что приводит к усиленной генерации реактивных форм кислорода и индукции апоптоза. С другой стороны, активация окислительного фосфорилирования может способствовать выживанию опухолевых клеток, в частности, за счет увеличения синтеза АТФ. Такие неоднозначные эффекты ДКА могут влиять на его противораковую эффективность, зависящую от биологических свойств опухоли, графика введения ДКА и его дозы. Целью исследования был анализ противоопухолевого действия ДКА против глиомы С6 у крыс в условиях различных графиков его введения и различных дозировок. Материалы и методы: Исследование проводилось на крысах Вистар с интрацеребрально трансплантированными клетками глиомы С6. Терапия ДКА проводилась следующим образом: ежедневно в течение 6 дней, начиная со второго дня после трансплантации опухолевых клеток (график І) или 7(го) дня (график ІІ) в дозе 1,0 г/кг, или ежедневно в течение 13 дней, начиная со второго дня в дозах 1,0; 1,5 или 4,5 г/кг (график ІІІ). Влияние гипоксии на противораковый эффект ДКА изучали с помощью гипоксических камер, в которых содержание кислорода поддерживалось на уровне 12,5-13% в течение 3 ч после введения ДКА крысам с глиомой С6. Состояние компонентов электронно-транспортной цепи митохондрий в опухолевых клетках изучали с помощью электронного парамагнитного резонанса. Результаты: Показано, что терапия ДКА по схеме I приводила к снижению продолжительности жизни животных на 15% (LS; < 0,05), в то время как применение схемы II не оказывало влияния на этот показатель. Длительное введение ДКА (график ІІІ) приводило к значительному противоопухолевому эффекту и увеличивало ДЖ крыс на 25,5% (p < 0,05). В условиях гипоксии лечение ДКА приводило к значительному увеличению СЖ животных на 15-22%. Дозировка DCA оказывала умеренный эффект противоракового действия. Максимальный эффект, увеличение СЖ на 34,5% (p < 0,05), был обнаружен при дозе 1,5 г/кг. Показано, что противораковая активность ДКА при всех изученных условиях не связана с его влиянием на функциональное состояние митохондрий опухолевых клеток. Выводы: Противораковый эффект ДКА существенно зависит от графика его введения; будучи введенным в одинаковой общей дозе, но в зависимости от графика ДКА может вызывать неоднозначные эффекты, варьирующие от стимуляции роста опухоли до значительной противораковой активности. В гипоксических условиях противораковая эффективность ДКА против глиомы С6 значительно усиливается. Ключевые слова: дихлорацетат натрия, глиома С6, митохондриальная электронно-транспортная цепь.Используемые сокращения: DCA - дихлорацетат натрия; EPR - электронный парамагнитный резонанс; LS - продолжительность жизни; MtETC - митохондриальная электронно-транспортная цепь; PDH - киназа пируватдегидрогеназы; ROS - реактивные виды кислорода. ВВЕДЕНИЕ Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения, средний уровень заболеваемости опухолями головного мозга составляет 10,9-12,8 на 100 000 населения [1]. Около 60% всех опухолей центральной нервной системы составляют злокачественные новообразования, среди которых глиомы составляют до 50-55%. По статистическим данным, глиомы составляют всего 1,4% от всех клинически диагностированных опухолей, но прогноз для больных глиомами самый неблагоприятный. Средняя продолжительность выживания пациентов со злокачественной глиомой после ее первичной диагностики составляет около 8 месяцев в Украине и 14 месяцев в США [2]. Именно поэтому терапия пациентов с глиомами различной степени злокачественности…

Кришан Кумар1, Саймон Вигфилд2, Гарриет Э. Ги2,5, Сесилия М. Девлин1, Дин Синглтон2, Джи-Лян Ли2, Франческа Буффа2, Мелани Хаффман1, Энтони Л. Синн3, Джейн Сильвер3, Хелен Турли2, Рассел Лик2, Адриан Л. Харрис2 и Мирча Иван4 1 Медицинский факультет, Университет Индианы, Индианаполис, IN 46202, США 2 Отделение онкологии, Институт молекулярноймедицины Уэзеролла, Оксфордский университет, Больница Джона Рэдклиффа, Оксфорд OX3 9DS, Великобританияe-mail: [email protected] Vivo Therapeutics Core, Университет Индианы, Индианаполис, IN 46202, США4Отделение медицины, иммунологии и микробиологии, Университет Индианы, 980W. Walnut Street, Room C225, Indianapolis, IN 46202, USAe-mail: [email protected] 5 Отделение радиационной онкологии, Сиднейский онкологический центр, Королевская больница им. принца Альфреда, Кампердаун, Новый Южный Уэльс 2050, Австралия Получено: 7 ноября 2012 г. Пересмотрено: 20 декабря 2012 г.Принято: 2 января 2013 г.Опубликовано онлайн: 30 января 2013 г Аннотация Ингибирование фактора роста эндотелия сосудов увеличивает частоту ответов на химиотерапию и выживаемость без прогрессирования при глиобластоме. Однако неизменно возникает резистентность, что вызывает острую необходимость в выявлении синергических агентов. Одной из возможных стратегий является понимание адаптации опухоли к изменениям микроокружения, вызываемым антиангиогенными препаратами, и тестирование агентов, использующих этот процесс. Мы использовали модель ксенотрансплантата глиобластомы in vivo для побега опухоли при непрерывном лечении бевацизумабом. Клетки U87-MG или U118-MG подкожно имплантировали мышам BALB/c SCID или атимичным мышам nude. Бевацизумаб вводили путем внутрибрюшинной инъекции каждые 3 дня (2,5 мг/кг/доза) и/или дихлорацетат (DCA) вводили перорально дважды в день (50 мг/кг/доза), когда объем опухоли достигал 0,3 см3, и продолжали до тех пор, пока опухоли не достигали приблизительно 1,5-2,0 см3. Анализ микрочипов устойчивых опухолей U87 выявил согласованные изменения на уровне метаболических генов, в частности, увеличивающийся разрыв между гликолизом и митохондриальным дыханием. Через 1 неделю после лечения препаратом наблюдалась высокозначимая разница между U87-MG-имплантированными атимичным мышам nude. Через 2 недели лечения бевацизумаб и DCA вместе резко блокировали рост опухоли по сравнению с любым из препаратов в отдельности. Аналогичные результаты были получены на атимичных голых мышах, имплантированных клетками U118-MG. Мы впервые продемонстрировали, что обратное изменение метаболизма, вызванное бевацизумабом, с помощью DCA негативно сказывается на росте опухоли in vivo. Поскольку DCA рассматривается как перспективный препарат, направленный на метаболизм опухоли, наши данные позволяют своевременно доказать, что сочетание его с антиангиогенной терапией представляет собой мощную антинеопластическую стратегию. Ключевые слова: Дихлорацетат; гипоксия; бевацизумаб; окислительное фосфорилирование; гликолиз © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013 ВВЕДЕНИЕ Молекулярная терапия, направленная на неоангиогенез и, в частности, на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), показала противоопухолевую активность в различных клинических ситуациях [1]. Глиобластома (ГБМ) является высоко васкуляризированной и смертельно опасной первичной опухолью мозга, медиана выживаемости которой составляет примерно 12-14 месяцев, и поэтому представляет собой важную мишень для антиангиогенных препаратов [2]. Бевацизумаб, гуманизированное анти-VEGF антитело, в настоящее время одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств в качестве препарата второй линии для лечения ГБМ, а проводимые клинические испытания направлены на оценку его потенциала в качестве препарата первой линии [3]. Однако, поскольку блокада VEGF продлевает выживаемость без прогрессирования, но не общую выживаемость, необходимо определить стратегии, которые повышают ее воздействие и задерживают возникновение резистентности [4]. Например, ограниченный прогресс был достигнут в комбинации с иринотеканом; однако не удалось продемонстрировать влияние на общую выживаемость [5]. Одним из основных ограничений в разработке синергетических комбинаций…

Хелена Популо1,2, Регина Калдас1,2,3, Хосе Мануэль Лопес1,2,4,5, Джоана Пардал5, Вальдемар Максимо1,2,4 и Паула Соарес†,2,4 † Институт исследований и инноваций в области здравоохранения (Instituto de Investigacao e Inovacao em Saude), Университет Порту, Порту, Португалия 1 Институт молекулярной патологии и иммунологии Университета Порту (IPATIMUP), Университет Порту, Порту, Португалия Тел: +22 557 0700; Факс: +22 557 0799; E-mail: [email protected] 2 Институт исследований и инноваций в области здравоохранения (Instituto de Investigacao e Inovac¸aoem Saude), Университет Порту, Порту, Португалия 3 Медицинский факультет, Университет Порту, Порту, Португалия 4 Кафедра патологии и онкологии, Медицинский факультет, Университет Порту, Порту, Португалия 5Служба анатомической патологии больницы Сан-Жоао, Порту, Португалия Опубликовано онлайн: 14 мая 2015 г Аннотация Цель: Мы задались целью проверить, есть ли основания считать дихлорацетат (ДХА), который ингибирует киназу пируватдегидрогеназы (PDK) и обращает метаболический сдвиг раковых клеток от гликолиза к окислительному фосфорилированию, перспективным препаратом для терапии больных кожной меланомой (КМ). Дизайн и методы исследования: Мы оценили профиль экспрессии PDK 1, 2 и 3 в серии образцов меланомы, чтобы проверить, экспрессируют ли опухоли меланомы мишени DCA, коррелирует ли эта экспрессия с активацией важных сигнальных каскадов для меланомагенеза, а также с прогнозом пациентов с меланомой. Мы также установили чувствительность клеточных линий меланомы к лечению DCA, оценив их метаболические изменения, пролиферацию и выживаемость. Результаты: Мы обнаружили, что обе изоформы PDK 1 и 2 сверхэкспрессированы в КМ по сравнению с невусами, причем эта экспрессия связана с экспрессией эффекторов пути mTOR и не зависит от мутационного статуса BRAF. Клеточные линии меланомы, обработанные DCA, показали изменение метаболизма, то есть снижение потребления глюкозы и выработки лактата, снижение пролиферации, увеличение апоптоза и снижение активации пути mTOR. Заключение: Наши результаты показывают, что экспрессия PDK может играть определенную роль в развитии меланомы и что DCA может быть полезен для терапии КМ, отдельно или в комбинации с ингибиторами mTOR. Ключевые слова: дихлорацетат, меланома, метаболизм, mTOR, киназа пируватдегидрогеназы © 2015 Informa UK, Ltd. ISSN 1472-8222, e-ISSN 1744-7631 ВВЕДЕНИЕ Кожная меланома (КМ) - очень агрессивная злокачественная опухоль, и, несмотря на то, что она является наименее распространенным видом рака кожи, на нее приходится большинство смертей от рака кожи. Поскольку заболеваемость КМ растет, в настоящее время она является наиболее вероятным инвазивным раком, развивающимся в возрасте до 50 лет у мужчин [1,2]. Воздействие ультрафиолетового излучения считается основным фактором риска меланомагенеза [2]. КМ можно классифицировать по различным гистологическим подтипам, наиболее распространенной является поверхностная распространяющаяся меланома (ПРМ), за которой следуют узловая меланома (УМ), меланома lentigo maligna (МММ) и акральная лентигинозная меланома (АЛМ). SSM и NM возникают на коже с периодическим воздействием солнца, в то время как LMM возникает на хронически поврежденной солнцем коже, а ALM ограничена кожей без воздействия солнца. Эта гистологическая классификация не имеет прогностического значения [3,4]. При стадировании КМ учитывается толщина опухоли, изъязвление, частота митозов, поражение узлов и наличие метастазов [5]. К счастью, большинство случаев РМ диагностируется на ранней стадии, при этом 5-летняя выживаемость достигает 98% [1]. Тем не менее, для пациентов с метастатической меланомой медиана выживаемости составляет всего 8 - 9 месяцев [5]. КМ является очень гетерогенной опухолью, и многие клеточные сигнальные пути дерегулируются в меланомагенезе [6,7]. Путь MAPK конститутивно активирован в большинстве…

Венган Цао,1,3 Саиф Якуб,1,3 Кэтлин Т. Шиверик,2,3 Казунори Намики,1,3 Йошихиса Сакаи,1,3 Стейси Порвасник,1,3 Сидни Урбанек,1,3 и Чарльз Дж. Россер1,2,3* 1 Отделение урологии, Университет Флориды, Гейнсвилл, Флорида 2 Отделение фармакологии и терапии, Университет Флориды, Гейнсвилл, Флорида3Prostate CancerTranslationalWorkingGroup, Университет Флориды, Гейнсвилл, Флорида Переписка: Доктор Чарльз Дж. Россер, доктор медицины, отделение урологии, Медицинский колледж Университета Флориды, Suite N215, PO Box 100247, Gainesville, FL 3210. E-mail: [email protected]Получено: 28 февраля 2008 г.Принято: 1 апреля 2008 г.Опубликовано: 8 мая 2008 г Аннотация История вопроса: Bcl-2 защищает клетки от апоптоза и обеспечивает преимущество в выживании клеткам, сверхэкспрессирующим этот онкоген. Кроме того, избыточная экспрессия Bcl-2 делает клетки устойчивыми к лучевой терапии. Недавно было доказано, что дихлорацетат (DCA), взаимодействуя с Bcl-2, усиливает апоптотический механизм. В данном исследовании мы изучали, может ли обработка клеток рака простаты человека DCA модулировать экспрессию Bcl-2 и может ли модуляция экспрессии Bcl-2 сделать клетки с избыточной экспрессией Bcl-2 более восприимчивыми к цитотоксическому действию радиации. Методы: Клетки рака простаты человека PC-3-Bcl-2 и PC-3-Neo, обработанные DCA в дополнение к облучению, анализировались in vitro на предмет изменений в пролиферации, выживаемости клоногенов, апоптоза, распределения фаз клеточного цикла, мембранного потенциала митохондрий и экспрессии белков Bcl-2, Bcl-xL, Bax или Bak. Результаты: Только DCA оказывал значительный цитотоксический эффект и был связан с остановкой клеточного цикла G1. Кроме того, DCA ассоциировался с увеличением скорости апоптоза. Комбинация DCA с облучением сенсибилизировала обе клеточные линии к уничтожающему действию радиации. Лечение PC-3-Bcl-2 или PC-3-Neo с помощью DCA и облучения привело к заметным изменениям в различных членах семейства Bcl-2. Кроме того, терапия DCA привела к значительному изменению мембранного потенциала митохондрий, что подтверждает предположение о том, что действие DCA распространяется на митохондрии. Выводы: Это первое исследование, продемонстрировавшее, что DCA может эффективно сенсибилизировать клетки рака простаты человека дикого типа и с избыточной экспрессией Bcl-2 к радиации путем модуляции экспрессии ключевых членов семейства Bcl-2. В совокупности эти результаты свидетельствуют о необходимости дальнейшей оценки комбинации DCA и облучения. Ключевые слова: дихлорацетат; радиация; рак простаты; Bcl-2 Prostate 68: 1223-1231, 2008.© 2008 Wiley-Liss, Inc. ВВЕДЕНИЕ Рецидив после окончательной лучевой терапии локализованного рака предстательной железы - распространенное явление, встречающееся у 33-56% мужчин [1]. В последнее время увеличение дозы облучения привело к улучшению результатов борьбы с раком предстательной железы [2,3]. Поскольку существует повышенный риск осложнений в близлежащих критических структурах, количество облучения, которое может быть доставлено, ограничено, и поэтому увеличение дозы, вероятно, не является окончательным решением для преодоления лучевой резистентности. Вместо этого исследователи обратились к стратегиям сенсибилизации опухолей предстательной железы к воздействию облучения [4-7]. Однако все такие стратегии, опробованные за последние 20 лет, включали системное введение агентов, чьи уникальные профили побочных эффектов почти всегда ограничивают фармакологические дозы уровнями ниже тех, которые необходимы для фактической сенсибилизации опухолей к облучению. Более того, ни одна из протестированных на сегодняшний день сенсибилизирующих стратегий не доступна для широкого использования. Многочисленные исследования последовательно указывают на то, что два гена, связанных с апоптозом, p53 и Bcl-2, играют важную роль в возникновении рецидивов рака простаты после лучевой терапии [8-13]. В частности, аберрация этих генов может вызывать дефекты митохондрий и апоптотических путей <a href="#14">[14]</a></sup>. Недавно исследователи сообщили, что дихлорацетат (DCA), известный ингибитор митохондриальной киназы…

Татьяна Хартинг1, Мэнди Штуббендорф2, Саския Вилленброк1, Зигфрид Вагнер1, Патрик Шадзек3, Анаклет Нгезахайо3, Уго Муруа Эскобар1, Инго Нольте1 1 Клиника мелких животных, Университет ветеринарной медицины Ганновера, Фонд, D-30559 Ганновер 2 Отделение медицинской клиники III, гематология, онкология и паллиативная медицина, Университет Ростока, D-18057 Росток3Evotec AG, D-22419 Гамбург4Институт биофизики, Университет Лейбница, D-30419 Ганновер, Германия Переписка: Профессор Инго Нольте, Клиника мелких животных, Университет ветеринарной медицины Ганновера, Фонд, Bünteweg 9, D-30559 Ганновер, Германия; E-mail: [email protected]Получено: 12 июля 2016 г.Принято: 5 сентября 2016 г.Опубликовано онлайн: 5 октября 2016 г Аннотация Эффект Варбурга описывает способность раковых клеток производить энергию посредством аэробного гликолиза вместо окислительного фосфорилирования пирувата. Это отклонение в митохондриальном метаболизме подавляет апоптоз, позволяя увеличивать пролиферацию в условиях пониженного уровня кислорода. Дихлорацетат (ДХА) был успешно использован в нескольких линиях раковых клеток человека для реактивации окислительного фосфорилирования в митохондриях. Целью данного исследования была характеристика и реакция линий раковых клеток собак после воздействия DCA. Влияние 10 мМ DCA было охарактеризовано in vitro на набор из шести клеточных линий аденокарциномы простаты и переходноклеточной карциномы (ППК), полученных от собак. Анализировались количество клеток, уровень лактата, апоптоз, экспрессия апоптотических белков, факторов выживания и различных миРНК. Кроме того, исследовались метаболическая активность, митохондриальная активность и пролиферация. DCA значительно уменьшил количество клеток во всех клеточных линиях, кроме одной, и привел к значительному снижению высвобождения лактата. Снижение уровня survivin было обнаружено во всех клеточных линиях, в двух из которых наблюдалось значительное снижение метаболической активности. Повышенные уровни miR-375 были определены во всех клеточных линиях TCC. Реактивация пируватдегидрогеназы и повышенная митохондриальная активность, по-видимому, вызывают переход от аэробного гликолиза обратно к окислительному фосфорилированию. Кроме того, эти результаты показывают, что лечение DCA оказывает подавляющее действие на пролиферацию раковых клеток собак. Ключевые слова: дихлорацетат, аденокарцинома предстательной железы собак, переходноклеточная карцинома собак, эффект ВарбургаDOI: 10.3892/ijo.2016.3720 ВВЕДЕНИЕ В последние несколько лет такие методы лечения рака, как химиотерапия, лучевая терапия и хирургия, используемые при лечении рака у людей, стали более важными в ветеринарии. Обычные химиотерапевтические средства направлены на делящиеся клетки, как раковые, так и неопластические, вызывая ряд побочных эффектов, таких как миелосупрессия, диарея, рвота и анорексия [1]. Кроме того, из-за поздней стадии заболевания и резистентности рака простаты и мочевого пузыря лечение затруднено и часто связано с плохим прогнозом [2,3]. Поэтому необходимо искать новые альтернативы, которые были бы более эффективными. Дихлорацетат (ДХА), небольшая и экономичная молекула, влияет на различные метаболические пути, ингибируя киназу пируватдегидрогеназы (PDK) [4,5]. Это предполагает, что пируватдегидрогеназа (PDH) потенциально косвенно активируется DCA, что приводит к метаболическому сдвигу в пользу окисления пирувата до ацетил-коэнзима-А в митохондриях [5]. Несмотря на это, в последние десятилетия DCA используется для лечения множества заболеваний, таких как врожденный лактат-ацидоз [6,7], гиперхолестеринемия [8], гипергликемия [9], застойная сердечная недостаточность [10] и только недавно в исследованиях рака [11-16]. DCA был протестирован в различных in vitro подходах в области онкологии человека, включая колоректальный рак [17,18], рак эндометрия [14], плоскоклеточную карциному полости рта [19] и рак молочной железы [20]. В клиническом исследовании, проведенном на пациентах, страдающих глиобластомой и другими солидными опухолями, DCA уменьшил рост опухоли и ангиогенез [15]. За исключением нескольких исследований, посвященных изучению фармакокинетических эффектов ДКА у собак [21-23], в настоящее время нет…

Жеральдин Де Претер1, Мари-Алин Невё1, Пьер Данье1, Люси Бриссон2, Валери Л. Пайен2, Паоло Е. Порпорато2, Бенедикт Ф. Джордан1, Пьер Сонво2 и Бернар Галлез1 1 Лувенский институт исследования лекарственных средств (LDRI), Группа исследований биомедицинского магнитного резонанса, Католический университет Лувена (UCL), Брюссель, Бельгия2Институт экспериментальных и клинических исследований (IREC), отделение фармакологии, Католический университет Лувена (UCL), Брюссель, Бельгия Корреспонденция: Бернар Галлез, e-mail: [email protected]Получено: 1 июня 2015 г.Принято: 26 декабря 2020 г.Опубликовано: 9 декабря 2020 г Аннотация Ферментация глюкозы посредством гликолиза даже в присутствии кислорода (эффект Варбурга) является общей особенностью раковых клеток, которые все чаще рассматриваются в качестве привлекательной мишени для клинических разработок. Целью данного исследования был анализ связи между метаболизмом, запасами энергии и скоростью пролиферации в раковых клетках. Мы обнаружили, что клеточная пролиферация, оцениваемая по количественному определению синтеза ДНК, коррелирует с гликолитической эффективностью в шести линиях раковых клеток, а также в изогенных линиях раковых клеток. Для дальнейшего изучения связи между гликолизом и пролиферацией был использован фармакологический ингибитор пентозофосфатного пути (PPP). Мы продемонстрировали, что снижение активности PPP уменьшает пролиферацию раковых клеток, оказывая значительный эффект на раковые клетки с фенотипом Варбурга. Решающая роль ППП в поддержании пролиферации раковых клеток была подтверждена с помощью siRNAs против глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, первого и лимитирующего фермента ППП. Кроме того, мы обнаружили, что дихлорацетат (ДХА), новое клинически испытанное соединение, индуцирует переход гликолитических раковых клеток к более окислительному фенотипу и снижает пролиферацию. Показав, что ДХА снижает активность ППП, мы представили новый механизм, с помощью которого ДХА контролирует пролиферацию раковых клеток. Ключевые слова: биоэнергетика, гликолиз, дихлорацетат, пентозофосфатный путь, пролиферация © 2020 авторы. Лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Данная статья является статьей с открытым доступом и распространяется на условиях лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ВВЕДЕНИЕ В последние несколько лет метаболизм вызывает огромный интерес в области изучения рака. Многие исследования были посвящены различным метаболическим профилям различных опухолей [1-3], поскольку метаболическая пластичность вовлечена в прогрессирование рака, лекарственную устойчивость и метастазирование [4-6]. В нормальных клетках гликолиз соединен с окислительным фосфорилированием (OXPHOS) для оптимального синтеза внутриклеточного АТФ из глюкозы [7]. Однако многие раковые клетки претерпевают фундаментальную метаболическую трансформацию, "гликолитический переключатель", в результате которой гликолиз отсоединяется от дыхания и переключается на молочнокислую ферментацию, становясь, таким образом, основным источником производства АТФ в клетке. Переключение на гликолитический метаболизм происходит в основном в условиях гипоксии как механизм спасения для производства энергии. Однако некоторые раковые клетки в дальнейшем принимают особый гликолитический фенотип, впервые описанный Варбургом [8] и получивший название "аэробный гликолиз" [9]. Биологическое обоснование фенотипа Варбурга остается спорным, но недавно было выдвинуто предположение, что пролиферирующие раковые клетки усиливают гликолиз, поскольку он приносит пользу как биоэнергетике, так и биосинтезу [4,10]. Действительно, гликолитический метаболизм потенциально обеспечивает быстрое производство АТФ и дает промежуточные углеродные соединения, которые могут быть направлены в разветвленные биосинтетические пути, что позволяет быстрее наращивать клеточную биомассу. Убедительно, что мутации, происходящие в сигнальных путях, регулирующих как клеточный биосинтез, так и аэробный гликолиз, таких как путь PI3K/Akt/mTOR, являются наиболее распространенным классом мутаций в опухолях человека [11]. Однако экспериментальные данные, связывающие аэробный гликолиз с пролиферацией раковых клеток, отсутствуют, и селективное преимущество, обеспечиваемое этим фенотипом, не совсем ясно. Целью настоящего исследования было выяснить связь между метаболизмом, энергообеспечением…

Элисон Б. Хаугруд, Юнсянь Жуань, Джозеф Д. Коппок, В. Кит Мискиминс Исследовательский центр биологии рака, Sanford Research, 2301 E. 60th St North, Sioux Falls, SD 57104, USAe-mail: [email protected] Получено: 24 апреля 2014 г. Принято: 5 сентября 2014 г.Опубликовано: 12 сентября 2014 г Аннотация Уникальный метаболизм клеток рака молочной железы представляет интерес для использования этого явления в терапевтических целях. Метформин, перспективный препарат для лечения рака молочной железы, действует на комплекс I электронно-транспортной цепи, что приводит к накоплению реактивных форм кислорода (ROS), которые в конечном итоге приводят к гибели клеток. Ингибирование комплекса I приводит к выработке лактата - метаболического побочного продукта, который уже в высокой степени вырабатывается перепрограммированными раковыми клетками и ассоциируется с плохим прогнозом. Хотя метформин остается перспективным средством лечения рака, мы искали дополнительный агент, который бы усиливал апоптотические эффекты метформина и одновременно ослаблял выработку лактата, что могло бы привести к значительному повышению эффективности. Дихлорацетат (DCA) - хорошо известный препарат, используемый для лечения молочнокислого ацидоза, который действует через ингибирование киназы пируватдегидрогеназы (PDK), способствуя митохондриальному метаболизму. Наша цель заключалась в изучении синергии и механизмов, с помощью которых эти два препарата убивают клетки рака молочной железы. Клеточные линии были подвергнуты указанным видам лечения и проанализированы на предмет гибели клеток и различных аспектов метаболизма. Гибель клеток и производство ROS анализировали с помощью проточной цитометрии, Вестерн-блот анализа и методов подсчета клеток. Изображения клеток получали с помощью фазово-контрастной микроскопии или конфокальной микроскопии. Метаболизм клеток анализировали с помощью анализатора Seahorse XF24, лактатного анализа и анализа pH. Мы показали, что при совместном использовании DCA и метформина происходит синергетическая индукция апоптоза клеток рака молочной железы. Окислительное повреждение, вызванное метформином, усиливается DCA за счет ингибирования PDK1, что также снижает выработку лактата под действием метформина. Мы продемонстрировали, что DCA и метформин совместно вызывают синергетический каспазозависимый апоптоз, связанный с окислительным повреждением, с одновременным снижением выработки лактата под действием метформина. Инновационные комбинации, такие как метформин и DCA, обещают расширить терапию рака молочной железы. Ключевые слова: Метформин; дихлорацетат; рак молочной железы; лактат; апоптоз © Springer Science+Business Media New York 2014 ВВЕДЕНИЕ Метаболизм раковых клеток превращается в перспективную область для разработки новых терапевтических подходов. По сравнению с нормальными клетками, из которых они получены, раковые клетки метаболически перепрограммированы, они преимущественно используют гликолиз даже в условиях достаточного количества кислорода, это явление известно как эффект Варбурга [1]. Чтобы компенсировать потерю АТФ в результате преимущественного гликолиза (по сравнению с продвижением через окислительное фосфорилирование), раковые клетки повышают регуляцию генов, кодирующих транспортеры глюкозы и гликолитические ферменты, такие как киназа пируватдегидрогеназы (PDK) и лактатдегидрогеназа (LDH). Такая высокая скорость поглощения глюкозы и измененный метаболизм не только обеспечивают АТФ и позволяют клеткам выживать в гипоксических условиях; они также обеспечивают биосинтетические строительные блоки, такие как промежуточные продукты и субстраты для производства аминокислот, NADPH и рибозо-5-фосфата, которые необходимы для синтеза нуклеотидов, белков и мембран, необходимых в быстро делящихся клетках. Это также означает, что митохондриальный цикл ТСА генерирует меньший процент АТФ, что позволяет использовать цитрат в биосинтезе жирных кислот и липидов для производства новых мембран [2]. Большая часть лактата, образующегося в результате гликолиза, поглощается окружающими клетками с последующей рециркуляцией для поддержания роста опухоли и устойчивости к…

Йонг Вон Чой1, Ин Кён Лим* 1 Кафедра биохимии и молекулярной биологии, Проект трансформации и восстановления клеток BK21, Медицинская школа Университета Аджоу, Сувон 443-721, Республика Корея * Кафедра биохимии и молекулярной биологии, Медицинская школа Университета Аджоу, Сан 5 Вончон-дон, Ёнтонгу, Сувон 443-721, Республика Корея; тел: +82 31 21 219 5051; факс: +82 31 219 5059. Адрес электронной почты: [email protected] (И.К. Лим).Получено: 29 октября 2013 г.Принята: 20 января 2014 г.Пересмотрена: в исправленном виде 8 января 2014 г.Опубликована/доступна онлайн: 27 января 2014 г Аннотация Для изучения сенсибилизации метформин-цитотоксичности раковые клетки обрабатывали дихлорацетатом (DCA), ингибитором киназы пируватдегидрогеназы (PDK). Метформин-цитотоксичность в основном зависела от наличия глюкозы и восстановительной энергии, генерируемой пентозофосфатным путем, в то время как сопутствующее лечение DCA усиливало метформин-цитотоксичность путем перепрограммирования метаболизма глюкозы посредством ингибирования PDK и увеличения митохондриального дыхания. Несмотря на высокий уровень глюкозы и высокий уровень GSH, сопутствующее лечение DCA вызвало гибель клеток, а не их выживание. В заключение следует отметить, что DCA сенсибилизировал метформин-цитотоксичность путем перепрограммирования метаболизма глюкозы от аэробного гликолиза к митохондриальному окислению, о чем свидетельствуют измерения потребления глюкозы, высвобождения лактата и соотношения скорости потребления кислорода и скорости внеклеточного окисления. Ключевые слова: Дихлорацетат метформина (ДХА), окислительный стресс, лишение глюкозы, содержание глутатиона © 2014 Опубликовано Elsevier Ireland Ltd. ВВЕДЕНИЕ Все больше доказательств указывает на то, что метаболические нарушения раковых клеток, такие как аэробный гликолиз или глутаминовая зависимость, неизбежны для канцерогенеза не только как эпифеномен [13], [31], и огромное количество усилий было потрачено на поиск лекарственных мишеней и химических веществ-кандидатов на метаболизм рака [5], [30]. На основании эпидемиологических, доклинических и клинических данных метформин, бигуанид, используемый для лечения сахарного диабета, стал одним из наиболее привлекательных и перспективных препаратов-мишеней для метаболизма рака. Хотя механизм действия метформина до конца не выяснен, известно, что внутриклеточная функция метформина заключается в ингибировании комплекса I дыхательной цепи [8], [21]. В настоящее время многие данные свидетельствуют о том, что активация AMPK является главным узлом противоопухолевого действия метформина [3], [16],[23], поэтому LKB1-/- раковые клетки более устойчивы к метформин-индуцированной цитотоксичности в системе культур in vitro [22], [34]. Напротив, было показано, что активация AMPK защищает раковые клетки от энергетического стресса через регуляцию гомеостаза NADPH [12], поэтому LKB1-/-раковые клетки более чувствительны к фенформин-индуцированному метаболическому стрессу в мышиной модели рака легких [24]. В путаном контексте имеются сообщения о том, что противоопухолевые эффекты метформина зависят от концентрации глюкозы в культуральной среде [11], [17], [25]; лишение глюкозы значительно усиливает цитотоксичность метформина [17], тогда как активация AMPK, индуцированная метформином, неэффективна в условиях высокого содержания глюкозы (25 мМ) [25]. Таким образом, прежде чем использовать метформин в качестве противоракового средства, направленного на метаболизм глюкозы, необходимо выяснить биохимический механизм метформин-цитотоксичности. Эффект Варбурга, часто наблюдаемый в раковых клетках, важен не только для получения энергии, но и для поддержания сниженного статуса в условиях враждебного микроокружения опухоли. Глюкоза является основным источником восстановительной силы, NADPH, через пентозофосфатный путь [1], [9], [22]. Действительно, 2-дезоксиглюкоза(2DG) опосредованная гибель раковых клеток зависит в основном от непереносимого окислительного стресса в дополнение к энергетическому кризису [15]. Исходя из концепции, что усиление гликолиза защищает раковые клетки от окислительного стресса, считается, что усиленный метформином гликолиз способен защитить клетки от митохондриального…

Гюльсах АЛБАЙРАК1, Эче КОНАК1, Умит Акин ДЕРЕ2, Хакан ЭММЕЗ2 1 Университет Гази, медицинский факультет, кафедра медицинской биологии и генетики, Анкара, Турция 2Университет Гази, медицинский факультет, кафедра нейрохирургии, Анкара, Турция Корреспонденция: Ece KONAC; E-mail: [email protected]Получено: 16 января 2020 г.Принято: 3 июля 2020 г.Опубликовано: 29 декабря 2020 г Аннотация Цель: изучить влияние метформина, дихлорацетата (ДХА) и мемантина на клетки глиобластомы человека T98G и U87-MG для многонаправленного воздействия на метаболизм опухолевых клеток. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ: Уровни IC50 для метформина, DCA, метформин+DCA и мемантина были определены методом МТТ в клетках T98G и U87-MG in vitro. Экспрессию белков Casp3, Bcl-2, Bax, c-Myc и GSK-3B исследовали после лечения. Пятнадцать опухолевых тканей GBM+ были оценены на предмет экспрессии Casp-3, Bcl-2, Bad, Bax и апоптотических белков. Результаты: препараты, направленные на метаболизм раковых клеток, метформин, DCA, метформин+DCA и мемантин вызывали цитотоксичность в дозозависимой манере в клетках T98G и U87-MG. IC50 для мемантина составляет 0,5 мМ (p<0,01), что почти в 10 раз ниже, чем у метформина. Пятнадцать опухолевых тканей GBM+ имели дифференциальную экспрессию апоптотических белков. Заключение: Мемантин обладает противораковым механизмом действия в клетках T98G и U87-MG, однако такой механизм требует более глубокого изучения для лечения ГБМ. Ключевые слова: Глиобластома, раковая клетка, метаболизм, метформин, дихлорацетат, мемантинDOI: 10.5137/1019-5149.JTN.29176-20.3 ВВЕДЕНИЕ Глиобластома (ГБМ) является одной из наиболее агрессивных опухолей центральной нервной системы и составляет приблизительно 50% всех глиальных опухолей [12,27]. Медиана выживаемости пациентов с ГБМ не меняется signicantly при использовании современных стандартов лечения, которые включают резекцию опухоли с последующей радиотерапией и лечение темозоломидом. Медиана выживаемости составляет примерно 12-14 месяцев, несмотря на комбинированное использование хирургического вмешательства, радиотерапии и химиотерапии [7,23]. Опухоли ГБМ имеют широкий спектр генетических вариаций, что приводит к dierent терапевтическим ответам [5,9,21]. Внутриопухолевая гетерогенность может быть ключом к выявлению причины неудачного лечения [22]. Химиотерапевтические препараты, такие как темозоламид, увеличивают мутационную нагрузку в геноме рака по сравнению с нелеченными клетками GBM [17]. Поэтому в лечении ГБМ срочно необходимы альтернативные терапевтические подходы. Метформин - распространенный противодиабетический препарат, используемый для лечения диабета 2 типа [18]. Установлено, что лечение метформином связано со снижением риска развития нескольких видов рака, однако его воздействие на ГБМ не было хорошо изучено [4,24]. Лечение метформином снижает устойчивость к темозоломиду в клетках ГБМ [26]. Метформин, однако, имеет проблемы с безопасностью в клинических условиях, поскольку в большинстве доклинических работ использовались сверхфизиологические дозы метформина [25]. В данном исследовании мы стремились преодолеть эту проблему, изучая эффект метформина в комбинации с дихлорацетатом (DCA), который направлен на метаболизм раковых клеток посредством ингибирования киназы пируватдегидрогеназы [11]. Целевое воздействие на метаболизм раковых клеток может иметь значение для лечения агрессивного ГБМ. Кроме того, мы стремились изучить профили экспрессии апоптотических белков, чтобы лучше понять ГБМ на молекулярном уровне. Мы также стремились вмешаться в метаболизм раковых клеток с помощью метформина, DCA и мемантина в клеточных линиях T98G и U87-MG GBM. Материалы и методы Культура клеток и химические вещества Клеточные линии глиобластомы человека T98Gи U87-MG были предоставлены ATCC. Клетки T98G и U87-MG выращивали в среде DMEM/F12, дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (FBS) (Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USA). Клетки выращивали в 5%CO2 инкубаторе при 37° C. Метформин, дихлорацетат и мемантин были предоставлены компанией SigmaAldrich,…

BM Madhok*,1, S Yeluri1, SL Perry1, TA Hughes2 и DG Jayne1 1 Секция трансляционной анестезии и хирургии, Университет Лидса, 7-й уровень здания клинических наук, Университетская больница Сент-Джеймс, Лидс, Великобритания2Институт молекулярной медицины Лидса, Университет Лидса, Университетская больница Сент-Джеймс, Лидс, ВеликобританияПереписка: Д-р BM Madhok; E-mail: [email protected]Пересмотрено: 23 марта 2010 г.Принято: 26 апреля 2010 г.Опубликовано: 18 мая 2010 г Аннотация История вопросаРаковые клетки сильно зависят от гликолиза. Нашей целью было определить, приведет ли переключение метаболизма с гликолиза на митохондриальное дыхание к преимущественному снижению роста клеток колоректального рака по сравнению с нормальными клетками, и изучить лежащие в основе этого механизмы. МетодыРепрезентативные линии колоректального рака и нераковых клеток обрабатывали дихлорацетатом (DCA), ингибитором киназы пируватдегидрогеназы. РезультатыДихлорацетат (20 мМ) не снижал рост нераковых клеток, но вызывал значительное снижение пролиферации раковых клеток (P=0,009), что было связано с апоптозом и остановкой клеточного цикла в фазе G2. Наибольший апоптотический эффект проявился в метастатических клетках LoVo, в которых DCA вызвал десятикратное увеличение количества апоптотических клеток через 48 ч. Наиболее яркий G2-арест проявился в хорошо дифференцированных клетках HT29, в которых DCA вызвал восьмикратное увеличение клеток в фазе G2 через 48 ч. Дихлорацетат снижал уровень лактата в ростовой среде и вызывал дефосфорилирование субъединицы E1α пируватдегидрогеназного комплекса во всех клеточных линиях, но внутренний мембранный потенциал митохондрий был снижен только в раковых клетках (P=0,04). ВыводыИнгибирование киназы пируватдегидрогеназы ослабляет гликолиз и облегчает митохондриальное окислительное фосфорилирование, что приводит к снижению роста клеток колоректального рака, но не раковых клеток. Ключевые слова: дихлорацетат, колоректальный рак, пируватдегидрогеназа, киназа пируватдегидрогеназыBritish Journal of Cancer (2010) 102, 1746 - 1752, www.bjcancer.comdoi: 10.1038/sj.bjc.6605701 © 2010 Cancer Research UK ВВЕДЕНИЕ Колоректальный рак является третьим по распространенности раком в мире и четвертой ведущей причиной смерти от рака (Shike et al, 1990). В 2007 году на колоректальный рак приходилось 17,1 случаев смерти на 100 000 человек в Великобритании (UK Bowel Cancer Statistics, 2009). Несмотря на последние достижения, прогноз для пациентов с распространенным и метастатическим колоректальным раком остается плохим. Направление метаболизма опухоли на лечение рака является быстро развивающейся областью (Pan and Mak, 2007). Первые наблюдения, касающиеся метаболических различий между раковыми и нормальными клетками, были сделаны Отто Варбургом, который показал, что раковые клетки по своей природе зависят от гликолиза для производства химической энергии (Warburg, 1956). В настоящее время появляется все больше доказательств того, что усиленный гликолиз является результатом влияния множества молекулярных путей, включая адаптивные реакции на гипоксическое микроокружение опухоли, онкогенную сигнализацию и дисфункцию митохондрий (Gatenby and Gillies, 2004; Gillies and Gatenby, 2007; Wu et al, 2007). Гликолитический фенотип дает раковым клеткам преимущества роста, противостоя апоптозу и способствуя распространению опухоли и метастазированию (Yeluri et al, 2009). Ключевым регулятором клеточного метаболизма является пируватдегидрогеназа (ПДГ). Пируватдегидрогеназа превращает пируват, образующийся в результате гликолиза, в ацетил-КоА, который окисляется в цикле трикарбоновых кислот в митохондриях. Активность пируватдегидрогеназы жестко регулируется ингибирующим фосфорилированием киназой пируватдегидрогеназы (PDK). Фосфорилирование происходит на субъединице E1α PDH (PDHE1α) в трех местах: Ser232, Ser293 и Ser300 (Rardin et al, 2009). Дихлорацетат (DCA) является ингибитором всех четырех изоферментов PDK(1-4) (Stacpoole, 1989), и недавно было показано, что он снижает рост клеточных линий рака легких, эндометрия и молочной железы (Bonnet et al, 2007; Wong et…

Рамон К. Сан, Митали Фадиа, Джейн Е. Дальстром, Кристофер Р. Париш, Филип Г. Борд, Аннеке К. Блэкберн R.C. Sun, P. G. Board, A. C. Blackburn Molecular Genetics Group, John Curtin School of Medical Research, Australian National University, P.O. Box 334, Canberra 2601, Australia e-mail: [email protected] M.Fadia, J. E. Dahlstrom Отделение анатомической патологии, госпиталь Канберры и медицинская школа Австралийского национального университета, Уоден ACT 2606, АвстралияC.Р. Париш Группа биологии рака и сосудов, Школа медицинских исследований Джона Куртина, Австралийский национальный университет, Канберра ACT 0200, АвстралияПолучено: 17 апреля 2009 г. Принято: 2 июня 2009 г.Опубликовано: 19 июня 2009 г Аннотация Гликолитический фенотип является широко распространенным явлением в солидных формах рака, включая рак молочной железы. Дихлорацетат (ДХА) недавно был предложен в качестве нового и относительно нетоксичного противоракового агента, который может обратить гликолитический фенотип в раковых клетках через ингибирование киназы пируватдегидрогеназы. Мы изучили действие DCA против клеток рака молочной железы, в том числе в высокометастатической модели in vivo. Было установлено, что DCA in vitro ингибирует рост нескольких линий клеток рака молочной железы. Дальнейшее изучение клеток аденокарциномы молочной железы крысы 13762 MAT показало, что изменение гликолитического фенотипа под действием ДКА коррелирует с ингибированием пролиферации без увеличения гибели клеток. Это происходило несмотря на небольшое, но значительное увеличение активности каспазы 3/7, что может сенсибилизировать раковые клетки к другим апоптотическим триггерам. In vivo DCA вызвал 58%-ное снижение количества метастазов в легких, наблюдаемых макроскопически после инъекции 13762 клеток MAT в хвостовую вену крыс (P = 0,0001, n ≥ 9 на группу). Эти результаты показывают, что DCA обладает антипролиферативными свойствами в дополнение к про-апоптотическим свойствам и может быть эффективен против высоко метастатического заболевания in vivo, что подчеркивает его потенциал для клинического применения. Ключевые слова: Дихлорацетат, рак молочной железы, гликолиз, метастазы, животная модель © Springer Science+Business Media, LLC. 2009 ВВЕДЕНИЕ Гликолитический фенотип, часто называемый эффектом Варбурга, является широко распространенным явлением в большинстве форм рака, при котором происходит высокая скорость поглощения глюкозы и гликолиза при подавленном митохондриальном дыхании, несмотря на присутствие кислорода. Считается, что эта метаболическая характеристика была приобретена для производства АТФ во время анаэробной эволюции опухоли; однако все больше данных указывает на то, что гликолитический фенотип сопровождается изменениями экспрессии генов, которые тесно связаны с опухолеродными процессами, такими как устойчивость к апоптозу и повышенный метастатический потенциал [1,2]. Существование гликолитического фенотипа при раке молочной железы хорошо описано. Измененный биоэнергетический клеточный индекс (БЭК) и глубокий сдвиг в сторону усиления гликолитического фенотипа был зарегистрирован в раке молочной железы по сравнению с парными биопсиями нормальной ткани молочной железы и коррелировал с общей и безболезненной выживаемостью пациентов [3,4]. Инвазивность нескольких клеточных линий рака молочной железы коррелирует с более высоким конститутивным уровнем транскрипционного фактора HIF-1α в нормоксических условиях и снижением индукции HIF-1α в условиях гипоксии, а также с более высокой продукцией лактата [5]. Иммуногистохимически повышение уровня двух маркеров гликолитического фенотипа (транспортера глюкозы GLUT1 и Na+/H+ обменника NHE-1) наблюдалось в микроинвазивных очагах протоковой карциномы in situ (DCIS), что указывает на то, что адаптация к гипоксии и ацидозу может представлять собой ключевые события при переходе от in situ к инвазивному раку молочной железы [6]. Поэтому изменение гликолитического фенотипа для предотвращения метастазирования…

Чон Лиел Рох a, *, Джин Янг Парк a, Ын Хе Ким a, Хе Джин Чан a, Минсу Квон b a Отделение отоларингологии, Медицинский центр Асан, Медицинский колледж Университета Ульсан, Сеул, Республика Корея b Отделение отоларингологии, Медицинская школа при больнице Национального университета Кёнсан, Чинджу, Республика КореяАвтор переписки: Тел: +82 2 3010 3965; факс: +82 2 489 2773. Адрес электронной почты: [email protected] (J.-L. Roh). Получено: 9 сентября 2015 г.Пересмотрено: исправленная форма 13 ноября 2015 г.Принято: 14 ноября 2015 г Аннотация Дихлорацетат (ДХА), сиротский препарат, способствующий переходу от гликолиза к окислительному фосфорилированию, был повторно использован для лечения рака. В настоящем исследовании изучалось, может ли DCA преодолеть резистентность к цисплатину при раке головы и шеи (РГШ). Были использованы две устойчивые к цисплатину линии клеток РГШ (AMC-HN4R и -HN9R), их родительские линии и другие линии клеток РГШ человека. Эффект DCA, отдельно и в комбинации с цисплатином, оценивали путем измерения клеточного цикла, жизнеспособности, гибели, продукции реактивных форм кислорода (ROS), мембранного потенциала митохондрий (ΔΨm) и экспрессии белков в доклинических моделях опухолевых ксенотрансплантатов мыши. Увеличение гликолиза коррелировало со снижением чувствительности к цисплатину и уменьшалось под действием DCA. Устойчивые к цисплатину клетки сверхэкспрессировали киназу пируватдегидрогеназы 2 (PDK2). DCA индуцировал гибель клеток HNC путем снижения ΔΨm и стимулирования производства митохондриальной ROS. Этот эффект снижался антиоксидантом N-ацетил-л-цистеином или ингибированием апоптоза, опосредованного каспазой. Активация митохондриального окисления глюкозы под действием DCA в конечном итоге активировала нижележащие митохондриальные апоптотические сигналы, что привело к гибели химиорезистентных раковых клеток. Таким образом, DCA значительно сенсибилизировал устойчивые клетки HNC к цисплатину in vitro и in vivo. Высокий гликолиз и сверхэкспрессия PDK2 тесно связаны с устойчивостью клеток НЯК к цисплатину; последняя может быть преодолена с помощью DCA. Ключевые слова: Рак головы и шеи, устойчивость к цисплатину, PDK2, дихлорацетат, ремоделирование митохондрийСокращения: РГШ, рак головы и шеи; ДХА, дихлорацетат; CDDP, цисплатин; OXPHOS, окислительное фосфорилирование; PDK2, киназа 2 пируватдегидрогеназы; PDHE1α, изоформа E1α пируватдегидрогеназы; ROS, реактивные виды кислорода; ΔΨm, мембранный потенциал митохондрий; NAC, N-ацетил-цистеин; DCF-DA, 2′,7′- дихлорфлуоресцеин диацетат; PARP, поли(АДФ-рибоза) полимераза; siRNA, короткая интерферирующая РНК; 18F-FDG, 18F-фтордезоксиглюкоза; PET, позитронно-эмиссионная томография; SUV, стандартизированное значение поглощения; MTV, метаболический объем опухоли; TUNEL, терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза-опосредованное мечение ник-конца ДУТФ. © 2015 Elsevier Ireland Ltd. Все права защищены. ВВЕДЕНИЕ Рак головы и шеи (РГШ) является восьмым по распространенности раком во всем мире, ежегодно диагностируется более полумиллиона новых случаев [1]. Опухоли возникают в верхних отделах пищеварительного тракта, включая ротовую или носовую полость, глотку и гортань, и метастазируют в регионарные лимфатические узлы и отдаленные участки. Современный стандарт лечения ГНК включает мультимодальный подход, включающий хирургию, химиотерапию и радиотерапию, особенно при распространенном ГНК. Наряду с недавним интересом к стратегиям сохранения органов, нехирургические методы, такие как радиотерапия в сочетании с химиотерапией, все чаще используются в качестве первой линии терапии при НЯК [2]. В настоящее время системная химиотерапия является центральным компонентом нескольких лечебных подходов, включая комбинацию с окончательной лучевой терапией или индукционным лечением, превышающим резервирование только для паллиации [3]. Цисплатин, платиновое производное цис-диамминдихлорплатина (II) (CDDP), остается химиотерапевтическим препаратом первой линии в нехирургических методах лечения НЯК, несмотря на последние достижения в области таргетной терапии [4]. Однако за последние три десятилетия, несмотря на диагностические и…

Ронен Шавит1, Майя Илуз, Тали Файнберг, Яаков Ричард Лоуренс, Йосси Цур, Нир Пелед 1 Центр исследования и выявления торакального рака, Медицинский центр Шиба Тель Хашомер, Рамат-Ган, 52621, POB 244, Израиль. e-mail: [email protected] URL: http://medicine.mytau.org/peled/ Y. R.Lawrence Center for Translational Research in Radiation Oncology, Sheba Medical Center, Ramat-Gan, Israel M. Ilouze : N. Peled Thoracic Cancer Service, Davidoff Cancer Center, Rabin Medical Center, Petach Tikva, IsraelCorrespondence: [email protected]: 10 декабря 2014 г.Опубликовано: 7 января 2015 г Аннотация Введение: Рак легких является ведущей причиной смерти от рака. Лучевая терапия играет ключевую роль в его лечении. Ионизирующее излучение вызывает гибель клеток через хромосомные аберрации, которые запускают митотическую катастрофу и апоптоз. Однако многие больные раком легких демонстрируют устойчивость к радиации. Дихлорацетат (ДХА) - это небольшая молекула, которая может способствовать активации митохондрий путем увеличения притока пирувата. Здесь мы проверили, может ли ДХА повысить чувствительность клеток немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) к облучению через этот механизм. Методы: Две репрезентативные линии клеток НМРЛК (A549 и H1299) были протестированы на чувствительность к радиации с предварительным воздействием DCA и без него. Эффективность лечения оценивалась с помощью анализа выживаемости клоногенов. Для оценки влияния DCA на потребление кислорода клетками в качестве суррогатного маркера митохондриальной активности использовался анализатор внеклеточных потоков. Результаты: Мы обнаружили, что DCA увеличивает скорость потребления кислорода в клетках A549 и H1299 на 60% (p = 0,0037) и 20% (p = 0,0039), соответственно. Предварительное воздействие DCA за час до облучения увеличило уровень цитотоксической смерти в 4 раза в клетках A549 (55-13%, p = 0,004) и в 2 раза в клетках H1299 (35-17%, p = 0,28), соответственно, по сравнению с облучением. Выводы: Индукция митохондрий под действием DCA может служить радиосенсибилизатором при немелкоклеточном раке легкого. Ключевые слова: НМРЛК; ДКА; митохондрии; радиация; радиосенсибилизатор; эффект Варбурга © Международное общество клеточной онкологии 2015 ВВЕДЕНИЕ Рак легких является основной причиной смертности от рака в США, общая 5-летняя выживаемость на всех стадиях составляет ~17 % [1-4]. Лучевая терапия (ЛТ) играет важную роль в клиническом ведении пациентов с раком легкого, особенно тех, кто имеет стадию заболевания IIIB и является кандидатом на окончательную химиолучевую терапию. Кроме того, РТ может применяться в качестве неоадъювантной или адъювантной терапии на стадии IIIA, или аблятивно, когда применяется стереотаксическая радиотерапия тела (SBRT). Радиационно-индуцированный пневмонит (РИП) является ограничивающим фактором при лечении пациентов с помощью РТ. Чтобы минимизировать RIP, онкологи стремятся к тому, чтобы V20 (т.е. процент объема легких, получивших дозу облучения ≥20 Гр) не превышал 22 % [5]. Радиосенсибилизаторы могут повысить цитотоксическую эффективность облучения, тем самым потенциально улучшая показатели излечения без увеличения V20. РТ убивает клетки, вызывая двухцепочечные разрывы ДНК. Не восстановленные разрывы ДНК приводят к хромосомным аберрациям, которые, в свою очередь, приводят к "митотической катастрофе" - способу гибели клеток, возникающему в результате преждевременного или неправильного вступления клеток в митоз [6,7]. Кроме того, радиация может непосредственно воздействовать на клеточные мембраны и органеллы. Хотя эти последние изменения пока плохо изучены, они могут привести к изменениям в передаче сигналов, экспрессии генов, стабильности белков, клеточных окислительно-восстановительных состояниях и регуляции клеточного цикла, что в совокупности может привести к апоптозу [8]. Более того, радиация может индуцировать выработку митохондриальных реактивных форм кислорода…

Мао-фа Чжэн1, Си-ю Шэнь, Вэй-да Хуанг 1Кафедрабиохимии, факультет наук о жизни, Фуданьский университет, Хандан Роуд 220, Шанхай, 200433, Китай.Электронная почта: e-mail: [email protected]Получено: 16 мая 2013 г.Принято: 27 августа 2013 г.Опубликовано: 17 сентября 2013 г Аннотация Цель: Капецитабин является одним из немногих химиотерапевтических препаратов с высокой пероральной доступностью. Недавно дихлорацетат натрия (ДХА) показал большой потенциал в качестве противоракового агента. В настоящем исследовании мы оценили противораковый эффект DCA в комбинации с капецитабином при раке со скромной экспрессией TP. Методы: Для оценки эффекта комбинированного лечения DCA и капецитабином использовали аллотрансплантат меланомы мыши B16 и ксенотрансплантат немелкоклеточного рака легкого человека A549. Гистология и иммуногистохимия использовались для выявления апоптоза и пролиферации раковых клеток. ПЦР в реальном времени и Вестерн-блот проводились для определения экспрессии TP и каспаз, соответственно. Результаты: Впервые мы сообщаем, что DCA усиливает противоопухолевый эффект капецитабина в мышином аллотрансплантате B16 и человеческом ксенотрансплантате A549, способствуя апоптозу опухолевых клеток. DCA оказывает незначительное влияние на экспрессию TP. Выводы: Наши результаты свидетельствуют о том, что DCA в комбинации с капецитабином может стать потенциально новым терапевтическим режимом против некоторых видов рака.Ключевые слова: DCA, капецитабин, комбинация, противоопухолевый эффект © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013Cancer Chemother Pharmacol (2013) 72:1031-1041DOI: 10.1007/s00280-013-2281-z ВВЕДЕНИЕ Дихлорацетат натрия (ДХА) - это маленькая молекулярная соль дихлоруксусной кислоты с молекулярной массой 150 Да. DCA ингибирует активность киназы пируватдегидрогеназы, тем самым активируя митохондриальный ферментный комплекс пируватдегидрогеназы [1] и переводя гликолитический путь метаболизма на окислительное фосфорилирование. В течение последних 40 лет DCA использовался в качестве сиротского препарата для лечения врожденного молочнокислого ацидоза у детей и молочнокислого ацидоза, осложненного другими заболеваниями [2], и показал высокую эффективность и низкую токсичность как в доклинических, так и в клинических испытаниях [3]. Недавно DCA продемонстрировал большой потенциал в качестве противоракового средства из-за сходства метаболического ремоделирования некоторых опухолевых клеток с процессами, происходящими при молочнокислом ацидозе [4]. Раковые клетки, особенно раковые стволовые клетки (РСК), сопротивляются апоптозу, производя энергию путем гликолиза и молочнокислого брожения, а не окислительного фосфорилирования, из-за гипоксической природы опухолевой микросреды - явления, известного как эффект Варбурга [5,6]. Было показано, что после перорального приема DCA восстанавливает функцию митохондрий и избирательно способствует апоптозу опухолевых клеток по митохондриально-зависимому пути [7,8]. Терапевтическая активность DCA против глиобластомы была проверена в клинических испытаниях (NCT00540176) и показала некоторые положительные результаты [9]. Однако исследование II фазы NCT01029925 по определению частоты ответа на пероральный прием дихлорацетата у пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим и предварительно леченным раком молочной железы и немелкоклеточным раком легкого было прекращено из-за более высокого, чем ожидалось, риска и проблем с безопасностью. Таким образом, клиническая польза DCA для борьбы с раком нуждается в более тщательной оценке. Как сенсибилизатор апоптоза, DCA также использовался в комбинации с другими методами лечения рака. Cao и другие [10] сообщили, что DCA сенсибилизировал клетки рака простаты к радиации in vitro. Сяо и др. [11] установили, что DCA усиливает гибель опухолевых клеток в сочетании с онколитическим аденовирусом, экспрессирующим опухолевый супрессор MDA-7/IL-24. Недавно метаболическая таргетная терапия с использованием DCA была продемонстрирована как новая стратегия лечения для улучшения результатов фотодинамической терапии [12]. Тонг и др. [13] обнаружили, что DCA и 5-фторурацил проявляют синергетический противоопухолевый эффект в клетках колоректального рака in…

Джейсон И.Я. Вонг1, Гордон С. Хаггинс2, Марселла Дебидда4, Нихил К. Мунши4, и Иммакулата Де Виво1,3 1 Лаборатория Ченнинга, отделение медицины, Больница Бригама и Женщины и Гарвардская медицинская школа, Бостон, Массачусетс. 2 Научно-исследовательский институт молекулярной кардиологии, Медицинский центр Tufts-New England, Бостон, Массачусетс. 3 Программа по молекулярной и генетической эпидемиологии, Гарвардская школа общественного здравоохранения, Бостон, Массачусетс. 4 Центр множественной миеломы Джерома Липпера, отделение медицинской онкологии, Онкологический институт Дана-Фарбер, Гарвардская медицинская школа, Бостон, Массачусетс.Переписка: Иммакулата Де Виво, Больница Бригама и Женщины, отделение медицины, лаборатория Ченнинг, 181 Longwood Ave, Boston, MA, 02115, USA. Телефон: 617-525-2094. Факс: 617-525-2008. [email protected].Получено: 14 сентября 2020 г.Принято: 4 декабря 2020 г.Опубликовано: 9 декабря 2020 г Аннотация Цель: Недавнее знаковое исследование показало, что лечение дихлорацетатом (ДХА) способствует апоптозу в клеточных линиях рака легких, молочной железы и глиобластомы путем смещения метаболизма от аэробного гликолиза к окислению глюкозы в сочетании с перестройкой оси NFAT-Kv1.5. Целью данного исследования было определить, индуцирует ли DCA апоптоз в клетках рака эндометрия, и оценить механизм апоптоза. Методы: Группа клеточных линий рака эндометрия с различной степенью дифференцировки была обработана DCA и проанализирована на предмет апоптоза с помощью проточной цитометрии. Биологические корреляты, такие как экспрессия генов, внутриклеточный Ca2+ и мембранный потенциал митохондрий, были исследованы для оценки механизма апоптоза. Результаты: Инициация апоптоза наблюдалась в пяти клеточных линиях раковых клеток с низкой и умеренной инвазивностью, включая Ishikawa, RL95-2, KLE, AN3CA и SKUT1B, в то время как лечение не оказывало влияния на нераковые клетки 293T. Две высокоинвазивные клеточные линии аденокарциномы эндометрия, HEC1A и HEC1B, оказались устойчивыми к DCA-индуцированному апоптозу. Клеточные линии, отвечающие на апоптоз, имели значительное увеличение раннего и позднего апоптоза, снижение мембранного потенциала митохондрий и уменьшение количества транскрипта Survivin, что согласуется с механизмом, регулируемым митохондриями. Обработка DCA снижала уровень внутриклеточного кальция в большинстве клеточных линий, реагирующих на апоптоз, что предполагает вклад NFAT-Kv1.5-опосредованного пути. Обработка DCA увеличила транскрипты p53 upregulated modulator of apoptosis (PUMA) в клеточных линиях с апоптотическим ответом, что предполагает участие p53-PUMA-опосредованного механизма. Ключевые слова: Дихлорацетат; эндометрий; рак; апоптоз; митохондрии Заявление о конфликте интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.Выводы: Дихлорацетат эффективно сенсибилизирует большинство клеточных линий рака эндометрия к апоптозу через митохондриальные, NFAT-Kv1.5 и PUMA-опосредованные механизмы. Дальнейшее изучение терапевтического потенциала DCA в отношении рака является оправданным.MMPдополнительно подтверждается флуоресцентным окрашиванием TMRM в эксперименте с дозой DCA. Столбики ошибок представляют стандартную ошибку двух независимых экспериментов, проведенных в трех лунках. ВВЕДЕНИЕ Рак эндометрия (РЭ) - это неоплазия эпителиальной выстилки тела матки. Он является наиболее распространенной гинекологической злокачественной опухолью в США и четвертой ведущей причиной смерти от рака среди женщин [1]. Существует немного вариантов терапии без серьезных недостатков для больных с рецидивирующим или метастатическим раком эндометрия. Химиотерапия при метастатическом заболевании имеет высокие показатели токсичности, невралгии и сердечных осложнений[2, 3]. Стимулом для разработки будущих методов лечения рака будет снижение серьезных побочных эффектов при сопоставимой или более высокой эффективности по сравнению с существующими методами лечения. Аэробный гликолиз, также известный как "эффект Варбурга", является уникальным свойством большинства раковых опухолей. Это явление характеризуется повышенным поглощением глюкозы и зависимостью от гликолиза для производства АТФ, несмотря на доступный источник кислорода [5]. Считается, что аэробный гликолиз является результатом дисфункции митохондрий,…

Бо Ли1,*, Синьчжэ Ли1,*, Zhenhong Ni1, Yan Zhang1, Yijun Zeng1, Xiaohuan Yan2, Yan Huang3, Jintao He4, Xilin Lyu1, Yaran Wu1, Yuting Wang1, Yingru Zheng2, Fengtian He1 1 Кафедра биохимии и молекулярной биологии, Колледж фундаментальных медицинских наук, Третий военный медицинский университет,Чунцин 400038, Китай 2 Кафедра акушерства и гинекологии, госпиталь Дапин и Научно-исследовательский институт хирургии, Третий военный медицинскийуниверситет, Чунцин 400042, Китай 3 Онкологический центр, госпиталь Дапин и научно-исследовательский институт хирургии, Третий военно-медицинский университет, Чунцин 400042,Китай 4 Батальон 17 студентов, колледж профилактической медицины, Третий военно-медицинский университет, Чунцин 400038, Китай*Эти авторы внесли равный вклад в данную работу Корреспонденция: Yingru Zheng, e-mail: [email protected] He, e-mail: [email protected] Принято: 24 января 2016 г.Принято: 09 июля 2016 г.Опубликовано: 19 июля 2016 г Аннотация Дихлорацетат (ДХА) и метформин (Мет) показали многообещающую противоопухолевую эффективность, регулируя метаболизм раковых клеток. Однако опосредованная DCA защитная аутофагия и индуцированное Met накопление лактата ограничивают их потенциал уничтожения опухолей соответственно. Поэтому преодоление соответствующих недостатков позволит улучшить их терапевтический эффект. В настоящем исследовании мы обнаружили, что DCA и Met синергически подавляют рост и усиливают апоптоз клеток рака яичников. Интересно, что мы впервые обнаружили, что Met сенсибилизировал DCA через резкое ослабление индуцированного DCA белка Mcl-1 и защитной аутофагии, а DCA сенсибилизировал Met через заметное ослабление индуцированного Met чрезмерного накопления лактата и потребления глюкозы. Эксперименты in vivo на голых мышах также показали, что DCA и Met синергически подавляли рост ксенотрансплантатов опухолей яичников. Эти результаты могут проложить путь к разработке новых стратегий лечения рака яичников на основе комбинированного применения DCA и Met. Ключевые слова: дихлорацетат, метформин, Mcl-1, метаболизм рака, рак яичников ВВЕДЕНИЕ Смертность от рака яичников занимает первое место среди нескольких видов гинекологических онкологических заболеваний. В настоящее время химиотерапия на основе платины и таксола остается стандартной парадигмой в дополнение к хирургическому вмешательству, однако ее побочные эффекты тяжелы, кроме того, возникла химиорезистентность [1-2]. Поэтому необходимо срочно изучить новые стратегии в качестве альтернативы традиционной химиотерапии. В последние годы все больше доказательств показывают, что рак является своего рода метаболическим нарушением, что выдвигает на передний план регулирование метаболизма рака для подавления роста опухоли [3]. Нацеливание на ключевые метаболические пути значительно убивает многочисленные раковые клетки, включая клетки рака яичников [4-5]. Среди различных метаболических препаратов, дихлорацетат (DCA) и метформин (Met) показали блестящие перспективы из-за их положительных функций в терапии рака. Как препарат, нацеленный на митохондрии, DCA может подавлять активность киназы пируватдегидрогеназы (PDK) и впоследствии увеличивать активность пируватдегидрогеназы (PDH), что способствует притоку углеводов в митохондрии и тем самым усиливает аэробное окисление глюкозы. Этот эффект обращает вспять митохондриальную дисфункцию и реактивирует митохондрий-зависимый апоптоз в некоторых опухолевых клетках [6-9]. Одновременно DCA ингибирует гликолиз и снижает накопление лактата, что разрушает закисленное микроокружение опухоли (закисленное микроокружение в целом благоприятствует выживанию опухоли) [10]. Хотя DCA показал многообещающие перспективы в борьбе с раком, сообщалось, что DCA индуцирует защитную аутофагию в клетках рака толстой кишки, что, в свою очередь, препятствует их апоптотической способности [11]. До сих пор остается неясным, существует ли какой-либо другой апоптоз-ассоциированный устойчивый детерминант, когда DCA обновляет митохондриальный апоптоз. Мет - традиционный препарат первой линии терапии сахарного диабета 2 типа. В последние годы появляется все больше доказательств того, что Met может…

Salah Mohamed El Sayed1, 2, Hussam Baghdadi1, Nagwa Sayed Ahmed2, Hamdi H. Almaramhy3, Ahmed Al-Amir Mahmoud2, Samer El-Sawy2, Mongi Ayat1, Momen Elshazley4,5, Wafaa Abdel-Aziz6, Haitham Mahmoud Abdel-Latif6, Walaa Ibrahim6. 1 Кафедра клинической биохимии и молекулярной медицины, Медицинский колледж Тайба, Университет Тайба, Аль-Мадина Аль-Мунаввара, Саудовская Аравия. 2 Кафедра медицинской биохимии, медицинский факультет Сохага, Университет Сохага, Египет. 3 Кафедра хирургии, Медицинский колледж Тайбаха, Университет Тайбаха, Аль-Мадина Аль-Мунаввара, Саудовская Аравия. 4 Медицинский факультет, Медицинский колледж Тайба, Университет Тайба, Аль-Мадина Аль-Мунаввара, Саудовская Аравия. 5 Кафедра профессиональных заболеваний и токсигеномики, медицинский факультет Сохага, Университет Сохага, Египет. 6 Кафедра медицинской фармакологии, медицинский факультет Сохаг, Университет Сохаг, Египет.Corresponding Author: Ассистент. Профессор/ Салах Мохамед Эль Сайед *Департамент клинической биохимии и молекулярной медицины, Медицинский колледж Тайба, Университет Тайба, Аль-Мадина Аль-Мунаввара, Саудовская Аравия. * Кафедра медицинской биохимии, медицинский факультет Сохаг, Университет Сохаг, Египет Тел.: 00966503551588, 00966542927804. *Кафедра медицинской биохимии, медицинский факультет Сохаг, Университет Сохаг, Египет. Email: [email protected], [email protected]: 18 июля 2018 г.Принято: 20 ноября 2018 г.Доступно онлайн: 22 ноября 2018 г Аннотация Дихлорацетат (ДХА) является перспективным безопасным противораковым препаратом, который позволил вылечить пациента с химиорезистентной неходжкинской лимфомой и эффективно лечить молочнокислый ацидоз. Известный механизм действия DCA заключается в стимуляции цикла Кребса (стимулирование пируватдегидрогеназы через ингибирование киназы пируватдегидрогеназы). Это предотвращает образование лактата (эффект Варбурга), лишая раковые клетки преимуществ, связанных с лактатом, например, ангиогенеза, химио- и радиорезистентности. Здесь мы представляем новые гипотезы, основанные на доказательствах, для объяснения противораковых эффектов DCA. На фармакологических и биохимических основаниях мы предполагаем, что DCA является структурным антагонистом ацетата, конкурируя с ним за целевые ферменты и биологические реакции. Мы предполагаем, что DCA оказывает противораковое действие, лишая рак преимуществ ацетата. Мы также предполагаем, что ацетат является антидотом DCA, способным лечить токсичность DCA. Многие сообщения подтверждают наши гипотезы. Ацетат жизненно важен для раковых клеток (опухоли зависят от ацетата), а DCA структурно схож с ацетатом. DCA оказывает противоположное действие, чем ацетат. Ацетат вызывал снижение уровня калия, фосфора и глюкозы в сыворотке крови и повышение уровня лактата, цитрата, свободных жирных кислот и кетоновых тел (уровень ацетоацетата и бета-гидроксибутирата в сыворотке крови). Ацетат снижал долю активной (дефосфорилированной) пируватдегидрогеназы в перфузированном сердце крысы. DCA вызывал совершенно противоположные эффекты. Внутривенное введение ацетата вызывало метаболическую алкалемию, в то время как DCA оказывал минимальное влияние на кислотно-основной статус. Ацетат важен для метаболизма и выживания раковых клеток, поскольку повышенный уровень ацетата может вызвать устойчивость к целевому лечению рака. Ацетат необходим для мутации рецептора эпидермального фактора роста vIII в смертельных опухолях мозга. Экспериментально DCA подавлял окисление ацетата в сердцах нормальных крыс и отменял ингибирующее действие ацетата на окисление глюкозы. В присутствии DCA без глюкозы в перфузии сердца с [1-14C]ацетатом DCA снижал удельную радиоактивность ацетил-КоА и его продукта цитрата. Это подтверждает нашу гипотезу о том, что DCA является антиметаболитом, который антагонизирует ацетат для жизненно важных реакций в раковых клетках. Ацетат может быть использован в качестве антидота для борьбы с токсичностью DCA. Ключевые слова: Дихлорацетат, противораковые механизмы, ацетатRunning title: Дихлорацетат: антиметаболит, антагонизирующий ацетат ВВЕДЕНИЕ Монохлорацетат (МХА), дихлорацетат (ДХА) и трихлорацетат (ТХА) - это хлорированные ацетаты, которые образуются в процессе дезинфекции воды [1] [1]. ДХА образуется в повседневной жизни в результате…

Маргарет О Джеймс*,1 и Питер В Стейкпул2,3 1 Кафедра медицинской химии, Университет Флориды, Гейнсвилл, штат Флорида, 32610-0485, США 2 Кафедра медицины, Медицинский колледж, Университет Флориды, Гейнсвилл, штат Флорида, 32610-0485, США 3Кафедра биохимии и молекулярной биологии, Университет Флориды, Гейнсвилл, штат Флорида, 32610-0485, США Переписка: Тел: +1 352 273 7707 Email: [email protected]Отправлено: 16 декабря 2015Принято: 17 февраля 2016 г.Опубликовано: 4 мая 2016 г Аннотация Исследуемый препарат дихлорацетат (ДХА) является регулятором обмена веществ, который успешно используется для лечения приобретенных и врожденных заболеваний обмена веществ, а в последнее время и солидных опухолей. Его клиническое применение выявило проблемы с подбором соответствующих доз. Хроническое применение DCA приводит к ингибированию метаболизма DCA и потенциальному накоплению до уровней, которые приводят к побочным эффектам. Это происходит потому, что превращение ДКА в глиоксилат катализируется одним ферментом, глутатионтрансферазой дзета 1 (GSTZ1-1), который инактивируется ДКА. SNPs в гене GSTZ1 приводят к экспрессии полиморфных вариантов фермента, которые отличаются по активности и скорости инактивации DCA в физиологических условиях: эти свойства приводят к значительным различиям между людьми в фармакокинетике DCA. Ключевые слова: дихлорацетат; GSTZ1; фармакогенетика Клиническое применение дихлорацетата Для такой простой молекулы ДХА имеет удивительно богатый и разнообразный фармакологический портфель, насчитывающий почти столетие [1,2]. Однако его современное использование в качестве лекарственного средства началось в 1970 году, когда была обнаружена его избирательная способность снижать уровень глюкозы в крови у животных с диабетом, но не у недиабетиков [3], а затем подтверждена у людей [4]. В 1970-х и 1980-х годах были выявлены многие метаболические свойства ДКА, связанные с метаболизмом глюкозы и липидов. Однако большинство его фармакологических эффектов можно свести к нескольким основным участкам и механизмам действия. Во-первых, DCA является неконкурентным ингибитором фермента эндоплазматического ретикулума HMG CoA редуктазы, который катализирует лимитирующий шаг в биосинтезе холестерина. Ингибирующий эффект DCA наблюдается как в печени грызунов [5], так и в лейкоцитах человека [6]; вероятно, он объясняет связанное с приемом препарата снижение уровня общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у пациентов с ЛПНП-рецептор-негативной гомозиготной семейной гиперхолестеринемией [7] и его назначение в качестве первого сиротского препарата для лечения этого редкого заболевания. Во-вторых, DCA подавляет печеночный синтез триглицеридов de novo у недиабетических грызунов [5] и снижает уровень циркулирующих триглицеридов и липопротеинов очень низкой плотности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа [4]. Он также снижает уровень кетоновых тел в крови крыс с экспериментально вызванным диабетическим кетоацидозом [8,9]. Точные механизмы, лежащие в основе этих эффектов на синтез и окисление липидов, неизвестны. В-третьих, DCA стимулирует митохондриальный PDC, который необратимо окисляет пируват до ацетил-коэнзима А (ацетил-КоА) [10], свойство, общее для некоторых других галогенированных короткоцепочечных жирных кислот [11]. Именно способность DCA изменять активность PDC вызвала наибольшее количество экспериментальных и клинических исследований этой необычной молекулы. PDC регулируется посттрансляционно в основном путем обратимого фосфорилирования одного или нескольких из трех остатков серина на субъединице E1α первого фермента PDH PDC, который декарбоксилирует пируват [12]. Четыре киназы PDH (PDK1-4) и две фосфатазы PDH (PDP 1 и 2) осуществляют этот регуляторный аспект PDC у человека, при котором фосфорилированный фермент каталитически неактивен. PDK по-разному экспрессируются в тканях, хотя PDK2 экспрессируется повсеместно [13]. Пируват, субстрат для реакции PDC, ингибирует PDKs, связываясь с небольшим карманом…

Минхао Ванг a, Куйвэй Ляо a,b, Ин Ху a, Вэньцинь Пан a, Цзюнь Цзян a,# a Центр заболеваний молочной железы, Юго-западная больница, Третий военный медицинский университет, Чунцин, 400038, Китай b Отделение радиологии, больница Синьцяо, Третий военный медицинский университет, Чунцин, 400038, Китай Получено: 14 мая 2017 г.Принято: Принято 17 мая 2017 г.Доступно онлайн: 19 мая 2017 г Аннотация Химиотерапия по-прежнему является основной адъювантной стратегией в лечении рака, однако часто встречается и химиорезистентность. Ингибирование аутофагии было широко признано в качестве перспективной терапевтической стратегии при раке, однако отсутствие эффективных и специфических ингибиторов аутофагии препятствует ее применению. Здесь мы обнаружили, что дихлорацетат (DCA), небольшое молекулярное соединение, может значительно ингибировать аутофагию, индуцированную доксорубицином в клетках рака молочной железы. Кроме того, DCA заметно усиливает вызванную доксорубицином гибель клеток рака молочной железы и антипролиферацию in vitro. Но сенсибилизация к Dox от DCA была значительно снижена за счет индукции аутофагии рапамицином. Более того, комбинированная терапия Dox и DCA могла значительно подавить рост опухоли in vivo и продлить время выживания мышей. В целом, мы продемонстрировали, что DCA может ингибировать вызываемую доксорубицином аутофагию и предложить новую стратегию для повышения противораковой эффективности химиотерапии. Ключевые слова: Дихлорацетат; рак молочной железы; аутофагия; химиотерапия Основные сведения:-Доксорубицин (Dox) индуцирует аутофагию в клетках рака молочной железы.-DCA сенсибилизирует клетки MDA-MB-231 к Dox через ингибирование аутофагии.-Индукция аутофагии рапамицином ослабляет сенсибилизирующее действие DCA на Dox.-Синергетическое ингибирование роста опухоли у мышей, получавших Dox и DCA. ВВЕДЕНИЕ Рак молочной железы является одной из основных проблем здравоохранения во всем мире, а его распространенность и частота встречаемости заметно возросли за последние десятилетия. В настоящее время химиотерапия по-прежнему является основным методом лечения рака молочной железы. Между тем, рак молочной железы нечувствителен к обычной химиотерапии и лучевой терапии [1], [2]. Аутофагия включает в себя секвестрацию части цитоплазмина двухмембранных везикул - аутофагосом, которые затем сливаются с лизосомами для образования аутолизосом, в которых аутофагический груз деградирует под действием катаболических гидролаз. Аутофагия позволяет клеткам разрушать собственные белки и органеллы для поддержания клеточного гомеостаза, необходимого для нормального роста и развития, краткосрочной адаптации к стрессу, а также для долгосрочного выживания оптимально приспособленных клеток [3], [4], [5]. Нарушения аутофагии вовлечены в развитие многочисленных дегенеративных заболеваний, старения, включая рак [6], [7], [8], [9]. Примечательно, что аутофагия часто является про-выживательным ответом на химиотерапевтическое лечение в раковых клетках, и подавление аутофагии во время химиотерапии было предложено в качестве новой терапевтической стратегии [10]. Дихлорацетат (DCA) является небольшим ингибитором киназы пируватдегидрогеназы (PDK), которая активирует пируватдегидрогеназу (PDH) и увеличивает окисление глюкозы, способствуя притоку пирувата в цикл Кребса. Недавно он был продемонстрирован как перспективный нетоксичный антинеопластический агент, способствующий апоптозу клеток карциномы [11], [12]. Однако корреляция DCA и аутофагии в клетках рака молочной железы была неизвестна. В настоящем исследовании мы изучили влияние DCA на модуляцию аутофагии в клетках рака молочной железы человека. Мы впервые обнаружили, что DCA мощно ингибирует аутофагию в клетках MDB-231. Кроме того, мы исследовали влияние ингибирования аутофагии с помощью DCA на противораковую эффективность химиотерапевтических препаратов. Совместная обработка DCA заметно снижала жизнеспособность и увеличивала апоптоз в клетках, обработанных Dox, а сенсибилизирующая эффективность DCA значительно снижалась при обработке рапамицином. Синергетический эффект DCA и доксорубицина был дополнительно подтвержден…

Tiziana Tataranni 1, Francesca Agriesti 1, Consiglia Pacelli 2, Vitalba Ruggieri 1, Ilaria Laurenzana 1, Carmela Mazzoccoli 1 , Gerardo Della Sala 1, Concetta Panebianco 3, Valerio Pazienza 3, Nazzareno Capitanio 2 и Claudia Piccoli 1,2,* 1 Лаборатория доклинических и трансляционных исследований, IRCCS-CROB, Реферальный онкологический центр Базиликаты, 85028 Рионеро-ин-Вульф (Pz), Италия; [email protected] (T.T.); [email protected] (F.A.); [email protected] (V.R.); [email protected] (I.L.); [email protected] (C.M.); [email protected] (G.D.S.).) 2 Кафедра клинической и экспериментальной медицины, Университет Фоггии, 71100 Фоггия, Италия; [email protected] (C.P.); [email protected] (N.C.) 3 Отделение гастроэнтерологии, госпиталь IRCCS "Casa Sollievo della Sofferenza", 71013 Сан Джованни Ротондо, Италия; [email protected] (C.P.); [email protected] (V.P. ) * Корреспонденция: [email protected]; Тел: +39-0881-588-060Received: 21 февраля 2019 г.Принято: 15 мая 2019 г.Опубликовано: 18 мая 2019 г Аннотация Нацеливание на метаболизм представляет собой возможный успешный подход к лечению рака. Дихлорацетат (ДХА) - это препарат, который, как известно, переключает метаболизм с анаэробного гликолиза на митохондриальное окислительное фосфорилирование путем стимуляции PDH. В данном исследовании мы изучили реакцию двух линий клеток рака поджелудочной железы на DCA в двухмерных и трехмерных клеточных культурах, а также в мышиной модели. PANC-1 и BXPC-3, обработанные DCA, показали заметное снижение пролиферации и миграции клеток, которое не коррелировало с усилением апоптоза, что указывает на цитостатический, а не цитотоксический эффект. Несмотря на активацию PDH, лечение DCA привело к снижению потребления кислорода митохондриями без влияния на гликолиз. Более того, DCA вызвал увеличение производства ROS, мтДНК и маркера митофагии LC3B-II в обеих клеточных линиях, но снизил маркеры слияния митохондрий только в BXPC-3. Примечательно, что DCA снижал экспрессию маркеров раковых стволовых клеток CD24/CD44/EPCAM только в PANC-1, но подавлял образование сфероидов/жизнеспособность в обеих клеточных линиях. В ксенотрансплантационной мышиной модели рака поджелудочной железы лечение DCA приводило к замедлению прогрессии рака. В совокупности наши результаты ясно показывают, что эффективность DCA в подавлении роста рака механистически зависит от фенотипа клеток и от множества путей, не являющихся мишенями. В этом контексте нововведение о том, что DCA может влиять на раковые стволовые клетки, имеет терапевтическое значение. Ключевые слова: метаболизм; митохондрии; раковые стволовые клетки © 2019 авторы. Лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Данная статья является статьей с открытым доступом и распространяется на условиях лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ВВЕДЕНИЕ Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) - очень агрессивный рак, с низким процентом пациентов, подлежащих хирургической резекции, и высокой рефрактерностью к традиционным методам лечения [1,2]. Поэтому для улучшения текущих схем лечения настоятельно требуются более эффективные препараты. Помимо роста клеток, восстановления ДНК, инвазивности и ангиогенеза, клетки РПЖ отличаются мутациями в генах, участвующих в метаболизме [1,3]. Новые терапевтические стратегии, направленные на метаболизм, становятся перспективными подходами для преодоления химиорезистентности [4]. Однако меж- и внутриопухолевая гетерогенность часто приводит к различным метаболическим фенотипам, что также является следствием многочисленных взаимодействий с микроокружением опухоли [5]. Это создает терапевтические ограничения и подчеркивает важность предварительной метаболической характеристики опухолевых линий, предшествующей введению эффективных препаратов. Недавно мы продемонстрировали, что две клеточные линии рака поджелудочной железы, характеризующиеся различным метаболическим профилем, дают несхожий ответ на лишение глюкозы/замену галактозы - подход, способный перестроить энергетический метаболизм [6]. Более того, наша группа уже продемонстрировала эффективность дихлорацетата (DCA), ингибитора киназы пируватдегидрогеназы (PDK), для уничтожения культивируемых клеток, полученных из карцином ротовой…

Свен де Мей 1, Инес Дюфаи 1, Хэн Цзян 1, Сирил Корбе 2, Хуэй Ванг 1, Мелисса Ван де Гюхт 1, Лиза Керкхове 1, Ка Лун Лоу 1, Хьюго Ванденплас 3, Тьерри Геваерт 1, Оливье Ферон 2 и Марк де Риддер 1,* 1 Отделение радиотерапии, Universitair Ziekenhuis Brussel, Vrije Universiteit Brussel, 1090 Brussels, Belgium; [email protected] (S.d.M.); [email protected] (I.D.); [email protected] (H.J.); [email protected] (H.W.); [email protected] (M.V.D.G.); [email protected] (L.K.); [email protected] (K.L.L.); [email protected] (T.G.).) 2 Поле фармакологии и терапии (FATH), Институт экспериментальных и клинических исследований (IREC), UCLouvain, 1200 Brussels, Belgium; [email protected] (C.C.); [email protected] (O.F.) 3 Кафедра медицинской онкологии, Universitair Ziekenhuis Brussel, Vrije Universiteit Brussel, 1090 Brussels, Belgium; [email protected]: [email protected]: 14 сентября 2020 г.Принято: 4 декабря 2020 г.Опубликовано: 9 декабря 2020 г Аннотация Митохондриальный метаболизм является привлекательной мишенью для терапии рака. Перепрограммирование метаболических путей может потенциально сенсибилизировать опухоли с ограниченными возможностями лечения, такие как трижды негативный рак молочной железы (TNBC), к химио- и/или радиотерапии. Дихлорацетат (DCA) является специфическим ингибитором киназы пируватдегидрогеназы (PDK), что приводит к усиленному производству реактивных видов кислорода (ROS). ROS являются первичными эффекторными молекулами радиации, и увеличение их количества усиливает радиоответ. В данном исследовании мы оценили влияние DCA и радиотерапии на две клеточные линии TNBC, а именно EMT6 и 4T1, в аэробных и гипоксических условиях. Как и ожидалось, лечение DCA уменьшило фосфорилированную пируватдегидрогеназу (PDH) и снизило скорость внеклеточного окисления (ECAR) и производство лактата. Примечательно, что обработка DCA привела к значительному увеличению продукции ROS (до 15 раз) в гипоксических раковых клетках, но не в аэробных клетках. Последовательно, DCA радиосенсибилизировал гипоксические опухолевые клетки и 3D сфероиды, оставляя неизменной внутреннюю радиочувствительность опухолевых клеток. Наши результаты свидетельствуют о том, что, хотя DCA описывается как препарат, стимулирующий окислительное фосфорилирование (OXPHOS), он также может усиливать гипоксические радиореактивные реакции. Таким образом, данное исследование открывает путь для воздействия на митохондриальный метаболизм гипоксических раковых клеток, в частности, для борьбы с радиорезистентностью. Ключевые слова: дихлорацетат; гипоксическая радиочувствительность; рак молочной железы; реактивные формы кислорода © 2020 авторы. Лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Данная статья является статьей с открытым доступом и распространяется на условиях лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ВВЕДЕНИЕ Рак молочной железы является наиболее распространенным онкологическим заболеванием у женщин во всем мире и ежегодно приводит к 627 000 смертей [1]. За последние десятилетия был достигнут значительный прогресс в лечении рака молочной железы. Однако для пациентов с тройным негативным/базально-подобным раком молочной железы доступны лишь ограниченные методы лечения [2,3,4]. Стандартом лечения рака молочной железы высокого риска является неоадъювантная химиотерапия и хирургическое вмешательство с последующим послеоперационным облучением всей груди/грудной стенки. В настоящее время исследователи фокусируются либо на гипофракционировании адъювантной радиотерапии (исследование FAST-Forward [5], либо на комбинации химиотерапии с предоперационной радиотерапией. Применение предоперационной радиотерапии может привести к улучшению выживаемости без болезни и качества жизни [6,7,8,9,10,11]. Основным эффектом радиации, особенно для излучения с низкой линейной передачей энергии, является индукция реактивных форм кислорода (ROS). Во время радиотерапии ROS образуются в результате радиолиза воды во внеклеточной среде, которые являются токсичными для опухолевых клеток и близлежащих нормальных тканей. Около двух третей радиационно-индуцированных повреждений ДНК объясняются ROS в клетках млекопитающих [12]. Ответ клеток на радиационно-индуцированное повреждение ДНК сильно зависит от присутствия…

Yu Liang1, Lidan Hou1, Linjing Li1, Lei Li1, Liming Zhu1, Yu Wang1, Xin Huang1, Yichao Hou1, Danxi Zhu1, Huimin Zou1, Yan Gu2, Xiaoling Weng3,4, Yingying Wang5, Yue Li6, Tianqi Wu3, Mengfei Yao3, Isabelle Gross7,8, Christian Gaiddon9,10, Meng Luo2, Jianhua Wang3, Xiangjun Meng1 1 Отделение гастроэнтерологии, Девятая народная больница Шанхая, Медицинская школа Шанхайского университета Цзяо Тун, Шанхай, Китай 2 Отделение общей хирургии, Девятая народная больница Шанхая, Медицинская школа Шанхайского университета Цзяо Тун, Шанхай, Китай3Онкологический институт, Шанхайский онкологический центр Университета Фудань, Университет Фудань, Шанхай, Китай 4Ningbo Aitagene Technology Co. LTD, Шанхай, Китай 5 Кафедра биохимии и молекулярной и Клеточная биология, Медицинская школа Шанхайского университета Цзяо Тун, Шанхай, Китай 6 Центр патологии, Первая народная больница Шанхая, Медицинская школа Шанхайского университета Цзяо Тун, Шанхай, Китай 7INSERM UMR_S1113, Страсбург F-67200, Франция 8FMTS, Страсбургский университет, Страсбург F-67000, Франция 9Universite de Strasbourg, Inserm IRFAC UMR_S1113, Laboratory Stress Response and Innovative Therapy "Streinth", Strasbourg 67200, France 10 CLCC Paul Strauss, Strasbourg, FranceMeng Luo [email protected] Wang [email protected] Meng [email protected]Эти авторы внесли равный вклад: Yu Liang, Lidan HouReceived: 16 марта 2019 г.Пересмотрено: 17 сентября 2019 г.Принято: 19 сентября 2019 г.Опубликовано: 9 октября 20199 октября 2019 г Аннотация Развитие химиорезистентности остается одной из основных проблем, объясняющих летальность при колоректальном раке (КРР). Дихлорацетат (ДХА) первоначально использовался как регулятор метаболизма при лечении метаболических заболеваний; здесь ДХА был исследован для выявления механизмов, лежащих в основе химиорезистентности CRC. Мы обнаружили, что DCA заметно повышает химиочувствительность клеток CRC к флуороурацилу (5-FU) и снижает образование колоний из-за высокого уровня апоптоза. Используя анализ микрочипов, мы отметили, что miR-149-3p участвует в химиорезистентности CRC, которая была модулирована p53 дикого типа после лечения DCA. Кроме того, PDK2 был идентифицирован как прямая мишень miR-149-3p. Механический анализ показал, что сверхэкспрессия miR-149-3p усиливала 5-FU-индуцированный апоптоз и снижала метаболизм глюкозы, аналогично эффектам нокдауна PDK2. Кроме того, сверхэкспрессия PDK2 частично отменяла ингибирующий эффект miR-149-3p на метаболизм глюкозы. Наконец, было установлено, что лечение DCA и сверхэкспрессия miR-149-3p в клетках CRC, устойчивых к 5-FU, заметно повышают чувствительность к химиотерапевтическому эффекту 5-FU in vivo, и этот эффект также был подтвержден в небольшой ретроспективной когорте пациентов CRC. В целом, мы определили, что сигнальный путь p53/miR-149-3p/PDK2 потенциально может быть направлен на лечение DCA для преодоления химиорезистентности CRC. Дополнительная информация: Онлайн-версия этой статьи (https:// doi.org/10.1038/s41388-019-1035-8) содержит дополнительные материалы, которые доступны авторизованным пользователям. Введение Колоректальный рак (КРР) является четвертой ведущей причиной смертности от рака в Китае [1] и второй ведущей причиной смертности от рака в США [2], что в основном объясняется метастазированием и неудачей химиотерапии из-за устойчивости к лекарствам, что приводит к ~50 000 смертей ежегодно [3]. В последнее время, хотя появившаяся звезда PD1/PDL1 привлекла большой интерес, и все больше биотерапевтических агентов показывают обнадеживающие результаты в лечении рака, ограниченный уровень эффективности и неизбежные побочные эффекты сдерживают их использование в клинике [4,5]. В настоящее время химиотерапия по-прежнему является основным методом выбора в клинике, особенно для пациентов с неоперабельными поздними стадиями и метастатическим раком [6], но развитие лекарственной устойчивости остается самым большим ограничением в химиотерапии [7]. Следовательно, изучение механизмов лекарственной устойчивости и поиск новых комбинаций классических противораковых препаратов для оптимизации эффективности может принести пользу…

ТАЦУАКИ ИШИГУРО1,2, МИЮ ИШИГУРО1, РЮМЕЙ ИШИГУРО1 и САЮРИ ИВАИ1* 1 Отделение экспериментальной терапии, Kamui Medical Co., Ltd., Токио 1120002 2 Клиника Hibiya Uchisaiwaicho, Токио 1050004, Япония. Переписка: Д-р Тацуаки Исигуро, Камуи Медикал Ко., Лтд., 2-20-13 Коисикава Бункё-ку, Токио 1120002, ЯпонияE-mail: [email protected]Получено: 14 ноября 2011 Принято: 28 декабря 2011DOI: 10.3892/ol.2012.552 Аннотация Сообщалось, что обработка раковых клеток дихлорацетатом (ДХА), одобренным для лечения врожденного молочнокислого ацидоза, обращает вспять эффект Варбурга и подавляет рост опухоли). Кроме того, омепразол (OMP) является хорошо известным агентом, усиливающим действие противораковых препаратов. Целью данного исследования было найти клинически используемые препараты, усиливающие действие DCA. Комбинация DCA и OMP проявила более мощную противоопухолевую активность, чем только DCA, в отношении клеток фибросаркомы HT1080 и клеток рака толстой кишки RKO, в то время как препараты не влияли на пролиферацию фибробластов человека WI-38. Ингибирующий эффект DCA в сочетании с OMP был отменен витамином Е и Z-VAD-FMK; поэтому в качестве механизма ингибирования было предложено обычное каспазозависимое ингибирование роста клеток через производство супероксида. Комбинация этих препаратов также оказывала действие на клетки фибросаркомы HT1080, инокулированные мышам. Поскольку OMP и DCA могут вводиться перорально и уже несколько лет используются в клинической практике без серьезных побочных эффектов, мы считаем, что эта комбинированная терапия может быть легко применена для лечения злокачественных опухолей. Ключевые слова: фибросаркома, рак толстой кишки, дихлорацетат, омепразолСокращения: DCA - дихлорацетат; PPI - ингибитор протонной помпы; OMP - омепразол; SOD - супероксид; ROS - реактивные виды кислорода Введение Варбург впервые заметил, что даже в присутствии достаточного количества кислорода раковые клетки предпочитают метаболизировать глюкозу и вырабатывать молочную кислоту [1-4]. Сопутствующее увеличение поглощения глюкозы может быть использовано в клинических условиях для выявления большинства солидных злокачественных опухолей с помощью позитронно-эмиссионной томографии с фтордезоксиглюкозой (ФДГ-ПЭТ). Одной из возможных причин того, что раковые опухоли используют этот менее эффективный путь производства аденозинтрифосфата (АТФ) по сравнению с окислительным фосфорилированием, является его преимущество для выживания и пролиферации в уникальной гипоксической среде опухоли [5]. Это предпочтение анаэробного дыхания также считается причиной устойчивости раковых клеток к противораковым препаратам, которые вызывают апоптоз через митохондриальный путь. Bonnet и др. сообщили, что обработка раковых клеток дихлорацетатом (ДХА), одобренным для лечения врожденного молочнокислого ацидоза, обращает эффект Варбурга и подавляет рост опухоли (3,4,6-8). DCA увеличивает поток пирувата в митохондрии путем ингибирования киназы пируватдегидрогеназы и стимулирует окисление глюкозы над гликолизом. В результате DCA снижает выработку молочной кислоты опухолью и повышает внутриклеточный рН. DCA вызывает апоптоз по двум путям: один в митохондриях, где деполяризация и выработка супероксида (SOD) активирует митохондрий-зависимый апоптоз, а другой - на уровне плазмалеммы, где активация/управление каналов Kv1.5 снижает (K+)i, активируя каспазы [6]. DCA является перспективным противораковым препаратом благодаря удобству перорального применения, низкой стоимости, небольшому количеству побочных эффектов и длительному опыту клинического использования [7,8]. Хотя он представляется перспективным средством для лечения злокачественных опухолей, его действие ограничено в продолжающихся отчетах о клинических испытаниях. Поэтому мы задались целью найти клинически используемые препараты, усиливающие действие DCA. Омепразол (OMP) является ингибитором протонной помпы (PPI) и также известен тем, что усиливает действие противораковых препаратов [9]. ОМП ингибирует активность V-АТФазы, а также воздействует на кислотный насос желудка. Сообщалось, что он подавляет пролиферацию опухолевых клеток, возможно, за счет…

Jingtao Tong, Ganfeng Xie, Jinxia He, Jianjun Li, Feng Pan, and Houjie Liang Отделение онкологии, Юго-западный госпиталь, Третий военно-медицинский университет, улица Гаотаньян, 29, Чунцин 400038, Китай Корреспонденцию следует направлять Хоуцзе Лян, [email protected] Получено 27 мая 2010 г.; пересмотрено 29 декабря 2010 г.; принято 13 января 2011 г Академический редактор: Мигель А. Андраде Copyright © 2011 Jingtao Tong et al. Это статья с открытым доступом, распространяемая по лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение в любой среде при условии надлежащего цитирования оригинальной работы. Дихлорацетат (DCA), ингибитор киназы пируватдегидрогеназы (PDK), недавно был продемонстрирован как перспективный нетоксичный антинеопластический агент, способствующий апоптозу раковых клеток. В данном исследовании мы стремились изучить противоопухолевый эффект DCA в сочетании с 5-фторурацилом (5-ФУ) на клетки колоректального рака (КРР). Четыре клеточные линии CRC человека обрабатывали DCA, 5-FU или комбинацией DCA и 5-FU. Жизнеспособность клеток определяли методом 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)- 2,5-дифенилтетразолия бромида. Взаимодействие между DCA и 5-FU оценивали по принципу медианного эффекта. Иммуноцитохимия с бромдезоксиуридином (BrdU) проводилась для определения пролиферации клеток CRC. Клеточный цикл и апоптоз измеряли с помощью проточной цитометрии, а экспрессию молекул, связанных с апоптозом, оценивали с помощью вестерн-блота. Наши результаты показали, что DCA подавлял жизнеспособность клеток CRC и обладал синергетическим антипролиферативным действием в комбинации с 5-FU. Более того, по сравнению с 5-ФУ, апоптоз клеток CRC, обработанных DCA и 5-ФУ, был усилен и продемонстрирован изменениями белков Bcl-2, Bax и каспазы-3. Наши результаты свидетельствуют о том, что DCA оказывает синергическое противоопухолевое действие с 5-ФУ на клеточные линии CRC in vitro. 1. Введение Колоректальный рак является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований во всем мире [1]. Помимо хирургического вмешательства, лечение пациентов с КРР в основном основывается на химиотерапии, особенно пациентов с распространенным КРР. Среди химиотерапевтических препаратов для лечения РПК, 5-фторурацил (5-ФУ), который является классическим химиотерапевтическим препаратом, был первой линией лечения РПК в течение нескольких десятилетий [2, 3]. Однако сам по себе 5-ФУ обладает низкой избирательностью в отношении опухоли, а также высокой токсичностью для костного мозга, желудочно-кишечного тракта и кожи при использовании в терапевтической дозе [4]. Метаболические нарушения являются одним из важнейших признаков рака [5]. Еще в 1920-х годах Отто Варбург заметил, что раковые клетки обычно используют для получения энергии гликолиз, а не окислительное фосфорилирование [6]. Таким образом, метаболический переход на анаэробное дыхание посредством гликолиза из пирувата, а не преобразование пирувата в ацетил-КоА под действием пируватдегидрогеназы (ПДГ) при аэробном метаболизме глюкозы, становится преимущественным фенотипом прогрессирования рака. PDH может быть инактивирована киназой пируватдегидрогеназы (PDK) во многих гликолитических фенотипах, включая рак, а ингибирование PDK переключает метаболизм на аэробное окисление, что, как доказано, неблагоприятно для роста опухоли [7]. Дихлорацетат (ДХА) является типичным ингибитором митохондриальной PDK. Блокируя фермент, ДХА снижает выработку лактата путем смещения метаболизма пирувата с гликолиза на окисление в митохондриях. Это свойство привело к испытаниям DCA для лечения заболеваний, связанных с накоплением молочной кислоты [8]. Недавно исследования показали, что DCA подавляет рост опухолей через ингибирование PDK [9-11]. Микелакис и его коллеги обнаружили, что DCA восстанавливает функцию митохондрий, тем самым восстанавливая апоптоз, убивая раковые клетки in vitro и уменьшая опухоли у крыс [12]. Широко используется комбинированная химиотерапия. 5-ФУ обычно сочетают с…

Эллаппан Бабу, доктор философии, Сабариш Рамачандран, доктор философии, Вина Кутан-Кандасвами, доктор философии, Селвакумар Элангован, доктор философии, Путтур Д. Прасад, доктор философии, Вадивел Ганапати, доктор философии, и Мутхусами Тхангараджу, доктор философии. Кафедра биохимии и молекулярной биологии, Медицинский колледж Джорджии, Университет наук о здоровье Джорджии, Огаста, Джорджия, США Пользователи могут просматривать, распечатывать, копировать, загружать и обрабатывать содержание таких документов в целях академических исследований при условии соблюдения всех условий использования: http://www.nature.com/authors/editorial_policies/license.html#terms Корреспонденция: М. Тангараджу, доктор философии, кафедра биохимии и молекулярной биологии, Медицинский колледж Джорджии, Огаста, штат Джорджия, 30912, США. [email protected].Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих финансовых интересов в связи с работой, описанной в данной рукописи.Опубликовано в окончательной редакции как: Oncogene. 2011 September 22; 30(38): 4026-4037. doi:10.1038/onc.2011.113.Ключевые слова: SLC5A8; дихлорацетат; противораковый препарат; эффект Варбурга; киназа пируватдегидрогеназы; митохондриальное окисление при раке Аннотация Среди общественности и ученых растет интерес к дихлорацетату как к потенциальному противораковому препарату. Существуют убедительные доказательства противоопухолевой активности этого соединения, но для значительного терапевтического эффекта необходимы высокие концентрации. К сожалению, такие высокие концентрации вызывают пагубные побочные эффекты, затрагивающие нервную систему, что исключает его использование для лечения рака. Механистической основой противоопухолевой активности соединения является его способность активировать пируватдегидрогеназный комплекс путем ингибирования киназы пируватдегидрогеназы. Поскольку соединение ингибирует киназу в микромолярных концентрациях, неизвестно, почему для подавления роста опухоли требуются терапевтически запретительные высокие дозы. Мы предположили, что в основе этого явления может лежать отсутствие эффективных механизмов проникновения дихлорацетата в опухолевые клетки. Здесь мы показали, что SLC5A8 переносит дихлорацетат очень эффективно и с высокой аффинностью. Этот транспортер экспрессируется в нормальных клетках, но его экспрессия заглушается в опухолевых клетках посредством эпигенетических механизмов. Отсутствие транспортера делает опухолевые клетки устойчивыми к противоопухолевой активности дихлорацетата. Однако если транспортер экспрессируется в опухолевых клетках эктопически, клетки становятся чувствительными к препарату в низких концентрациях. Это наблюдается в клетках рака молочной железы, рака толстой кишки и рака предстательной железы. Нормальные клетки, которые конститутивно экспрессируют транспортер, однако, не подвергаются воздействию соединения, что указывает на селективную терапевтическую активность в отношении опухолевых клеток. Механизм противоопухолевой активности соединения по-прежнему заключается в его способности ингибировать киназу пируватдегидрогеназы и заставлять митохондриальное окисление пирувата. Поскольку глушение SLC5A8 в опухолях связано с метилированием ДНК, а его экспрессия может быть индуцирована лечением ингибиторами метилирования ДНК, наши результаты позволяют предположить, что сочетание дихлорацетата с ингибитором метилирования ДНК позволит снизить дозы дихлорацетата, чтобы избежать вредных эффектов, связанных с высокими дозами, но без ущерба для противоопухолевой активности. ВВЕДЕНИЕ В настоящее время дихлорацетат используется для лечения врожденного молочнокислого ацидоза (Stacpoole et al., 2003, 2008). Терапевтическая эффективность этого препарата обусловлена его способностью активировать пируватдегидрогеназный комплекс (ПДК) в митохондриальном матриксе. Однако ферментный комплекс не является непосредственной мишенью для препарата. Дихлорацетат является ингибитором киназы пируватдегидрогеназы (PDK), которая фосфорилирует субъединицу E1α PDC и инактивирует комплекс (Stacpoole et al. 2003, 2008). Ингибируя PDK, дихлорацетат предотвращает фосфорилирование E1α и таким образом поддерживает PDC в активной форме. Вызванная препаратом активация PDC облегчает митохондриальный метаболизм пирувата. Поскольку цитозольный пируват может либо транспортироваться в митохондрии и метаболизироваться, либо превращаться в лактат в цитоплазме под действием лактатдегидрогеназы, активация PDC дихлорацетатом и обусловленный этим метаболизм пирувата в митохондриях смещает равновесие между пируватом и лактатом в сторону пирувата. Это…

Стивен Б. Струм & Орн Адальстейнссон & Ричард Р. Блэк & Дмитрий Сигал & Нэнси Л. Пересс & Джеймс Уолденфелс S. Б. СтрумМеждународный стратегический альянс по борьбе с раком, 538 Granite Street, Ashland, OR 97520, USAe-mail: [email protected]. Б. СтрумАмериканское общество клинической онкологии, 538 Granite Street, Ashland, OR 97520, USAS. B. StrumАмериканская урологическая ассоциация, 538 Granite Street, Ashland, OR 97520, USAÖ. AdalsteinssonInternational Strategic Cancer Alliance, 873 E. Baltimore Pike #333, Kennett Square, PA 19348, USAe-mail: [email protected]. BlackNuclear Medicine and PET Imaging, Radisphere Teleradiology Group, Beachwood, OH 44022, USAe-mail: [email protected] Radiology Consultants, Poway, CA 92064, USAe-mail: [email protected]. PeressLife Extension Foundation, 5760 S. Scenic Drive, Sault Sainte Marie, MI 49783, USAe-mail: [email protected].ВальденфельсLife Extension Foundation, 9114 Steeplebush Court, Annandale, VA 22003-4051, USAe-mail: [email protected] Ключевые слова: Дихлорацетат . DCA . неходжкинская лимфома . НХЛ . ПЭТ . ПЭТ/КТ . Гликолиз . Метаболомика . ВарбургСокращения: DCA (дихлорацетат)NHL (неходжкинская лимфома)PET (позитронно-эмиссионная томография)CT (компьютерная томография)FDG (фтордезоксиглюкоза)SUV (стандартизированное значение поглощения)mg (миллиграммы)kg (килограммы)R-CHOP(ритуксимаб-цитоксан,Гидроксидауномицин, онковин, преднизон) Принято: 27 октября 2012 Принято: 23 ноября 2012Springer Science+Business Media New York 2012 Аннотация Поглощение фтордезоксиглюкозы при позитронно-эмиссионной томографии в опухолях различных видов рака свидетельствует о ключевой роли глюкозы в распространении рака. Дихлорацетат - это 2-углеродная молекула, обладающая важнейшей биологической активностью в изменении метаболического распада глюкозы до молочной кислоты. Исследования клеточных линий человека показывают, что дихлорацетатные переключатели изменяют метаболизм раковой клетки с гликолиза на окислительное фосфорилирование и при этом восстанавливают функции митохондрий, что вызывает апоптоз раковой клетки. Сообщения о применении дихлорацетата у людей редки. Авторы связались с людьми с интернет-форумов, которые сообщали о выдающихся противораковых реакциях на самолечение дихлорацетатом. С информированного согласия были запрошены полные медицинские карты для документирования ответа на дихлорацетат, подчеркивая контекст монотерапии дихлорацетатом. Из десяти пациентов, согласившихся на такую оценку, только один соответствовал критериям, имея полную историю болезни, а также отчеты о патологии, визуализации и лабораторных исследованиях, наряду с терапией одним агентом дихлорацетатом. Этому человеку и посвящен данный отчет. В этом отчете о случае мужчины с зарегистрированным рецидивом после современной химиотерапии неходжкинской лимфомы зафиксирован значительный ответ на дихлорацетат с полной ремиссией, которая сохраняется спустя 4 года. Дихлорацетат представляется новой терапией, заслуживающей дальнейшего изучения в лечении рака. Справочная информация Метаболический профиль злокачественных опухолей характеризуется как связанный с метаболическими адаптациями, направленными на преимущественное использование путей, связанных с гликолизом (Warburg et al. 1927), что в современной литературе получило название гликолитического фенотипа рака. (Bui and Thompson 2006; Fang et al. 2008; Gatenby and Gawlinski 2003) По сути, этот гликолитический фенотип является дарвиновской адаптацией, когда раковая клетка уменьшает и подрывает метаболические пути окисления глюкозы, используемые нормальными клетками для производства энергии, а также для уничтожения опухолевых клеток (Fang et al. 2008). Одна из важнейших функций нормальных клеток, нарушенных в борьбе с раком, включает митохондриальную запрограммированную клеточную смерть или апоптоз. На основании вышеизложенных наблюдений в настоящее время проводятся клинические испытания препаратов, направленных на метаболизм опухоли, в частности, на митохондриальные пути выработки АТФ. Дихлорацетат (ДХА) использовался в течение последних 30 лет для лечения врожденного молочнокислого ацидоза - редкого метаболического заболевания, которое встречается в основном у детей и молодых взрослых. (Berendzen et al. 2006; Kuroda et al. 1986; Stacpoole et…

Иоанна Папандреу, Тереза Голясова и Николас К. Денко Кафедра радиационной онкологии, отделение радиационной и онкологической биологии, Медицинская школа Стэнфордского университета, Стэнфорд, Калифорния Ключевые слова: метаболизм опухоли, пируватдегидрогеназа, эффект Варбурга, ингибиторы метаболизмаСокращения: DCA: дихлорацетат; HIF1: гипоксия-индуцибельный фактор 1; LDH: лактатдегидрогеназа; PDC: пируватдегидрогеназный комплекс; PDH: пируватдегидрогеназа; PDK: киназа пируватдегидрогеназы; PDP: фосфатаза пируватдегидрогеназы Переписка по адресу: Николас К. Денко, отделение радиационной онкологии, отдел радиационной и онкологической биологии, Медицинская школа Стэнфордского университета, Стэнфорд, Калифорния, 94305, СШАТел.: 650-724-5066, Факс: 650-723-7382,E-mail: [email protected] Получено: 22 июля 2010 г.Принято: Принято 30 сентября 2010Онлайн: 18 октября 2010DOI: 10.1002/ijc.25728 За последние 20 лет количество статей, содержащих "метаболизм опухоли", увеличилось с 3 до 28 в год, а количество цитирований этих статей - с 23 до 929 в год (статистические данные ISI, Thompson Reuters). Возрожденный интерес к пониманию механизмов и последствий изменения метаболизма опухолей явно захватил воображение научного сообщества. Идея о том, что опухоли имеют измененный метаболизм, была впервые признана лауреатом Нобелевской премии биохимиком Отто Варбургом при описании метаболизма глюкозы.1 В последнее время концепция о том, что опухоли отличаются метаболизмом, стала охватывать и другие характеристики, такие как глутаминолиз, окисление жирных кислот и биогенез липидов. Очевидно, что в клетках, которые постоянно делятся, существует другой метаболический спрос, который приводит к этим изменениям, по сравнению с окончательно дифференцированными клетками. Обнаружение этих изменений привело к возможности их терапевтического воздействия на раковые клетки в силу их уникальной важности.2 Была предложена концепция, согласно которой метаболические изменения являются ответом на уникальные требования внутри опухоли,3 даже если эти требования трудно оценить количественно. Существует взаимодействие между онкогенными изменениями в опухолевой клетке и уникальными аспектами микроокружения опухоли, которые влияют на клеточный метаболизм и наоборот (рис. 1). Поэтому трудно установить точные метаболические потребности в опухоли, изучая клетки опухоли, выращенные ex vivo. Условия окружающей среды, используемые для выращивания клеток в культуре, сильно отличаются от условий окружающей среды in vivo. Среда Дульбекко с высоким содержанием глюкозы, модифицированная средой Иглса, и атмосфера с 21% кислорода сильно отличаются от гипоксических и/или гипогликемических условий, обнаруженных в опухоли.4,5 Концентрация глюкозы 25 мМ примерно в пять раз превышает нормальный уровень в крови, а напряжение кислорода по крайней мере в четыре раза выше, чем в естественных условиях. Тот факт, что клетки купаются в этих метаболических субстратах, значительно изменяет присущие им метаболические программы.4,6 Повышенная концентрация глюкозы благоприятствует гликолизу (эффект Крабтри7 ), а повышенное содержание кислорода приводит к увеличению побочных продуктов кислорода и сокращению продолжительности жизни клеток.8 Метаболизм глюкозы иллюстрирует взаимодействие этих трех факторов в опухоли. Онкогенная трансформация стимулирует пролиферацию опухолевых клеток больше, чем пропускная способность сосудов, создавая гипоксию. Гипоксия в микроокружении опухоли усиливает гликолитический метаболизм, в основном за счет активации фактора транскрипции hypoxiainducible factor 1 (HIF1).9 Усиленный гликолиз приводит к увеличению производства лактата, что способствует повышению кислотности внеклеточного рН и дальнейшим изменениям в экспрессии генов.10 Как гипоксия, так и ацидоз могут способствовать повышению уровня соматических мутаций, которые могут способствовать прогрессированию опухоли.11,12 Очевидно, что воспроизвести эти сложные взаимодействия в клетках, выращенных in vitro, очень сложно. Рисунок 1. Взаимодействие между онкогенными изменениями в опухолевых клетках, с уникальной доступностью метаболитов в микроокружении опухоли, с метаболической потребностью и адаптационными возможностями опухолевых клеток. Обратите внимание, что…

E. D. Michelakis,1 * G. Sutendra,1 P. Dromparis,1 L. Webster,1 A. Haromy,1 E. Niven,2 C. Maguire,2 T.-L. Gammer,1 J. R. Mackey,3 D. Fulton,3 B. Abdulkarim,3 M. S. McMurtry,1 K. C. Petruk4 1Медицинский факультет, Университет Альберты, Эдмонтон, Альберта, Канада T6G 2B7. 2Департаментбиомедицинской инженерии и диагностической визуализации, Университет Альберты, Эдмонтон, Альберта, Канада T6G 2B7. 3Департаментонкологии, Университет Альберты, Эдмонтон, Альберта, Канада T6G 2B7. 4Кафедранейрохирургии, Университет Альберты, Эдмонтон, Альберта, Канада T6G 2B7. *Кому следует адресовать корреспонденцию. E-mail: [email protected] Том 2 Выпуск 31 31ra34 Подано: 11 ноября 2009Принято: 23 апреля 2010Опубликовано: 12 мая 2010 г Солидные опухоли, включая агрессивный первичный рак мозга глиобластома мультиформ, развивают устойчивость к гибели клеток, отчасти в результате перехода от митохондриального окислительного фосфорилирования к цитоплазматическому гликолизу. Эта метаболическая перестройка сопровождается гиперполяризацией митохондрий. Мы проверили, может ли малая молекула и сиротский препарат дихлорацетат (ДХА) обратить вспять это специфическое для рака метаболическое и митохондриальное ремоделирование в глиобластоме. Свежевыделенные глиобластомы 49 пациентов показали митохондриальную гиперполяризацию, которая была быстро обращена вспять DCA. В отдельном эксперименте с пятью пациентами, страдавшими глиобластомой, мы проспективно зафиксировали исходную и серийную опухолевую ткань, создали специфические для пациента клеточные линии глиобластомы и предполагаемых стволовых клеток глиобластомы (CD133+, nestin+ клетки) и лечили каждого пациента пероральным приемом DCA в течение 15 месяцев. DCA деполяризовал митохондрии, увеличил митохондриальные реактивные формы кислорода и вызвал апоптоз в клетках GBM, а также в предполагаемых стволовых клетках GBM, как in vitro, так и in vivo. Терапия DCA также ингибировала гипоксия-индуцибельный фактор-1α, способствовала активации p53 и подавляла ангиогенез как in vivo, так и in vitro. Ограничивающей дозу токсичностью была дозозависимая, обратимая периферическая нейропатия, а гематологическая, печеночная, почечная или сердечная токсичность отсутствовала. Показатели клинической эффективности присутствовали при дозе, которая не вызывала периферической невропатии, и при сывороточных концентрациях DCA, достаточных для ингибирования целевого фермента DCA, киназы II пируватдегидрогеназы, которая была высоко экспрессирована во всех глиобластомах. Метаболическая модуляция может быть жизнеспособным терапевтическим подходом в лечении глиобластомы. ВВЕДЕНИЕ Глиобластома мультиформная (ГБМ) - агрессивная первичная опухоль головного мозга, которая крайне плохо реагирует на утвержденные методы лечения (1). Химиотерапия темозоломидом (TMZ) плюс лучевая терапия (ЛТ), назначаемая после деструктивной операции, увеличивает среднюю выживаемость с 12,1 месяца при использовании только ЛТ до 14,6 месяца (1). Медиана времени до прогрессирования опухоли после РТ и ТМЗ составляет всего 6,9 месяца (1). При рецидивирующих глиомах выживаемость без прогрессирования и ответ на ТМЗ намного хуже (2). ГБМ - очень сосудистые опухоли с замечательной молекулярной и генетической гетерогенностью (1). Идеальная терапия должна увеличивать апоптоз ГБМ, преодолевать молекулярную гетерогенность, подавлять ангиогенез и преодолевать гематоэнцефалический барьер, обладая при этом минимальной системной токсичностью. На основании наших недавних результатов, полученных на животных моделях (3, 4), мы предположили, что сиротская малая молекула дихлорацетат (DCA) отвечает этим критериям и может быть эффективна в лечении ГБМ у людей. DCA ингибирует митохондриальный фермент киназу пируватдегидрогеназы (PDK) (5). Ингибируя PDK, DCA активирует пируватдегидрогеназу (PDH), фермент-привратник, который регулирует поток углеводов (пирувата) в митохондрии, увеличивая соотношение окисления глюкозы и гликолиза (3-5). Если пируват остается в цитоплазме, он может завершить гликолиз с образованием молочной кислоты и выработкой 2 моль АТФ на молекулу глюкозы. В качестве альтернативы пируват может вступить в несколько анаплеротических и…

Тициана Татаранни 1 и Клаудия Пикколи 1,2 1Laboratoryof Pre-Clinical and Translational Research, IRCCS-CROB, Referral Cancer Center of Basilicata, Rionero in Vulture (Pz), 85028, Italy 2Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Foggia, Foggia 71121, Italy Корреспонденцию следует направлять по адресу: Tiziana Tataranni; [email protected] Приглашенный редактор: Канхайя Сингх Copyright © 2019 Tiziana Tataranni и Claudia Piccoli. Это статья в открытом доступе, распространяемая по лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение в любых средствах массовой информации при условии надлежащего цитирования оригинальной работы. Received: 24 июля 2019Пересмотрено: 12 сентября 2019Принято: 11 октября 2019 г.Опубликовано онлайн: 14 ноября 2019 г В обширной литературе описаны противораковые свойства дихлорацетата (ДХА), однако его эффективное клиническое применение в терапии рака все еще ограничено клиническими испытаниями. Возникновение побочных эффектов, таких как нейротоксичность, а также подозрение на канцерогенность ДХА все еще ограничивает клиническое применение ДХА. Однако в последние годы количество сообщений, подтверждающих применение DCA против рака, увеличилось, в том числе и из-за большого интереса к воздействию на метаболизм опухолевых клеток. Изучение механизма действия DCA помогло понять основы его селективной эффективности против раковых клеток. Успешное совместное применение DCA с обычной химиотерапией, радиотерапией, другими лекарствами или природными соединениями было протестировано в нескольких моделях рака. Новые системы доставки лекарств и мультиактивные соединения, содержащие DCA и другие препараты, улучшают биодоступность и кажутся более эффективными благодаря синергическому действию нескольких агентов. Распространение сообщений, подтверждающих эффективность DCA в терапии рака, побудило к проведению дополнительных исследований, которые позволили найти другие потенциальные молекулярные мишени DCA. Интересно, что DCA может существенно влиять на фракцию раковых стволовых клеток и способствовать уничтожению рака. В совокупности эти результаты дают веские основания для проведения новых клинических трансляционных исследований DCA в терапии рака. ВВЕДЕНИЕ Рак является одной из основных причин смерти во всем мире. Несмотря на значительный прогресс в диагностических и терапевтических подходах, его искоренение по-прежнему представляет собой сложную задачу. Слишком много факторов ответственны за неудачу терапии или рецидив, поэтому существует острая необходимость в поиске новых подходов к лечению. Помимо типичных, хорошо известных свойств злокачественных клеток, включая аномальную пролиферацию, дерегуляцию апоптоза и клеточного цикла [1, 2], раковые клетки также демонстрируют своеобразный метаболический аппарат, который предлагает еще один перспективный подход к терапии рака [3-5]. Наша группа уже высказывала мысль о важности метаболической характеристики раковых клеток для прогнозирования эффективности метаболического лечения [6]. Препараты, способные влиять на метаболизм раковых клеток, уже рассматриваются, показывая обнадеживающие результаты с точки зрения эффективности и переносимости [7]. В последнее десятилетие небольшая молекула DCA, уже используемая для лечения острого и хронического молочнокислого ацидоза, врожденных ошибок митохондриального метаболизма и диабета [8], в значительной степени рассматривается в качестве противоракового препарата. DCA представляет собой водорастворимую молекулу кислоты с массой 150 Da, аналог уксусной кислоты, в которой два из трех атомов водорода метильной группы заменены на атомы хлора (Рисунок 1(a)) [9]. Введение DCA в дозах от 50 до 200 мг/кг/диета связано с уменьшением объема опухолевой массы, скорости пролиферации и распространения метастазов в нескольких доклинических моделях [10]. Наша группа уже наблюдала обратную корреляцию между способностью DCA убивать раковые клетки и их митохондриальной дыхательной способностью в клеточных карциномах ротовой полости [11]. Более того,…

Д.Л. Колесник*, О.Н. Пясковская, О.В. Юрченко, Г.И. СоляникИнститут экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологииимени Р.Е. Кавецкого НАН Украины, Киев 03022, УкраинаSubmitted: May 06, 2019. *Переписка: E-mail: [email protected] Используемые сокращения: ДХА - дихлорацетат натрия; МТФ - метформин; Δψm - мембранный потенциал митохондрий; IC50 - половина максимальной ингибирующей концентрации Аннотация Известно, что арсенал химиотерапевтических средств для лечения злокачественных опухолей головного мозга весьма ограничен, что обуславливает высокую актуальность исследований, направленных на поиск новых эффективных противоопухолевых схем, в том числе с использованием модификаторов энергетического метаболизма. Цель: изучить антиглиомную активность дихлорацетата натрия (ДХА) и метформина (МТФ), используемых в комбинации in vitro и in vivo. Материалы и методы: Выживаемость клеток, клеточный цикл, апоптоз, мембранный потенциал митохондрий (Δψm), уровень АТФ, скорость потребления глюкозы и скорость выработки лактата определяли in vitro в культивируемых клетках глиомы C6. Противоопухолевое действие агентов in vivo оценивалось рутинно по увеличению продолжительности жизни крыс с трансплантированной внутримозговой глиомой C6 и подтверждалось гистологическим исследованием опухолевой ткани. Результаты: Половина максимальной ингибирующей концентрации (IC50) для DCA и MTF, используемых отдельно, составила 79,2 ± 2,1 мМ и 78,4 ± 4,0 мМ, соответственно, тогда как IC50 для DCA, используемого в комбинации с 7,8 мМ MTF, была в 3,3 раза ниже (24,0 ± 1,2 мМ, p < 0,05). 1-суточная инкубация клеток с ДКА в концентрации, близкой к IC50 (25 мМ), в сочетании с МТФ в концентрации на порядок ниже IC50 (7,8 мМ), в отличие от их раздельного применения, приводила к снижению количества жизнеспособных клеток на 40% (p < 0.05); перераспределение клеток по фазам клеточного цикла в сторону уменьшения доли клеток в S-фазе на 46% (p < 0,05) и увеличения доли клеток в фазе G0/G1 на 24% (p < 0,05) по сравнению с аналогичными показателями в контроле. Высокая проапоптотическая активность ДКА в комбинации с МТФ подтверждалась значительно большим процентом апоптотических клеток in vitro по сравнению с контролем (18,9 ± 4,4% против 5,7 ± 1,3%, p < 0,05) и большим количеством опухолевых клеток с признаками апоптоза, выявленных при гистологическом исследовании патоморфоза опухоли. Совместное действие ДКА и МТФ привело к почти 4-кратному снижению скорости потребления глюкозы клетками глиомы С6 (0,23 ± 0,05 мкмоль/106 клеток/ч против 0,91 ± 0,12 мкмоль/106 клеток/ч, p<0.05) по сравнению с соответствующими параметрами в контроле, и в 2 раза увеличилась скорость выработки лактата (1,06 ± 0,03 мкмоль/106 клеток/ч против 0,53 ± 0,03 мкмоль/106 клеток/ч, p<0,05). В то же время, как Δψm, так и уровень внутриклеточного АТФ в клетках глиомы С6, обработанных DCA и MTF, как отдельно, так и в комбинации, существенно не отличались от показателей в контроле. В исследованиях in vivo средняя продолжительность жизни крыс с внутричерепно пересаженной глиомой С6, леченных ДКА в комбинации с МТФ в общей дозе 1,1 и 2,6 г/кг массы тела соответственно, была на 50% выше (p < 0,001), чем в контрольной группе. Напротив, в случае однократного применения (в дозе 2,6 г/кг) МТФ увеличил продолжительность жизни опухоленосителей всего на 19% (p < 0,01), тогда как только ДКА (в дозе 1,1 г/кг) существенно не изменил время выживания крыс. Выводы: Полученные данные свидетельствуют о синергизме противоглиомного действия ДКА и МТФ при их совместном применении как in vitro, так…

Санг Хёк Ву1,*, Сунг Кым Со1,*, Юнхва Пак1,2, Ын-Кю Ким3, Мин-Ки Сон4, Хён-Ах Ким4, Джи-Ёнг Сонг1, Санг-Гу Хванг1, Джин Кён Ли5, Ву Чул Но4, Ин-Чул Парк1 1Отделениерадиационных исследований рака, Корейский институт радиологических и медицинских наук, Новон-гу, Сеул, 01812, Республика Корея 2Школа наук о жизни и биотехнологий, Корейский университет, Сонбук-гу, Сеул, 02841, Республика Корея 3Отделение хирургии, Центр рака молочной железы, Больница Бунданг Сеульского национального университета, Медицинский колледж Сеульского национального университета, Bundang-gu, Seongnam, 13620, Republic of Korea 4Отделение хирургии, Больница Корейского онкологического центра, Корейский институт радиологических и медицинских наук, Nowon-gu, Seoul, 01812, Republic of Korea 5Кирамский радиационный биобанк, Корейский институт радиологических и медицинских наук, Nowon-gu, Seoul, 01812, Republic of Korea *Всеавторы внесли равный вклад в эту работу Переписка с: Ин-Чул Парк, e-mail: [email protected] Ключевые слова: тамоксифен, рак молочной железы, дихлорацетат, рецептор эпидермального фактора роста, киназа пируватдегидрогеназы Получено: 18 мая 2016 г. Принято: 22 июля 2016 г. Опубликовано онлайн: 01 августа 2016 г Аннотация Метаболическое перепрограммирование в раковых клетках недавно было признано важнейшей отличительной чертой неоплазии. В этом контексте метаболические изменения представляют собой привлекательную терапевтическую мишень, и в доклинических исследованиях были получены обнадеживающие результаты применения препаратов, направленных на различные метаболические процессы. Недавно несколько исследований показали, что дихлорацетат (ДХА), специфический ингибитор киназы пируватдегидрогеназы, может быть потенциальным противораковым препаратом при большом количестве разнообразных опухолей. Однако точный механизм его действия до конца не изучен, что важно для использования ДКА в лечении рака. В настоящем исследовании мы обнаружили, что DCA сенсибилизировал клетки рака молочной железы MCF7 к клеточной гибели, вызванной тамоксифеном, путем снижения экспрессии рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Снижение экспрессии EGFR было вызвано деградацией белка. Более того, митоген-активированная протеинкиназа p38 играла важную роль в деградации EGFR, вызванной DCA/тамоксифеном. Наконец, DCA также способствовал сравнимой с тамоксифен-индуцированной гибели клеток в устойчивых к тамоксифену клетках MCF7, которые были созданы в результате длительного лечения тамоксифеном. В целом, наши результаты свидетельствуют о том, что DCA является привлекательным потенциальным препаратом, который сенсибилизирует клетки к клеточной гибели, вызванной тамоксифеном, и преодолевает резистентность к тамоксифену посредством даунрегуляции экспрессии EGFR в клетках рака молочной железы. ВВЕДЕНИЕ Пролиферирующие раковые клетки имеют значительно отличающиеся метаболические требования по сравнению с большинством нормальных дифференцированных клеток. Например, для поддержания быстрого клеточного роста и пролиферации раковые клетки дифференцированно изменяют метаболические потоки по сравнению с окружающей тканью, чтобы обеспечить достаточное количество биоэнергетики и биосинтетических промежуточных продуктов. Хорошо известное явление, наблюдаемое в большинстве раковых клеток, - это переход к аэробному гликолизу, независимо от поступления кислорода, что называется "эффектом Варбурга", при котором пируват напрямую превращается в молочную кислоту вместо того, чтобы вступить в цикл лимонной кислоты [1]. Поскольку все раковые клетки зависят от такого изменения метаболизма, эти измененные пути представляют собой привлекательные терапевтические мишени [2]. Были предприняты усилия по воздействию на перепрограммированный метаболизм отдельно или в сочетании с химиотерапией рака как в доклинических, так и в клинических исследованиях [3]. Интересно, что это специфическое для рака метаболическое ремоделирование обращается вспять под действием дихлорацетата (ДХА), малой молекулы, нацеленной на митохондрии, которая может проникать в большинство тканей после перорального приема [4]. Он специфически ингибирует киназу пируватдегидрогеназы (PDK), члена семейства киназ, что приводит к реактивации пируватдегидрогеназы (PDH),…

Дана Флавин Фонд совместной медицины и исследований, Гринвич, штат Коннектикут, США и AMC/co Klinik im Alpenpark, Рингзее, Германия Переписка по адресу: Д-р Дана Флавин, Фонд совместной медицины и исследований, 24 Мидвуд Драйв, Гринвич, штат Коннектикут, США E-mail: [email protected] Принято: 7 апреля 2010 г.Принято: 15 июня 2010 г.DOI: 10.3892/ol_00000158 Аннотация 51-летний пациент, у которого в 2001 году была диагностирована медуллярная карцинома щитовидной железы (МТЩЖ) с прогрессированием до метастазов в легких после терапии адриамицином, успешно прошел курс лечения диметилтриазеноимидазолкарбоксимидом. Он оставался в частичной ремиссии в течение 7 лет после многочисленных попыток химиотерапии вызвать частичную ремиссию. В октябре 2008 года у пациента, которому на тот момент было 58 лет, произошел рецидив с многочисленными опухолями по всей центральной части тела. 1 декабря 2008 года уровень опухолевого маркера РМЖ, кальцитонина, составлял 38 611 пг/мл, то есть значительно превышал норму <20 пг/мл. Поскольку все другие попытки химиотерапии не увенчались успехом, пациент не имел права на новые исследования. После этого пациенту сразу же начали вводить 10 мг/кг дихлорацетата (ДХА). К апрелю 2009 года уровень кальцитонина снизился до 2 000 пг/мл. В мае 2009 года новая позитронно-эмиссионная томография показала значительное уменьшение всех локализаций опухоли. В настоящее время пациент находится в ремиссии и продолжает получать ту же дозу DCA, а его опухолевый маркер остается стабильным по лабораторным данным с ноября 2009 года. Ключевые слова: дихлорацетат, медуллярная карцинома щитовидной железы ВВЕДЕНИЕ Медуллярная карцинома щитовидной железы (МТЩЖ) - редкая кальцитонин-продуцирующая нейроэндокринная опухоль, возникающая из производных нервного гребня парафолликулярных С-клеток (кальцитонин-продуцирующих клеток) щитовидной железы (1), компонент синдромов множественной эндокринной неоплазии типа 2 или МЭН2 (2), составляющий приблизительно 4% всех случаев рака щитовидной железы. Хотя 25-30% случаев МТК являются наследственными нарушениями, остальные случаи представляют собой спорадические формы заболевания (3). 3-летняя выживаемость пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы и резистентностью к радиоактивному йоду составляет менее 50%, при этом ответ на стандартную цитотоксическую химиотерапию незначительный (4). При эндокринных злокачественных опухолях, таких как карцинома щитовидной железы, методом выбора является хирургическое вмешательство, однако этот подход является успешным только на ранних стадиях заболевания. РЩЖ является неизлечимым заболеванием, когда метастазы становятся нерезектабельными (5). Варианты лечения эндокринных злокачественных опухолей на поздних стадиях остаются неудовлетворительными и связаны с плохим прогнозом для пациентов. Цитотоксическая химиотерапия и лучевая терапия, которые связаны со значительной токсичностью, часто показывают лишь ограниченную и преходящую эффективность (6). Перспективными представляются ингибиторы тирозинкиназы, особенно влияющие на усиление активности протоонкогена RET (rearranged during transfection), такие как вандетаниб, сорафениб и сунитиниб. Однако низкая частота частичных ответов и отсутствие полных ответов во всех различных испытаниях монотерапии подчеркивают необходимость поиска новых и более эффективных одиночных или комбинированных препаратов с приемлемой токсичностью (3). История болезни В данном исследовании представлен пациент РМЖ мужского пола с метастазами в легких, у которого развились новые опухоли через семь лет после хирургического вмешательства и успешной химиотерапии диметилтриазеноимидазолкарбоксимидом (DTIC) и 5-фторурацилом. Первоначально диагноз был поставлен в 2001 году, у 51-летнего пациента с РМЖ и поражением лимфатических узлов была спорадическая форма заболевания, в то время как его брат-близнец, у которого также не было выявлено никаких генетических факторов, был свободен от болезни. В 2004 году пациент снова прошел курс лечения карбоплатином и…

Акбар Хан, доктор медицины; Денис Марье, доктор медицины; Эрик Марсден, доктор медицины; Дуглас Эндрюс, доктор медицины; Исаак Элиас, доктор медицины Акбар Хан, доктор медицины, является медицинским директором Medicor Cancer Centres, Inc. в Торонто, Онтарио, Канада. Денис Марьер, доктор медицинских наук, является директором Канадской клиники интегративной медицины в Виндзоре, Онтарио. Эрик Марсден, ND, является директором Marsden Center of Naturopathic Excellence в Maple, Онтарио. Дуглас Эндрюс, доктор медицины, является штатным врачом-натуропатом в Medicor Cancer Centres, Inc. Исаак Элиас, доктор медицины, является директором медицинской клиники "Амитабха" в Санта-Розе, Калифорния. Корреспондирующий автор: Акбар Хан, доктор медицины Адрес электронной почты: [email protected] Аннотация Пероральный дихлорацетат натрия (ДХА) в настоящее время исследуется как единственный агент и как адъювант для лечения различных видов рака. Одним из факторов, ограничивающих его клиническое применение в непрерывном пероральном режиме, является дозозависимая обратимая нейротоксичность, включая периферическую нейропатию и энцефалопатию. Внутривенный (IV) путь имеет ряд потенциальных преимуществ, включая (1) импульсное дозирование для достижения более высоких концентраций, чем возможно при пероральном применении, (2) более длительный период вымывания для снижения потенциала нейротоксичности, и (3) обход пищеварительной системы, что особенно важно для пациентов с раком на поздней стадии. Были получены данные о высоких дозах IV DCA (до 100 мг/кг/доза), которые подтвердили его безопасность, как у здоровых добровольцев, так и у тяжелобольных пациентов, что позволило авторам начать лечение онкологических больных не по назначению. У нескольких пациентов, получавших внутривенное введение ДКА, авторы наблюдали клинический, гематологический или радиологический ответ. В данной статье представлены 3 случая с пациентами, у которых были рецидивы рака, и все традиционные методы лечения оказались безуспешными: (1) 79-летний мужчина с раком толстой кишки с метастазами в печень, (2) 43-летний мужчина с ангиосаркомой с метастазами в поджелудочную железу и кости, и (3) 10-летний мужчина с нейроэндокринной карциномой поджелудочной железы с метастазами в печень. (Altern Ther Health Med. 2014;20(suppl 2):21-28.) Пероральный дихлорацетат натрия (ДХА) - это препарат, который в настоящее время исследуется в качестве единственного агента и дополнительного средства лечения рака.1 На момент написания данной статьи в Университете Альберты проводились испытания I фазы перорального ДХА для лечения рецидивирующих или метастатических солидных опухолей, а в Стэнфордском университете проводились два испытания перорального ДХА для лечения рака головы и шеи. DCA был широко изучен Stacpoole2-5 для лечения врожденного молочнокислого ацидоза, который включает группу наследственных митохондриальных заболеваний. В ходе этой работы был установлен профиль безопасности применения перорального DCA у людей. Препарат оказался относительно безопасным, без гематологической, сердечной, легочной или почечной токсичности.6 Основная токсичность - неврологическая, в основном периферическая нейропатия, и это состояние обратимо.7 Наблюдался бред, вызванный ДКА, который быстро проходит после прекращения приема препарата.8 У небольшого процента пациентов может наблюдаться бессимптомное, но обратимое повышение уровня ферментов печени.9 В январе 2007 года Боннет и др.10 опубликовали новаторскую работу, в которой продемонстрировали, что ДКА эффективен при лечении рака груди, легких и мозга человека in vitro и in vivo (у крыс) за счет новых метаболических путей, включающих ингибирование митохондриальной киназы пируватдегидрогеназы. Исследователи сообщили, что DCA избирательно запускает апоптоз в раковых клетках путем снижения мембранного потенциала митохондрий, блокирования аэробного гликолиза (эффект Варбурга) и активации митохондриальных калиево-ионных каналов. Впоследствии DCA был дополнительно изучен и обнаружено, что он…

Уолтер Леммоа, c, Жерар Танб Рукопись принята к публикации 04 марта 2016 г a LEMMO Integrated Cancer Care Inc, 327 Renfrew Street, Vancouver, BC V5K 5G5, Canada b Gerard Tan & Associates Integrative Cancer Centre, Suite 105-2295 West Broadway, Vancouver, BC V6K 2E4, Canada c Corresponding Author: Уолтер Леммо, ND, FABNO, LEMMO Integrated Cancer Care Inc, 327 Renfrew Street, Vancouver, BC V5K 5G5, Canada. Электронная почта: [email protected] Аннотация Здесь мы представляем отчет об обсервационном случае 49-летней некурящей женщины с низкой работоспособностью с немелкоклеточным раком легкого и лептоменингеальным карциноматозом (ЛМК), которая после введения перорального дихлорацетата (ДХА) выжила примерно 64 недели (454 дня) после паллиативного облучения всего мозга без необходимости химиотерапии или дальнейшей целенаправленной терапии, направленной именно на ЛМК. Насколько нам известно, это первый случай применения DCA при ЛМС. Наши результаты обсуждаются в контексте ранее сообщавшихся случаев применения DCA при злокачественных опухолях центральной нервной системы. Ключевые слова: Дихлорацетат; дихлоруксусная кислота; немелкоклеточный рак легкого; лептоменингеальный карциноматозdoi: http://dx.doi.org/10.14740/jmc2456w Статьи © Авторы | Составление журнала © J Med Cases and Elmer Press Inc™ | www.journalmc.orgЭто статья с открытым доступом, распространяемая на условиях международной лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License, которая разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение в любой среде при условии надлежащего цитирования оригинальной работы ВВЕДЕНИЕ Лептоменингеальный карциноматоз (ЛМК) может быть сложным сопутствующим заболеванием различных злокачественных опухолей, в частности рака молочной железы и легких [1, 2]. В общепринятых протоколах лечения предпочтение отдается химиотерапевтическим подходам, включая интратекальное (ИТ) применение [3, 4], таргетные препараты [5], паллиативное облучение [6, 7] и использование вентрикулоперитонеального (ВП) шунта для облегчения осложнений гидроцефалии [8-10]. Существует большая потребность в исследовании новых методов лечения, удобных, низкорискованных и эффективных, поскольку средняя выживаемость пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМКРЛ) составляет всего несколько месяцев. Отчет о случае 49-летняя некурящая женщина поступила в мае 2006 года с неоперабельным NSCLC IIIb, диффузно поражающим правое легкое, и правым плевральным выпотом. Три цикла гемцитабина и цисплатина, начатые 26 июля 2006 года, были признаны неэффективными. 18 сентября 2006 года пациентка ответила на плевродез тальком. Затем, 5 октября, была начата вторая линия паклитаксела, но из-за значительной токсичности она была заменена на наб-паклитаксел 26 октября; четвертая и последняя доза была введена 2 января 2007 года в связи с прогрессированием заболевания. Затем 23 января 2007 года она была переведена на эрлотиниб 100 мг/день, прием которого продолжался до февраля 2009 года. Мутационный статус рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) был неизвестен, так как в то время этот тест не субсидировался Планом медицинского обслуживания Британской Колумбии, Канада. Несмотря на стабильные результаты рентгенографии грудной клетки в период с 27 февраля 2007 года по 29 декабря 2007 года и компьютерной томографии (КТ) грудной клетки и брюшной полости, не выявившей никаких других аномалий по состоянию на 28 апреля 2008 года, карциноэмбриональный антиген (КЭА) продолжал постепенно расти, начиная с 28 июня 2007 года со значения 28 до 170 на 28 апреля 2008 года. В данном случае повышение CEA, по-видимому, коррелировало с основным прогрессирующим заболеванием. В апреле 2008 года пациент сообщил о прогрессирующих симптомах головной боли, напряжении в шее, затуманивании зрения, двусторонней мышечной слабости и, в конечном итоге, судорогах.…

Акбар Хан Медицинский директор, Medicor Cancer Centres Inc., Торонто, Канада Аннотация Почечная плоскоклеточная карцинома - это редкая форма рака почек, которая считается неизлечимой после развития метастазов. Прогноз неблагоприятный, и средняя выживаемость на поздней стадии заболевания обычно составляет несколько месяцев, несмотря на все доступные традиционные методы лечения. Мы описываем случай 72-летней женщины с метастатической плоскоклеточной карциномой почек, которой была проведена радикальная нефрэктомия с положительными хирургическими краями, инвазией в почечные вены и метастазами в многочисленные брюшные лимфатические узлы. Она получила курс паллиативной радиотерапии на брюшную полость с 4500cGy в 25 фракциях в течение 5 недель. После лучевой терапии она получала циклическую схему перорального приема дихлорацетата натрия ("ДХА"). Лечение было прекращено через 3 месяца из-за развития периферической невропатии. Последующая визуализация после завершения лечения ДХА не выявила признаков метастатической болезни. Нейропатия постепенно улучшилась, и через четыре года компьютерная томография показала отсутствие рецидива рака. Через пять лет после завершения терапии пациентка продолжает чувствовать себя хорошо, клинических признаков рецидива нет, и она ведет нормальный и активный образ жизни. Ключевые слова: Дихлорацетат, радиотерапия, плоскоклеточная карцинома почек, ремиссия Copyright © 2012 Akbar Khan. Это статья с открытым доступом, распространяемая по лицензии Creative Commons Attribution License unported 3.0, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любых носителях при условии, что оригинальная работа должным образом процитирована. Контактный автор: Акбар Хан E-mail: [email protected] ВВЕДЕНИЕ Почечная плоскоклеточная карцинома ("РСКК") - это редкая форма рака почки, которая исходит из почечной лоханки. РСКК составляет около 0,5 - 0,8% всех злокачественных опухолей почек (Bhaijee 2012). Хотя при локализованном заболевании хирургическое вмешательство иногда приводит к излечению, метастатическая плоскоклеточная карцинома почки ("mRSCC") считается неизлечимой (Holmang et al. 2007). В многочисленных публикациях врачей, имеющих опыт лечения РСКК, установлено, что этот тип рака является радиорезистентным, а системная химиотерапия дает незначительный эффект. (Bhandari et al. 2010), (Di Battista et al. 2012), (Kimura et al. 2000), (Li and Cheung 1987). Средняя выживаемость на поздних стадиях заболевания крайне низкая (в пределах нескольких месяцев), а пятилетняя выживаемость составляет менее 10% (Holmang et al. 2007). В обзоре 15 случаев Ли и др. сообщили, что медиана выживаемости составила 3,5 месяца (Lee et al. 1998). Был проведен поиск в Medline (Medline RSCC 2012), чтобы определить, были ли зарегистрированы случаи длительной полной ремиссии мРЩЖ. В результате было обнаружено более 200 ссылок на РСКК, но только один опубликованный случай 5-летней полной ремиссии/излечения (Carlson 1960). В этом случае пациенту была выполнена полная нефроуретерэктомия, включая резекцию околопочечного жира и манжетки мочевого пузыря. Патология не показала вовлечения хирургических краев, и метастазы не были зарегистрированы. Дихлорацетат натрия ("ДХН") - это препарат, который широко изучался для лечения врожденного молочнокислого ацидоза, входящего в группу наследственных митохондриальных заболеваний (Stacpoole et al. 2006), (Stacpoole et al. 1992), (Stacpoole et al. 1988). Профиль безопасности применения DCA у людей был установлен в ходе этой работы. Было установлено, что это относительно безопасный препарат, без гематологической, сердечной, легочной или почечной токсичности. Основной токсичностью является неврологическая (в основном периферическая невропатия), которая является обратимой (Kaufmann et al. 2006). Наблюдался вызванный ДКА делирий, который также обратим после прекращения приема препарата (Brandsma et al. 2010). У небольшого процента пациентов может наблюдаться незначительное…

Рамон С Сан1,2, Филипп Г Борд1 и Аннеке С Блэкберн1* 1 Группа молекулярной генетики, Департамент трансляционных бионаук, Школа медицинских исследований Джона Куртина, здание 131, Австралийский национальный университет, абонентский ящик 334, Канберра ACT 0200, АВСТРАЛИЯ 2Департамент радиационной онкологии, Стэнфордская школа медицины, Стэнфорд CA 94305 США.1* Переписка: [email protected]© 2011 Sun et al; лицензиат BioMed Central Ltd. Это статья в открытом доступе, распространяемая на условиях лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение в любых средствах массовой информации при условии надлежащего цитирования оригинальной работы.Получено: 3 мая 2011 г. Принято: 18 ноября 2011 г.Опубликовано: 18 ноября 2011 г Аннотация Справочная информацияРаковые клетки имеют иной метаболический профиль по сравнению с нормальными клетками. Эффект Варбурга (повышенный аэробный гликолиз) и глутаминолиз (повышенная активность митохондрий в результате катаболизма глутамина) являются хорошо известными отличительными признаками рака и сопровождаются повышенной продукцией лактата, гиперполяризацией митохондриальной мембраны и повышенной продукцией реактивных форм кислорода. МетодыВ этом исследовании мы нацелились на эффект Варбурга с помощью дихлорацетата (DCA) и на повышенную митохондриальную активность глутаминолиза с помощью триоксида мышьяка (ATO) в клетках рака молочной железы, измеряя пролиферацию, гибель клеток и характеристики митохондрий. РезультатыКомбинация DCA и ATO более эффективно подавляла пролиферацию клеток и вызывала их гибель, чем любой из препаратов в отдельности. Мы изучили влияние этих препаратов на мембранный потенциал митохондрий, продукцию реактивных форм кислорода и уровень АТФ и выявили новые молекулярные механизмы в митохондриях для ATO и DCA: ATO снижает функцию митохондрий через ингибирование оксидазы цитохрома С (комплекс IV электронно-транспортной цепи), а DCA повышает экспрессию субъединицы b синтазы АТФ. Потенцирование цитотоксичности ATO с помощью DCA коррелирует с сильным подавлением экспрессии c-Myc и HIF-1a и снижением экспрессии белка выживания Bcl-2. ЗаключениеДанное исследование является первым, демонстрирующим, что воздействие на два ключевых метаболических признака рака является эффективной противораковой стратегией с терапевтическим потенциалом. Ключевые словаДихлорацетат, рак молочной железы, электронно-транспортная цепь, митохондрии, триоксид мышьяка Введение Триоксид мышьяка (ATO) используется в качестве терапевтического средства уже более 2000 лет. Происходя из Китая [1], в настоящее время он используется против острого промиелоидного лейкоза (APL) у пациентов, у которых произошел рецидив после терапии алтранс-ретиноевой кислотой/антрациклином, и продвигается в качестве первой линии терапии de novo APL [2-4]. ATO известен как гиперреактивная молекула и потенциально может связываться с тиоловыми группами во многих белках [2,5]. Его способность связываться с богатым тиолом мутантным белком PML-RAR-α, образующимся в результате транслокации хромосомы при АПЛ, сделала его эффективным препаратом для лечения АПЛ [2,5,6]. Было показано, что ATO индуцирует апоптоз в различных линиях раковых клеток in vitro и in vivo [7,8], но было трудно рассматривать ATO для клинического применения в других типах опухолей, кроме АПЛ, из-за отсутствия знаний о молекулярных мишенях, которые приводят к его цитотоксичности. За последние 10 лет физиологические изменения в раковых клетках в ответ на лечение ATO были хорошо охарактеризованы, и в настоящее время проводится множество клинических испытаний для нового применения ATO [5]. ATO был предложен в качестве митохондриального токсина [9]. ATO может деполяризовать мембранный потенциал митохондрий (ММП) [10], увеличивать внутриклеточное производство реактивных форм кислорода (ROS) [8] и вызывать апоптоз [8]. Предполагаемой мишенью для ATO, которая может достичь этих фенотипических изменений, является митохондриальная переходная…

Дана Ф. Флавин1, 2 1Klinikim Alpenpark, Defreggerweg 2-6, Ringsee, 83707 Tegernsee, Germany 2 Foundation for Collaborative Medicine and Research, 24 Midwood Drive, Greenwich, CT 06830, USA Корреспонденцию следует направлять по адресу: Dana F. Флавин, [email protected]Получено: 4 июня 2010 г.Принято: 23 июля 2010 г.Научный редактор: Michael A. CarducciCopyright © 2010 Dana F. Флавин. Это статья в открытом доступе, распространяемая по лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение в любых средствах массовой информации при условии надлежащего цитирования оригинальной работы. В июне 2007 года 48-летний мужчина с диагнозом неходжкинская фолликулярная лимфома (НХЛ) 4 стадии в течение 3 месяцев проходил лечение традиционной химиотерапией, что привело к полной ремиссии. Почти через год опухоли в носоглотке и шейных лимфатических железах вернулись. Отказавшись от всех предложенных химиотерапий, пациент начал самостоятельно принимать дихлорацетат (DCA) по 900 мг ежедневно, и через четыре месяца ПЭТ-сканирование показало полную ремиссию. С момента последнего ПЭТ-сканирования в мае 2009 года пациент остается свободным от опухолей благодаря постоянному применению ДХА. ВВЕДЕНИЕ Неходжкинская лимфома (НХЛ), рак лимфатической системы, который может начаться в любой части тела, поражает более 400 000 человек в США, а в 2009 году было зарегистрировано 66 000 новых случаев [1]. НХЛ часто проявляется в виде лихорадки низкого уровня с потливостью, опухших лимфатических узлов, общего недомогания и усталости. Хотя он хорошо реагирует на традиционные методы лечения, включая химиотерапию и облучение [2], разрабатываются более агрессивные новые методы лечения, включая химиотерапию с облучением всего тела с последующей трансплантацией стволовых клеток [3]. Хотя эти методы лечения привели к полной ремиссии у некоторых пациентов [4], другие пациенты, зная о снижении качества жизни при агрессивных методах лечения [3], ищут альтернативные способы лечения у специалистов или самостоятельно, многие из которых являются нетрадиционными или находятся на экспериментальной стадии. Одним из таких методов лечения является дихлорацетат (ДХА) [5]. ДХА - это побочный продукт хлорирования воды [6, 7] , который ингибирует аэробный гликолиз. Он используется в медицине уже более 30 лет [8] в качестве экспериментального препарата для лечения тяжелых метаболических нарушений, таких как диабет и гиперхолестеринемия [5, 9] , а также для лечения врожденного молочнокислого ацидоза у детей Северной Америки [10]. Биодоступность [11] и фармакокинетика [12] ДКА были хорошо изучены в течение нескольких десятилетий у взрослых [6], детей [13, 14] и животных [15]. Как лекарственное средство, ДКА обычно хорошо переносится в дозах от 10 мг/кг до 50 мг/кг, хотя длительное воздействие связано с периферической нейропатией [16]. Его активация фермента пируватдегидрогеназы (PDH) митохондрий снижает гликолиз и реактивирует окисление глюкозы, что является благоприятным подходом для смягчения молочнокислого ацидоза [9]. Раковые клетки преимущественно используют систему гликолиза для получения энергии вместо окисления глюкозы, используемого здоровыми клетками. Рак представляется формой внутриклеточного молочнокислого ацидоза, вызванного блоком окисления глюкозы на уровне PDH (пируватдегидрогеназы). В результате метаболизма глюкозы при гликолизе в раковых клетках увеличивается количество молочной кислоты и снижается внутриклеточный pH [7] , что приводит к серьезным сдвигам во внутриклеточной биохимии. Аэробный гликолиз, известный как "эффект Варбурга" [17], инактивирует митохондриальное дыхание, что обеспечивает рост раковых клеток [18]. DCA обращает вспять этот гликолиз, вызывая несколько основных пагубных изменений в клетках раковой опухоли. Прежде всего, DCA ингибирует…

Серена Велла1*, Маттео Конти2*, Роберта Тассо1, Раньери Канседда1,3 и Альдо Пагано1,3 1 Отделение онкологии, биологии и генетики (DOBiG), Университет Генуи, Генуя-Италия 2 Лаборатория клинической фармакологии и токсикологии, Ospedale S. Maria delle Croci, 48100 Равенна-Италия3Национальный институт исследования рака (IST) Генуя, Largo R. Benzi, 10, 16132 Генуя-Италия Небольшая, растворимая в воде молекула дихлорацетата (ДХА) в последнее время вызывает живой интерес в области терапии рака, поскольку было показано, что она способна подавлять рост опухолей человека, действуя специфически на митохондрии раковых клеток без нарушения физиологии не злокачественных клеток. Нейробластома была одним из типов опухолей, в отношении которых DCA считался неэффективным, поскольку она состоит из клеток с небольшим количеством признанных митохондриальных аномалий. Однако нейробластома состоит из различных типов клеток с точки зрения метаболизма, фенотипа и злокачественного потенциала. Несмотря на вышеизложенное предсказание, в данной работе мы показали, что (i) DCA оказывает неожиданный противораковый эффект на опухолевые клетки НБ и (ii) этот эффект избирательно направлен на очень злокачественные клетки НБ, тогда как более дифференцированные/менее злокачественные клетки НБ рефрактерны к лечению DCA. Этот результат подтверждает необходимость детального изучения противораковых свойств DCA против этого типа опухолей с конечной целью его возможного использования в качестве терапевтического средства. Небольшая молекула/орфанный препарат DCA недавно оказался в центре внимания благодаря своей способности ограничивать рост опухоли glioblastoma multiforme (GBM) в дозах, совместимых с отсутствием побочных эффектов.1-4 Таким образом, учитывая его хорошо переносимую токсичность и низкую стоимость, DCA вызывает живой интерес в связи с его потенциальным использованием в терапии рака и лечении некоторых типов опухолей.5 Действительно, хотя DCA показал свою эффективность в отношении мелкоклеточной карциномылегких6, рака молочнойжелезы7, простаты8, эндометрия9 и клеточных линийглиобластомы2, эффективность этой небольшой молекулы в качестве противоракового лечения пока клинически продемонстрирована только в отношении GBM человека, поэтому доказанную эффективность DCA в отношении других злокачественных опухолей еще предстоитоценить10 Более подробно, в силу своего механизма действия, DCA, как ожидается, будет неэффективен в отношении опухолей, характеризующихся низкой митохондриальной поляризацией, таких как овсяноклеточный рак легких, лимфомы, нейробластома (NB) и саркомы.5 DCA как ингибитор митохондриального фермента киназы пируватдегидрогеназы (PDK) активирует пируватдегидрогеназу (PDH), фермент-привратник, который регулирует поток пирувата в митохондрии, увеличивая соотношение окисления глюкозы и гликолиза.4-6 Bonnet и др. показали, что это усиление окислительного фосфорилирования является избирательно про-апоптотическим в раковых клетках, приводя к снижению их типичной гиперполяризации митохондрий, связанной с устойчивостью к апоптозу.6 Несмотря на то, что НБ изначально считался одним из типов опухолей, в отношении которого DCA, скорее всего, неэффективен, из-за его специфической мелкоклеточной особенности и предполагаемого отсутствия гиперполяризации митохондриальной мембраны,5 пролиферирующие клетки НБ поддерживаются гликолитическим фенотипом.11 Мы изучили возможную эффективность лечения DCA в подавлении роста узелков НБ человека, сформированных у мышей NOD-SCID. Удивительно, но мы заметили, что DCA значительно ограничивает рост опухоли in vivo. В опухолях НБ человека существует три различных типа клеток: I-тип стволовых клеток, N-тип нейробластических/нейроэндокринных предшественников и стволовые S-тип шванновских/меланобластических предшественников. Эти клетки обладают различными морфологическими, биохимическими и опухолегенными свойствами и варьируют по стадиям дифференцировки.12 Интересно, что, используя генетически сконструированные клетки SKNBE2 NB, характеризующиеся выраженной нейроноподобной приверженностью и очень низким злокачественным потенциалом, мы обнаружили, что эффект DCA ограничивается недифференцированными, очень злокачественными, полностью циклическими клетками, тогда как он не влияет на скорость пролиферации более…

Акбар Хан, Даг Эндрюс, Джилл Шейнхаус, Аннеке К Блэкберн Акбар Хан, Дуглас Эндрюс, Medicor Cancer Centres Inc., Торонто, ON M2N 6N4, Канада Джилл Шейнхаус, натуропатическая клиника Insight, Торонто, ON M4P 1N9, Канада Аннеке К Блэкберн, Школа медицинских исследований Джона Куртина, Австралийский национальный университет, Канберра, ACT 2601, Австралия Вклад авторов: Khan A лечил пациента и написал большую часть отчета о случае; Andrews D помогал в разработке протокола приема натуральных препаратов для снижения побочных эффектов DCA и написал часть отчета о случае; Shainhouse J лечил пациента натуральной терапией; Blackburn AC интерпретировал отчет о случае в контексте литературы по исследованию DCA in vitro и in vivo, написал часть введения и обсуждения, а также рецензировал рукопись в целом. Заявление об информированном согласии: Пациентка, описанная в данной рукописи, дала согласие на анонимную публикацию своего случая. Заявление о конфликте интересов: Один из авторов (Хан) проводит терапию дихлорацетатом для онкологических больных через онкологические центры Medicor за плату и без прибыли. Клиника принадлежит члену семьи этого автора. Остальным авторам нечего раскрывать. Открытый доступ: Эта статья является статьей с открытым доступом, которая была отобрана штатным редактором и полностью проверена внешними рецензентами. Она распространяется в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0), которая разрешает другим распространять, ремиксовать, адаптировать, строить на основе этой работы некоммерческие произведения и лицензировать их производные работы на других условиях, при условии, что оригинальная работа должным образом цитируется и использование является некоммерческим. См.: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ Источник рукописи: Приглашенная рукопись Переписка с: Акбар Хан, доктор медицины, медицинский директор, Medicor Cancer Centres Inc, 4576 Yonge St, Suite 301, Торонто, ON M2N 6N4, Канада. [email protected]Телефон: +1-416-2270037Факс: +1-416-2271915 Получено: 30 января 2017 г. Peer-review started: 12 февраля 2017 г. Первое решение: 28 марта 2017 Пересмотрено: 5 мая 2017 Принята: 30 мая 2017 Статья в печати: 31 мая 2017 Опубликовано онлайн: 10 августа 2017 г Аннотация Дихлорацетат натрия (ДХА) изучается в качестве метаболической терапии рака с 2007 года на основании публикации Bonnet et al, продемонстрировавшей, что ДХА может вызывать апоптоз (запрограммированную гибель клеток) в клетках рака молочной железы, легких и мозга человека. Классически, ответ рака на медицинскую терапию в исследованиях на людях измеряется по критериям Response Evaluation Criterial for Solid Tumours, которые определяют "ответ" по степени уменьшения опухоли или ее исчезновения при визуализации, однако стабилизация заболевания также является благоприятным клиническим исходом. Было показано, что DCA может функционировать как цитостатический агент in vitro и in vivo, не вызывая апоптоза. Представлен случай 32-летнего мужчины, у которого терапия DCA без сопутствующей традиционной терапии привела к регрессии и стабилизации рецидивирующей метастатической меланомы в течение более 4 лет с незначительными побочными эффектами. Этот случай демонстрирует, что DCA может быть использован для уменьшения объема заболевания и поддержания долгосрочной стабильности у пациентов с распространенной меланомой. Ключевые слова: Дихлорацетат; рак; BRAF; меланома; цитостатик © Автор(ы) 2017. Опубликовано Baishideng Publishing Group Inc. Все права защищены. Основная идея: Дихлорацетат натрия (ДХА) изучается в качестве метаболической терапии рака с 2007 года. Было показано, что терапия DCA может привести к классическому ответу, который измеряется уменьшением или исчезновением опухолей при визуализации. Однако DCA также может остановить рост раковых клеток, не вызывая…

Акбар Хан, Даг Эндрюс, Аннеке К Блэкберн Акбар Хан, Дуглас Эндрюс, Medicor Cancer Centres Inc., Торонто, ON M2N 6N4, Канада Аннеке С Блэкберн, Школа медицинских исследований Джона Куртина, Австралийский национальный университет, Канберра, ACT 2601, Австралия Вклад авторов: Хан А лечил пациента и написал большую часть отчета о случае; Эндрюс Д лечил пациента, разработал протоколы естественной терапии и стал соавтором отчета о случае; Блэкберн АС выполнила работы in vitro и in vivo, демонстрирующие действие DCA как цитостатического агента, и написала части отчета о случае, касающиеся исследований in vitro и in vivo DCA. Заявление совета по институциональному надзору: Не применимо. Заявление об информированном согласии: Пациентка, описанная в данной рукописи, дала согласие на анонимную публикацию своего случая. Заявление о конфликте интересов: Один из авторов (Хан) проводит терапию дихлорацетатом для онкологических больных через онкологические центры Medicor за плату и без прибыли. Клиника принадлежит члену семьи этого автора. Остальным авторам нечего раскрывать. Открытый доступ: Эта статья является статьей с открытым доступом, которая была отобрана штатным редактором и полностью проверена внешними рецензентами. Она распространяется в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0), которая разрешает другим распространять, ремиксовать, адаптировать, строить на основе этой работы некоммерческие произведения и лицензировать их производные работы на других условиях, при условии, что оригинальная работа должным образом цитируется и использование является некоммерческим. См.: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ Источник рукописи: Приглашенная рукопись Переписка с: Акбар Хан, доктор медицины, медицинский директор, Medicor Cancer Centres Inc, 4576 Yonge St, Suite 301, Торонто, ON M2N 6N4, Канада. [email protected]Телефон: +1-416-2270037Факс: +1-416-2271915 Получено: 30 апреля 2016 г. Peer-review started: 3 мая 2016 г. Первое решение: 17 июня 2016 г. Пересмотрено: 23 июля 2016 Принята: 6 августа 2016 Статья в печати: 8 августа 2016 Опубликовано онлайн: 16 октября 2016 г Аннотация Пероральный дихлорацетат натрия (ДХА) рассматривается в качестве новой метаболической терапии различных видов рака с 2007 года на основании данных Bonnet et al. о том, что ДХА может вызывать апоптоз клеток рака легких, молочной железы и мозга человека. Ответ на терапию в исследованиях на людях оценивается по стандартным критериям оценки ответа при солидных опухолях, которые определяют "ответ" по степени уменьшения опухоли или ее исчезновения при визуализации.Однако Blackburn et al. продемонстрировали, что DCA также может действовать как цитостатический агент in vitro и in vivo, не вызывая апоптоза (запрограммированной клеточной смерти). Представлен случай, когда пероральная терапия DCA привела к стабилизации рака толстой кишки 4 стадии у 57-летней женщины в течение почти 4 лет, без серьезных токсических последствий. Поскольку естественная история рака толстой кишки 4 стадии состоит из неуклонного прогрессирования, приводящего к инвалидности и смерти, этот случай подчеркивает новое применение DCA в качестве цитостатического агента с потенциалом поддержания долгосрочной стабильности рака поздней стадии. Ключевые слова: Дихлорацетат; рак; толстая кишка; колоректальный рак; цитостатик; стабилизация; ингибирование роста; внутривенное введение © Автор(ы) 2016. Опубликовано Baishideng Publishing Group Inc. Все права защищены. Основная идея: Пероральный дихлорацетат натрия (ДХА) исследовался в качестве новой метаболической терапии различных видов рака. Ответ на терапию в исследованиях на людях оценивается по стандартным критериям оценки ответа при солидных опухолях, которые определяют "ответ" по степени уменьшения опухоли или исчезновения опухоли при визуализации.…