📖 38 mins.

Тициана Татаранни 1 и Клаудия Пикколи 1,2

1Laboratoryof Pre-Clinical and Translational Research, IRCCS-CROB, Referral Cancer Center of Basilicata, Rionero in Vulture (Pz), 85028, Italy
2Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Foggia, Foggia 71121, Italy

Корреспонденцию следует направлять по адресу: Tiziana Tataranni; [email protected]


Приглашенный редактор: Канхайя Сингх

Copyright © 2019 Tiziana Tataranni и Claudia Piccoli. Это статья в открытом доступе, распространяемая по лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение в любых средствах массовой информации при условии надлежащего цитирования оригинальной работы.

Received: 24 июля 2019
Пересмотрено: 12 сентября 2019
Принято: 11 октября 2019 г.
Опубликовано онлайн: 14 ноября 2019 г


В обширной литературе описаны противораковые свойства дихлорацетата (ДХА), однако его эффективное клиническое применение в терапии рака все еще ограничено клиническими испытаниями. Возникновение побочных эффектов, таких как нейротоксичность, а также подозрение на канцерогенность ДХА все еще ограничивает клиническое применение ДХА. Однако в последние годы количество сообщений, подтверждающих применение DCA против рака, увеличилось, в том числе и из-за большого интереса к воздействию на метаболизм опухолевых клеток. Изучение механизма действия DCA помогло понять основы его селективной эффективности против раковых клеток. Успешное совместное применение DCA с обычной химиотерапией, радиотерапией, другими лекарствами или природными соединениями было протестировано в нескольких моделях рака. Новые системы доставки лекарств и мультиактивные соединения, содержащие DCA и другие препараты, улучшают биодоступность и кажутся более эффективными благодаря синергическому действию нескольких агентов. Распространение сообщений, подтверждающих эффективность DCA в терапии рака, побудило к проведению дополнительных исследований, которые позволили найти другие потенциальные молекулярные мишени DCA. Интересно, что DCA может существенно влиять на фракцию раковых стволовых клеток и способствовать уничтожению рака. В совокупности эти результаты дают веские основания для проведения новых клинических трансляционных исследований DCA в терапии рака.


ВВЕДЕНИЕ

Рак является одной из основных причин смерти во всем мире. Несмотря на значительный прогресс в диагностических и терапевтических подходах, его искоренение по-прежнему представляет собой сложную задачу. Слишком много факторов ответственны за неудачу терапии или рецидив, поэтому существует острая необходимость в поиске новых подходов к лечению. Помимо типичных, хорошо известных свойств злокачественных клеток, включая аномальную пролиферацию, дерегуляцию апоптоза и клеточного цикла [1, 2], раковые клетки также демонстрируют своеобразный метаболический аппарат, который предлагает еще один перспективный подход к терапии рака [3-5]. Наша группа уже высказывала мысль о важности метаболической характеристики раковых клеток для прогнозирования эффективности метаболического лечения [6]. Препараты, способные влиять на метаболизм раковых клеток, уже рассматриваются, показывая обнадеживающие результаты с точки зрения эффективности и переносимости [7]. В последнее десятилетие небольшая молекула DCA, уже используемая для лечения острого и хронического молочнокислого ацидоза, врожденных ошибок митохондриального метаболизма и диабета [8], в значительной степени рассматривается в качестве противоракового препарата. DCA представляет собой водорастворимую молекулу кислоты с массой 150 Da, аналог уксусной кислоты, в которой два из трех атомов водорода метильной группы заменены на атомы хлора (Рисунок 1(a)) [9]. Введение DCA в дозах от 50 до 200 мг/кг/диета связано с уменьшением объема опухолевой массы, скорости пролиферации и распространения метастазов в нескольких доклинических моделях [10]. Наша группа уже наблюдала обратную корреляцию между способностью DCA убивать раковые клетки и их митохондриальной дыхательной способностью в клеточных карциномах ротовой полости [11]. Более того, недавно мы описали способность DCA влиять на функцию митохондрий и замедлять прогрессирование рака в модели рака поджелудочной железы [12]. На сегодняшний день имеются последовательные данные клинических испытаний и отчеты о случаях применения DCA у онкологических больных [13-16], но, несмотря на растущее количество литературы, подтверждающей эффективность DCA против рака, он еще не используется в клинической практике. Целью данного обзора является обобщение последних сообщений о применении DCA в терапии рака в комбинации с химиотерапевтическими препаратами, радиотерапией и другими химическими или природными соединениями, обладающими противораковыми свойствами. Кроме того, мы описали данные о новых фармакологических формулах ДКА, позволяющих избежать побочных эффектов, повысить биодоступность и эффективность препарата, что способствует его возможному применению в клинической практике. Наконец, мы рассмотрели последние данные, указывающие на другие потенциальные механизмы действия DCA, включая новые данные о его способности влиять на фракцию раковых стволовых клеток.

Рисунок 1: (a) Химическая структура DCA. (b) Механизм действия DCA: PDK: киназа пируватдегидрогеназы; PDH: пируватдегидрогеназа. Черные пунктирные линии — биохимические процессы, ингибируемые ДКА; красные стрелки — метаболические пути, активируемые ДКА.

ДКА и рак: Механизм действия

Потенциальная эффективность DCA в терапии рака обусловлена метаболическими свойствами раковых клеток, которые обычно характеризуются повышенной гликолитической активностью и сниженным митохондриальным окислением, независимо от наличия кислорода — известный эффект Варбурга [17]. Избыточный гликолиз и обусловленное им перепроизводство лактата провоцируют состояние метаболического ацидоза в микроокружении опухоли [18]. Лактат, образующийся в результате гликолиза, поглощается окружающими клетками для поддержания роста опухоли и подавляет апоптотические механизмы гибели клеток [19, 20]. Несколько ферментов, участвующих в гликолизе, регулируют апоптоз, и их сверхэкспрессия в раковых клетках способствует подавлению апоптоза [21]. В этих условиях соли DCA избирательно воздействуют на раковые клетки, переводя их метаболизм с гликолиза на окислительное фосфорилирование путем ингибирования киназы пируватдегидрогеназы (PDK), ингибитора пируватдегидрогеназы (PDH) [10]. Активация PDH способствует митохондриальному окислению пирувата и нарушает метаболическое преимущество раковых клеток. Мутации митохондриальной ДНК, часто возникающие при опухолевом генезе и приводящие к дисфункции дыхательной цепи [22, 23], делают злокачественные клетки неспособными поддерживать клеточный энергетический спрос. Кроме того, снижая продукцию лактата, DCA противодействует состоянию ацидоза в опухолевой микросреде, способствуя торможению роста и распространения опухоли [24]. Доставка пирувата в митохондрии вызывает ремоделирование органелл, что приводит к увеличению потока цитохрома c и других факторов, вызывающих апоптоз, и повышению уровня ROS с последующим снижением жизнеспособности раковых клеток [9] (Рисунок 1(b)).

Побочные эффекты и ограничения в применении DCA

Клиническое применение DCA доступно как в пероральных, так и в парентеральных формах, а дозы варьируются от 10 до 50 мг/кг/день [25]. Отсутствие доказательств тяжелой гематологической, печеночной, почечной или сердечной токсичности подтверждает безопасность DCA [26]. Обычные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта часто возникают у определенного процента пациентов, получающих ДКА [15]. Наиболее известным ограничением применения ДКА, наблюдаемым как в доклинических, так и в клинических исследованиях, является периферическая нейропатия [27]. Избирательность повреждений, вызываемых ДКА, для нервной системы может быть обусловлена отсутствием хорошо оснащенных механизмов, способных справиться с более длительным окислительным фосфорилированием в клетках, производящих АТФ в основном посредством гликолиза [28]. В результате перегрузки митохондрий снижается эффективность антиоксидантных систем, неспособных противостоять избыточному количеству ROS. В этих условиях современное применение антиоксидантов должно представлять собой дополнительную стратегию для минимизации ДКА-индуцированной нейропатии [27]. Экспрессия и активность глутатионтрансферазы zeta1 (GSTZ1), первого фермента, ответственного за клиренс ДКА, может влиять на характер повреждения. Несинонимичные функциональные однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs) в гене GSTZ1 человека приводят к появлению различных гаплотипов, которые отвечают за различную кинетику и динамику ДКА. Была продемонстрирована четкая связь между гаплотипом GSTZ1 и клиренсом ДКА. Исходя из этого, индивидуальная дозировка DCA, основанная не только на массе тела, может минимизировать или предотвратить побочные эффекты у пациентов, хронически получающих лечение этим препаратом [29]. Возникновение нейропатии связано с хроническим пероральным приемом DCA и является обратимым эффектом, ограниченным временем лечения [30]. Внутривенный путь снижает, OH Cl Cl O (a) Раковые клетки Раковые клетки Раковые клетки Гибель раковых клеток Лактат Микросреда опухоли Лактат Пируват Гликолиз PDK DCA PDH Окислительное фосфорилирование Апоптоз восстановление Цитохром c Глюкоза (b) Рисунок 1: (a) Химическая структура DCA. (b) Механизм действия DCA: PDK: киназа пируватдегидрогеназы; PDH: пируватдегидрогеназа. Черные пунктирные линии — биохимические процессы, ингибируемые ДКК; красные стрелки — метаболические пути, активируемые ДКК. 2 Окислительная медицина и клеточное долголетие, следовательно, потенциал нейротоксичности и позволяет достичь более высоких концентраций препарата, минуя пищеварительную систему [13].
Поскольку DCA входит в число побочных продуктов дезинфекции воды, обнаруживаемых в низких концентрациях в питьевой воде, его потенциальная канцерогенность находится в стадии оценки. Исследования, проведенные на мышиных моделях, связывают воздействие DCA в раннем возрасте с повышенной частотой возникновения гепатоцеллюлярных опухолей [31]. Можно предположить, что стойкие изменения в клеточном метаболизме, вызванные ДКА, могут привести к эпигенетическим эффектам. Длительная индукция PDH и других окислительных путей, связанных с метаболизмом глюкозы, может способствовать увеличению реактивных форм кислорода и митохондриального стресса [27]. Тем не менее, в клинических исследованиях, когда DCA применялся для лечения рака, не было обнаружено доказательств канцерогенетического эффекта.

Синергетический эффект DCA и химиотерапевтических агентов

Комбинирование различных препаратов является общепринятой стратегией для получения синергетического эффекта при лечении рака, уменьшения дозы препарата, минимизации риска токсичности и преодоления лекарственной устойчивости. Совместное применение DCA и традиционных химиотерапевтических агентов было предложено и протестировано в нескольких моделях рака (табл. 1). Лечение DCA, по-видимому, повышает эффективность химиотерапии, вызывая биохимические и метаболические изменения, что приводит к существенному изменению энергетического баланса раковых клеток. Исследование, проведенное на немелкоклеточном раке легких (НМРЛ), показало как in vitro, так и in vivo, что совместное назначение DCA с паклитакселом повышает эффективность гибели клеток за счет ингибирования аутофагии [32]. Эффективная комбинация DCA и доксорубицина (DOX) была протестирована на клетках HepG2, продемонстрировав способность DCA нарушать клеточную антиоксидантную защиту, тем самым способствуя окислительному повреждению, в свою очередь, вызванному лечением DOX [33]. Существует тесная связь между сверхэкспрессией PDK и химиорезистентностью; таким образом, можно предположить, что ингибирование PDK может помочь ресенсибилизировать раковые клетки к лекарствам. Сверхэкспрессия изоформы PDK2 была связана с резистентностью к паклитакселу в NSCLC. Интересно, что комбинация DCA с паклитакселом более эффективно убивала резистентные клетки, чем лечение паклитакселом или только DCA [34]. Как и в случае с NSCLC, интересное исследование in vivo, проведенное при распространенном раке мочевого пузыря, показало повышенную экспрессию изоформы PDK4 в раке высокого класса по сравнению с раком более низкого класса, а совместное лечение DCA и цисплатином значительно уменьшило объем опухоли по сравнению с DCA или цисплатином [35]. Недавнее исследование подтвердило способность DCA изменять связанную с PDK4 химиорезистентность также в гепатоцеллюлярной карциноме человека (ГЦК) [36].

Опухолевый объект Модельная системаХимиотерапевтический препарат, назначаемый совместно с DCAМеханизм действияРезультатСсылки
Рак легкогоКлеточные линии A549-H1975/ модель ксенотрансплантатаПаклитакселИнгибирование аутофагииЭффективная сенсибилизация химиотерапии рака[32]
ГепатокарциномаКлеточная линия HepG2ДоксорубицинНарушение антиоксидантной защитыУвеличение клеточного повреждения в результате индукции окислительного стресса[33]
Рак легкихКлеточная линия A549ПаклитакселПовышение химиочувствительности за счет ингибирования PDK2Преодоление резистентности к паклитакселу[34]
Рак мочевого пузыряКлеточные линии HTB-9, HT-1376, HTB-5, HTB-4/модель ксенотрансплантатаЦисплатинПовышение химиочувствительности за счет ингибирования PDK4Увеличение гибели раковых клеток и потенциальное терапевтическое преимущество[35]
ГепатокарциномаКультуры сфер из клеточных линий HepaRG и BC2Цисплатин, сорафенибПовышение химиочувствительности за счет ингибирования PDK4Улучшение терапевтического эффекта химиотерапии за счет восстановления митохондриальной активности[36]
Таблица 1: Список сообщений, свидетельствующих о положительном эффекте совместного применения DCA и химиотерапии при нескольких видах рака


Синергический эффект DCA и других потенциальных противораковых препаратов

Последовательный массив литературных данных свидетельствует о положительном эффекте совместного применения DCA с соединениями, используемыми в настоящее время для лечения других заболеваний, но проявляющими противораковые свойства в нескольких моделях рака (Таблица 2). Совместное применение DCA и антибиотика салиномицина, недавно заново открытого для цитотоксических свойств в качестве потенциального противоракового препарата, было протестировано на клеточных линиях колоректального рака. Их лечение, по-видимому, оказывает синергетический цитотоксический эффект, подавляя экспрессию белков, связанных с множественной лекарственной устойчивостью [37]. Раковые клетки, в которых отсутствуют метаболические ферменты, участвующие в метаболизме аргинина, могут быть чувствительны к лечению аргиназой. Интересно, что совместное применение рекомбинантной аргиназы и DCA вызывает антипролиферативный эффект при трижды негативном раке молочной железы, что связано с активацией p53 и индукцией остановки клеточного цикла [38]. Ингибиторы COX2, используемые в основном как противовоспалительные препараты, недавно были предложены в качестве противоопухолевых средств благодаря своей антипролиферативной активности. Интригующее исследование, проведенное на клетках рака шейки матки, показало неспособность DCA убивать клетки рака шейки матки, сверхэкспрессирующие COX2, и продемонстрировало, что ингибирование COX2 целекоксибом делает клетки рака шейки матки более чувствительными к DCA как в экспериментах in vitro, так и in vivo [39]. Поскольку DCA способствует окислительному фосфорилированию, снижая гликолитическую активность, комбинация DCA с другими препаратами, усиливающими состояние глюкозозависимости, может быть перспективной стратегией. Такой подход был опробован при раке головы и шеи, когда введение пропранолола, неселективного бета-блокатора, способного влиять на митохондриальный метаболизм опухолевых клеток, вызывало гликолитическую зависимость и энергетический стресс, делая клетки более уязвимыми к лечению DCA [40]. Аналогичные результаты были получены на клетках меланомы, в которых введение ингибиторов рецептора ретиноевой кислоты β (RARβ) вызывает сенсибилизацию к DCA [41]. Положительный эффект от совместного применения DCA с метформином, гипогликемическим препаратом, широко используемым для лечения диабета, был продемонстрирован в доклинической модели глиомы [42], а также в малометастатическом варианте карциномы легких Льюиса (LLC) [43]. Jiang и коллеги исследовали действие фенформина, аналога метформина, и DCA в глиобластоме, продемонстрировав, что современное ингибирование комплекса I и PDK фенформином и DCA, соответственно, уменьшило самообновление и жизнеспособность стволовых клеток глиомы (GSCs), таким образом, предполагая их возможное использование для воздействия на фракцию раковых стволовых клеток [44].

Препарат Основная функция Опухолевый объект Модельная система РезультатСсылки
Салиномицин Антибиотик Колоректальный ракКлеточные линии DLD-1 и HCT116 Ингибирование белков, связанных с множественной лекарственной устойчивостью[37]
АргиназаМетаболизм аргининаРак молочной железыMDA-MB231 и MCF-7/ ксенотрансплантационная модельАнтипролиферативный эффект за счет активации р53 и ареста клеточного цикла[38]
Ингибиторы COX2ВоспалениеРак шейки маткиКлеточные линии HeLa и SiHa/ модель ксенотрансплантатаПодавление роста раковых клеток[39]
ПропранололБета-блокаторРак головы и шеиклеточные линии mEERL и MLM3/C57Bl/6 mПропаганда глюкозозависимости и усиление эффекта химиолучевого лечения[40]
Ингибиторы RARβМетаболизм витамина АМеланомаКлеточные линии ED-007, ED-027, ED-117 и ED196Продвижение глюкозозависимости и сенсибилизация к DCA[41]
МетформинДиабетГлиома, карцинома легких ЛьюисаКсенотрансплантационная модель; клетки LLC/R9Увеличение продолжительности жизни мышей с глиомой; сильная зависимость от глюкозы в микроокружении опухоли[42, 43]
ФенформинДиабетГлиобластомаСтволовые клетки глиомы/модель ксенотрансплантатаИнгибирование самообновления стволовых клеток рака[44]
Таблица 2: Список препаратов с указанием их основной функции, протестированных в комбинации с DCA в нескольких моделях рака.


Комбинированное использование DCA и природных соединений

Применение природных соединений в клинической практике представляет собой многообещающий новый подход к лечению ряда заболеваний [45]. Все больше литературы подтверждает обнаружение среди природных соединений биологически активных веществ, выделенных из растений, грибов, бактерий или морских организмов, которые оказывают благотворное влияние на здоровье человека [46-48]. Использование природных соединений или их производных, по-видимому, представляет собой обнадеживающий подход к предотвращению возникновения или рецидива рака, который обычно называют химиопрофилактикой [49]. Более того, природные вещества оказывают благоприятное воздействие в терапии рака при совместном назначении с другими препаратами, демонстрируя способность преодолевать лекарственную устойчивость, повышать противораковый потенциал, снижать дозы и токсичность лекарств [50, 51]. Интересно, что недавно было предложено совместное применение DCA и природных соединений. В одном из исследований изучался комбинированный эффект DCA с куркумином в смеси с эфирным маслом — соединением, обладающим полезными свойствами как для профилактики, так и для лечения рака [52], что продемонстрировало противораковый потенциал в отношении ГЦК [53]. В частности, комбинация обоих соединений синергетически снижала выживаемость клеток, способствуя их апоптозу и индуцируя генерацию внутриклеточных ROS. Бетулин, природное соединение, выделенное из бересты, уже известен своим антипролиферативным и цитотоксическим действием против нескольких линий раковых клеток [54-56]. Исследование противоопухолевой активности производных бетулина в НСКЛК in vitro подтвердило его способность подавлять рост клеток рака легких in vivo и in vitro, блокируя фазу G2/M клеточного цикла и вызывая активацию каспазы и фрагментацию ДНК. Интересно, что производное бетулина Bi-L-RhamBet было способно нарушать митохондриальную электронно-транспортную цепь (ЭТЦ), вызывая производство ROS. Учитывая свойство DCA увеличивать общее окисление глюкозы в митохондриях через цикл Кребса и ETC, авторы объединили Bi-L-RhamBet с DCA, продемонстрировав его значительное потенцирование цитотоксичности [57].

DCA и радиосенсибилизация

Радиотерапия представляет собой еще одну стратегию лечения рака и обеспечивает локальный подход путем введения высокоэнергетических лучей [58]. Основным эффектом радиации является индукция ROS с последующим повреждением ДНК, хромосомной нестабильностью и гибелью клеток путем апоптоза [59]. Однако некоторые опухоли демонстрируют или развивают радиорезистентность, которая является причиной неудачи радиотерапии и высокого риска рецидива или метастазирования опухоли [60]. Ответственными за радиорезистентность могут быть несколько факторов [61]. Среди них гипоксия, обычное состояние микроокружения опухоли, характеризующееся низким уровнем кислорода и сниженным образованием ROS, может блокировать эффективность ионизирующих излучений [62]. Поэтому увеличение насыщения опухоли кислородом, чтобы способствовать образованию значительного количества ROS [63] или непосредственно индуцировать выработку ROS, может представлять собой стратегию повышения радиосенсибилизации [64, 65]. В этих условиях введение DCA, который, как известно, индуцирует продукцию ROS [11, 66], может представлять собой стратегию преодоления радиорезистентности опухоли. Более того, известно, что метаболические изменения в процессе развития рака влияют на радиочувствительность [67, 68]. Поэтому воздействие на метаболические промежуточные продукты рака может представлять собой стратегию улучшения селективного ответа рака на облучение [69]. Эффективность DCA для повышения радиочувствительности уже была продемонстрирована как на клетках глиобластомы [70], так и на плоскоклеточной карциноме пищевода [71]. Совсем недавно было продемонстрировано, что DCA повышает радиочувствительность в клеточной модели медуллобластомы, смертельной опухоли мозга у детей, вызывая изменения метаболизма ROS и функции митохондрий и подавляя способность к репарации ДНК [72]. Поскольку роль иммунотерапии в восстановлении иммунной защиты против прогрессии и метастазирования опухоли в последние годы привлекает большое внимание [73], Gupta и Dwarakanath представили современную картину возможного влияния гликолитических ингибиторов, включая DCA, на радиосенсибилизацию опухолей, сосредоточив свое внимание на взаимодействии метаболических модификаторов и иммунной модуляции в процессах радиосенсибилизации [74]. Интересно, что они сообщили о способности DCA стимулировать иммунную стимуляцию через ингибирование накопления лактата, что еще больше подтверждает его использование в качестве адъюванта радиотерапии.

DCA и новые лекарственные формулы

Растет интерес к разработке новых лекарственных формул для улучшения доставки лекарств, повышения эффективности и снижения доз и, соответственно, нежелательных эффектов. В этой связи системы доставки лекарств (СДД) представляют собой новый рубеж в современной медицине [75]. DDS дают возможность создавать гибриды металл-органических каркасов (MOFs), сочетая биосовместимость органической системы с высокой нагрузкой неорганической фракции [76]. Несколько примеров свидетельствуют об эффективной функционализации наночастиц с помощью DCA. Лазаро и коллеги [77] исследовали различные протоколы функционализации DCA наночастиц терефталата циркония (Zr) (UiO-66). Они продемонстрировали цитотоксичность и селективность одних и тех же РДС против различных линий раковых клеток. Более того, они исключили возможную реакцию иммунной системы на ДКА-МОФ in vitro. Эта же группа позже показала возможность загрузки Zr MOFs вторым противораковым препаратом, таким как 5-фторурацил (5-FU), чтобы воспроизвести синергетический эффект двух препаратов [78]. МОФ на основе циркония, нагруженные DCA, также были предложены в качестве привлекательной альтернативы UiO-66, демонстрируя селективную цитотоксичность in vitro в отношении нескольких линий раковых клеток и хорошую переносимость иммунной системой нескольких видов [79]. Недавно Штарха и др. [80] впервые синтезировали и охарактеризовали полусэндвичевые комплексы, содержащие рутений или осмий и DCA (рис. 2(a)). Комплексы Ru-dca и Os-DCA были исследованы на клеточных линиях карциномы яичников и показали, что они более цитотоксичны, чем цисплатин. Оба комплекса были способны вызывать высвобождение цитохрома c (Cytc) из митохондрий, что является косвенным показателем активации апоптосомы, и, по-видимому, были менее токсичны для здоровых первичных гепатоцитов человека, что указывает на селективность в отношении раковых и нераковых клеток. Многообещающие результаты были также получены на трижды-отрицательных клетках рака молочной железы [81]. Конъюгат рений (I)-DCA продемонстрировал эффективное проникновение в раковые клетки и избирательное накопление в митохондриях, вызывая митохондриальную дисфункцию и метаболические нарушения [82]. В последние годы было разработано несколько мультиактивных препаратов для современного воздействия на различные внутриклеточные пути с помощью одной формулы. Безопасная, простая, воспроизводимая наноформула комплекса доксорубицинDCA (рис. 2(b)) была успешно протестирована на мышиной модели меланомы, продемонстрировав увеличение лекарственной нагрузки, снижение побочных эффектов и усиление терапевтического эффекта [83]. Противоопухолевые пролекарства Pt (IV) двойного действия из китеплатина с аксиальными лигандами DCA были синтезированы (рис. 2(c)), охарактеризованы и протестированы на различных линиях опухолевых клеток и in vivo [84]. Для преодоления раковой резистентности в качестве новых мощных противораковых агентов были предложены производные цисплатина Pt (IV) тройного действия, способные конъюгировать действие цисплатина, ингибиторов циклооксигеназы и DCA (рис. 2(d)) [85]. Был успешно протестирован новый комплекс, содержащий DCA, платину и биотин (DPB), проявляющий многосторонние противоопухолевые свойства (рис. 2(e)). Авторы продемонстрировали способность такого пролекарства влиять на энергетический обмен, способствовать апоптозу и взаимодействовать с ДНК. Высокая селективность биотина в отношении раковых клеток минимизирует вредное воздействие на нормальные клетки и улучшает лечебный эффект в отношении опухолей [86]. Характеристики и экспериментальные доказательства основных классов соединений обобщены в таблице 3.

Класс лекарственного препарата Характеристики Испытания in vitroИспытания in vivoЭкспериментальные данныеСсылки
Металл-DCA каркасы (без платины)Ионы металлов, соединенные с органическими лигандами в пористые каркасыMCF-7/MDA-MB-231 (молочная железа) HeLa/LO2 (шейка матки) A2780 (яичник) A549/NCl-H1229 (легкие)Мышиные модели молочной железыБиосовместимость Селективная цитотоксичность Совместимость с иммунной системой Низкая мутагенность[77-82]
Конъюгат доксорубицин-ДКАКомплексы DCA и химиотерапевтических препаратовB16F10 (меланома)Саркома и меланома мышиные моделиСелективная цитотоксичность безопасность Противоопухолевая эффективность in vivo[83]
Платиновые пролекарства с DCAПлатиновое ядро, связанное с DCA и другими препаратамиMCF-7 (молочная железа) LoVo/HCT-15/HCT116 (толстая кишка) A549 (легкое) BxPC3/PSN-1 (поджелудочная железа) A375 (меланома) BCPAP (щитовидная железа) HeLa (шейка матки) HepG2 (гепатокарцинома)Мышиные модели карциномы легкихСелективная цитотоксичность Многократное действие Повышенное поглощение клетками[84-86]
Таблица 3: Свойства основных классов лекарственных составов DCA, протестированных на линиях раковых клеток и моделях in vivo с учетом экспериментальных данных.

Рисунок 2: Новые лекарственные составы, содержащие DCA. (a) Схематическое изображение комплексов Os-DCA и Ru-DCA [81]. (b) Комплекс доксорубицин (DOX)-DCA [83]. (c) Pt-пролекарства двойного действия китеплатина и DCA [84]. (d) Примеры Pt(IV) производных цисплатина тройного действия, содержащие DCA (красный), производные цисплатина (черный) и ингибиторы ЦОГ (зеленый) [85]. (e) Химическая структура DPB, содержащего DCA (красный), биотин (синий) и комплекс платины (Pt) (черный) [86].

Другие предполагаемые механизмы действия ДКА

Метаболический сдвиг от гликолиза к окислению глюкозы вследствие ингибирования PDK и последующей активации PDH является наиболее известным и хорошо признанным молекулярным эффектом применения DCA. Последующие биохимические изменения, включая увеличение ROS и изменение мембранного потенциала митохондрий, могут быть ответственны за остановку пролиферации и гибель раковых клеток, что объясняет полезный потенциал DCA в лечении рака [9]. Однако молекулярные посредники, активируемые после введения DCA, до сих пор неизвестны. Можно предположить, что такая маленькая молекула может прямо или косвенно воздействовать на другие клеточные и молекулярные мишени (рис. 3), демонстрируя другие механизмы действия, что объясняет ее эффективность и в клеточных моделях, где она не вызывает ожидаемого метаболического сдвига [12]. Протеомный подход, примененный к клеткам рака легких, продемонстрировал способность DCA увеличивать концентрацию каждого промежуточного продукта TCA, не влияя при этом на поглощение глюкозы или гликолитический процесс от глюкозы до пирувата [87]. Пытаясь пролить свет на принцип действия ДКА, Dubuis и коллеги использовали метод метаболомики на нескольких клеточных линиях рака яичников, обработанных ДКА, и обнаружили общее выраженное истощение внутриклеточного пантотената, предшественника КоА, а также сопутствующее увеличение КоА, что указывает на способность ДКА увеличивать биосинтез КоА de novo. Поскольку высокие концентрации КоА оказались токсичными для клеток, этот метаболический эффект может быть причиной токсичности раковых клеток, опосредованной DCA [88]. В недавней работе El Sayed et al. была выдвинута новая гипотеза, основанная на доказательствах, согласно которой эффективность ДКА против рака может быть обусловлена его способностью антагонизировать ацетат [89], известный как энергетический субстрат для глиобластомы и метастазов головного мозга, способный усиливать синтез ДНК, РНК и белка и посттрансляционные модификации, тем самым способствуя пролиферации клеток и прогрессии рака. Более того, высокий уровень ацетата связан с устойчивостью к противораковым препаратам [90]. Было показано, что DCA способен обращать метаболические изменения, вызванные ацетатом, восстанавливая физиологические уровни лактата и свободной жирной кислоты в сыворотке крови, а также концентрацию калия и фосфора. По мнению авторов, благодаря структурному сходству с ацетатом, DCA может ингибировать метаболические эффекты, вызванные ацетатом, ответственные за рост раковых клеток и химиорезистентность [89]. Другим возможным дополнительным эффектом DCA может быть модуляция pH. Известно, что модуляция уровня pH влияет на процессы пролиферации и апоптоза [91], а также на чувствительность к химиотерапии [92]. Лечение DCA может как повышать, так и понижать внутриклеточный pH. Вторичным эффектом перенаправления пирувата в митохондрии под действием DCA будет снижение лактата и последующее повышение внутриклеточного pH. С другой стороны, DCA способен снижать экспрессию монокарбоксилатных транспортеров и V-АТФазы с последующим снижением pH, и это особенно происходит в опухолевых клетках, экспрессирующих большее количество этих переносчиков, по сравнению с нормальными аналогами [93]. Учитывая способность вызывать быстрое внутриклеточное закисление опухоли, Albatany et al. [94] предположили возможность использования DCA в качестве трекера при визуализации in vivo мышиной модели глиобластомы и поддержали терапевтическое использование DCA, поскольку известно, что внутриклеточное закисление вызывает активацию каспазы и фрагментацию ДНК раковых клеток [95]. Животные модели позволяют определить возможную дальнейшую молекулярную мишень DCA. Эксперименты, проведенные на крысах, показали способность DCA подавлять экспрессию почечного котранспортера Na-K-2Cl (NKCC) в почках крыс [96]. Поскольку NKCC является важным биомаркером регуляции внеклеточного и внутриклеточного ионного гомеостаза и участвует в прогрессии клеточного цикла, он играет важную роль в пролиферации, апоптозе и инвазии раковых клеток. Belkahla et al. [97] исследовали взаимодействие между метаболическим таргетингом и экспрессией ABC-транспортеров, ответственных за экспорт лекарств из клеток и последующую множественную лекарственную устойчивость, и обнаружили, что лечение DCA способно снижать экспрессию генов и белков ABC-транспортеров в нескольких опухолевых клетках, экспрессирующих дикий тип p53, как in vitro, так и in vivo [98]. Уже была продемонстрирована способность DCA индуцировать дифференцировку через модуляцию взаимодействия PKM2/Oct4 в клетках глиомы [99]. В результате снижение уровня транскрипции Oct4 было связано с уменьшением фенотипа стволовости и значительным повышением чувствительности к клеточному стрессу. Это наблюдение позволило выдвинуть гипотезу о потенциальной роли DCA против раковых стволовых клеток (РСК).

Рисунок 3: Другие предполагаемые механизмы действия DCA. Основной механизм действия DCA заключается в ингибировании киназы пируватдегидрогеназы (PDK), что приводит к активации пируватдегидрогеназы (PDH) и стимулирует окислительное фосфорилирование (1). DCA также увеличивает концентрацию каждого промежуточного продукта цикла Кребса (2) [87]. DCA вызывает клеточную токсичность через синтез КоА de novo (3) [88]. DCA может антагонизировать ацетат (4) [90]. DCA модулирует внутриклеточное закисление (5) [93, 94]. DCA ингибирует Na-K-2Cl котранспортер (6) [96]. DCA снижает экспрессию генов и белков ABC-транспортеров (7) [97]. DCA снижает экспрессию генов, связанных с самообновлением, и влияет на фракцию раковых стволовых клеток (8) [99].

ДКА и раковые стволовые клетки

Растет интерес к воздействию на раковые стволовые клетки (РСК), которые, по-видимому, несут основную ответственность за рецидив опухоли [100]. РСК обладают способностью к самообновлению, как и нормальные стволовые клетки, и могут давать начало дифференцирующимся клеткам, ответственным за возникновение опухоли и злокачественную прогрессию [101]. Низкая скорость пролиферации и специфический метаболический профиль способствуют тому, что КСК устойчивы к обычной химиотерапии [102]. Возникла острая необходимость в разработке новых терапевтических средств, способных воздействовать на жизнеспособность раковых стволовых клеток [103] с целью полного уничтожения опухолевой массы. В обширной литературе внимание уделяется метаболическому фенотипу РСК, которые, по-видимому, отличаются от дифференцированных раковых клеток и могут представлять собой терапевтическую мишень [104-108]. В этой связи была выдвинута гипотеза о возможной чувствительности фракции CSC к DCA, которая была проверена на различных моделях рака. Эмбриональные стволовые клетки карциномы представляют собой одну из наиболее подходящих моделей для изучения поддержания и дифференцировки КСК и выявления препаратов и молекул, способных модулировать эти процессы [109]. Исследования, проведенные на эмбриональных стволовых клетках (ЭСК), представляют собой предварительные важные доказательства, подтверждающие возможную эффективность DCA [110]. Интересно, что обработка ЭСК DCA способствует потере плюрипотентности и переходу к более активному окислительному метаболизму, что сопровождается значительным снижением экспрессии HIF1a и p53 [111]. Vega-Naredo et al. [112] описали важность митохондриального метаболизма в управлении стволовости и дифференцировки в такой модели. Они охарактеризовали метаболический профиль фракции стволовых клеток и догадались о меньшей восприимчивости стволового фенотипа к митохондриально-направленной терапии. Принуждение КСК к окислительному метаболизму путем обработки DCA позволило перейти от стволовых клеток к дифференцированным. Несколько сообщений подтверждают существование КСК в глиоме [113, 114], и эффективность DCA для поражения КСК была широко оценена в этом типе рака, который так трудно поддается традиционной терапии и характеризуется низким уровнем выживаемости. Уже в 2010 году Michelakis и коллеги предположили, как in vitro, так и in vivo, способность DCA вызывать апоптоз фракции раковых стволовых клеток [26]. На крысиной модели глиомы, повторяющей некоторые особенности человеческой глиобластомы, была подтверждена эффективность DCA для потенцирования апоптоза КСК глиомы, характеризующихся значительной гиперстимуляцией гликолитического пути, по сравнению с нормальными стволовыми клетками [115]. Также Jiang и др. исследовали влияние DCA на небольшую популяцию стволовых клеток глиомы (ССК), выделенных из глиобластомы, продемонстрировав снижение свойств самообновления и увеличение процента гибели клеток [44]. Более того, испытания in vivo на мышах, несущих обработанные DCA ксенотрансплантаты ГСК, показали значительное увеличение общей выживаемости. Лечение DCA также было протестировано на фракции стволовых клеток меланомы, и полученная биоэнергетическая модуляция смогла противостоять противоопухолевому действию ингибитора c-Met [116]. В одной из последних работ, проведенных на гепатоцеллюлярной карциноме человека, была выявлена сверхэкспрессия PDK4 в сферах, образованных из раковых клеток с определенным стволовым фенотипом. Интересно, что лечение DCA было способно снизить жизнеспособность клеток как раково-дифференцированных, так и раковых стволовых клеток и обратить вспять химиорезистентность к традиционной терапии [36]. Наша группа недавно испытала способность DCA снижать экспрессию маркеров раковых стволовых клеток CD24/CD44/EPCAM в клеточной линии рака поджелудочной железы, а также нарушать формирование сфероидов и жизнеспособность [12], что подтверждает данные, полученные на других моделях рака. Наряду с химиорезистентностью, радиорезистентность также представляет собой предел для эффективного лечения рака, и CSC, по-видимому, несут ответственность за такую рефрактерность [117]. Sun и др. продемонстрировали способность DCA повышать радиочувствительность клеток медуллобластомы путем воздействия на стволоподобные клоны, снижения процента экспрессии CD133-положительных клеток и уменьшения образования сфер [72]. Более того, в той же клеточной модели они показали измененный механизм восстановления ДНК, индуцированный DCA, который может объяснить повышение эффективности радиотерапии.

Выводы

Нацеливание на метаболизм раковых клеток представляет собой новый фармакологический подход к лечению рака. Способность DCA переключать метаболизм с гликолиза на окислительное фосфорилирование повысила интерес к этому препарату, уже известному своими противораковыми свойствами. Накопленные за последние годы данные подтверждают способность DCA преодолевать химио- и радиорезистентность при нескольких видах рака и позволяют выдвинуть гипотезу о дополнительных клеточных мишенях, способных объяснить его способность убивать раковые клетки. В настоящее время существует необходимость в проведении дальнейших клинических исследований, ограниченных пациентами с плохим прогнозом, с прогрессирующими, рецидивирующими новообразованиями, уже рефрактерными к другим традиционным методам лечения. Его потенциальная эффективность против раковых стволовых клеток, а также разработка новых лекарственных формул приближает нас к эффективному клиническому применению DCA.

Конфликты интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Благодарности

Эта работа была поддержана Фондом текущих исследований, Министерство здравоохранения Италии, IRCCS-CROB, Rionero in Vulture, Потенца, Италия.

ССЫЛКИ


1 [1] T. G. Lee, E. H. Jeong, I. J. Min, S. Y. Kim, H. R. Kim, and C. H. Kim, «Altered expression of cellular proliferation, apoptosis and the cell cycle-related genes in lung cancer cells with acquired resistance to Egfr tyrosine kinase inhibitors,» Oncology Letters, vol. 14, no. 2, pp. 2191-2197, 2017.
2 J. Chen, «The cell-cycle arrest and apoptotic functions of P53 in tumor initiation and progression,» Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, vol. 6, no. 3, p. a026104, 2016.
3 К. Такур и Ф. Чен, «Связь между метаболизмом и эпигенетикой в раковых опухолях», Семинары по биологии рака, т. 57, с. 52-58, 2019.
4 S. Subramaniam, V. Jeet, J. A. Clements, J. H. Gunter, and J. Batra, «Emergence of micrornas as key players in cancer cell metabolism,» Clinical Chemistry, vol. 65, no. 9, pp. 1090- 1101, 2019.
5 D. Williams and B. Fingleton, «Non-canonical roles for metabolic enzymes and intermediates in malignant progression and metastasis,» Clinical & Experimental Metastasis, vol. 36, no. 3, pp. 211-224, 2019.
6 T. Tataranni, F. Agriesti, V. Ruggieri et al., «Rewiring carbohydrate catabolism differentially affect survival of pancreatic cancer cell lines with diverse metabolic profiles,» Oncotarget, vol. 8, no. 25, pp. 41265-41281, 2017.
7 A. Luengo, D. Y. Gui, and M. G. Vander Heiden, «Targeting metabolism for cancer therapy,» Cell Chemical Biology, vol. 24, no. 9, pp. 1161-1180, 2017.
8 M. O. James, S. C. Jahn, G. Zhong, M. G. Smeltz, Z. Hu, and P. W. Stacpoole, «Therapeutic applications of dichloroacetate and the role of glutathione transferase zeta-1,» Pharmacology & Therapeutics, vol. 170, pp. 166-180, 2017.
9 E. D. Michelakis, L. Webster, and J. R. Mackey, «Dichloroacetate (Dca) as a potential metabolic-targeting therapy for cancer,» British Journal of Cancer, vol. 99, no. 7, pp. 989-994, 2008.
10 S. Kankotia and P. W. Stacpoole, «Dichloroacetate and cancer: new home for an orphan drug?», Biochimica et Biophysica Acta, vol. 1846, no. 2, pp. 617-629, 2014.
11 V. Ruggieri, F. Agriesti, R. Scrima et al., «Dichloroacetate, a selective mitochondria-targeting drug for oral squamous cell carcinoma: a metabolic perspective of treatment,» Oncotarget, vol. 6, no. 2, pp. 1217-1230, 2015.
12 T. Tataranni, F. Agriesti, C. Pacelli et al., «Dichloroacetate affect mitochondrial function and stemness-associated properties in pancreatic cancer cell lines,» Cells, vol. 8, no. 5, p. 478, 2019.
13 А. Хан, Д. Марье, Э. Марсден, Д. Эндрюс и И. Элиас, «Новая форма терапии дихлорацетатом для пациентов с распространенным раком: отчет о 3 случаях», Альтернативные методы лечения в здравоохранении и медицине, том 20, Дополнение 2, стр. 21-28, 2014.
14 E. M. Dunbar, B. S. Coats, A. L. Shroads et al., «Phase 1 trial of dichloroacetate (Dca) in adults with recurrent malignant brain tumors,» Investigational New Drugs, vol. 32, no. 3, pp. 452-464, 2014.
15Q. S.-C. Chu, R. Sangha, J. Spratlin et al., «A phase I openlabeled, single-arm, dose-escalation, study of dichloroacetate (DCA) in patients with advanced solid tumors,» Investigational New Drugs, vol. 33, no. 3, pp. 603-610, 2015.
16 A. Khan, D. Andrews, and A. C. Blackburn, «Long-term stabilization of stage 4 colon cancer using sodium dichloroacetate therapy,» World Journal of Clinical Cases, vol. 4, no. 10, pp. 336-343, 2016.
17 Г. Сутендра и Э. Д. Микелакис, «Киназа пируватдегидрогеназы как новая терапевтическая мишень в онкологии», Frontiers in Oncology, vol. 3, p. 38, 2013.
18 S. R. Pillai, M. Damaghi, Y. Marunaka, E. P. Spugnini, S. Fais, and R. J. Gillies, «Causes, consequences, and therapy of tumors acidosis,» Cancer Metastasis Reviews, vol. 38, no. 1- 2, pp. 205-222, 2019.
19 R. J. DeBerardinis, J. J. Lum, G. Hatzivassiliou, and C. B. Thompson, «The biology of cancer: metabolic reprogramming fuels cell growth and proliferation,» Cell Metabolism, vol. 7, no. 1, pp. 11-20, 2008.
20 Н. Замзами и Г. Кромер, «Митохондрия в апоптозе: как открывается ящик Пандоры», Nature Reviews Molecular Cell Biology, vol. 2, no. 1, pp. 67-71, 2001.
21 J. W. Kim and C. V. Dang, «Multifaceted roles of glycolytic enzymes,» Trends in Biochemical Sciences, vol. 30, no. 3, pp. 142-150, 2005. P. A. Gammage and C. Frezza, «Mitochondrial DNA: the overlooked oncogenome?», BMC Biology, vol. 17, no. 1, p. 53, 2019.
22 L. H. Stockwin, S. X. Yu, S. Borgel et al., «Sodium dichloroacetate selectively target cells with defects in the mitochondrial ETC,» International Journal of Cancer, vol. 127, no. 11, pp. 2510-2519, 2010. [
23 P. W. Stacpoole, N. V. Nagaraja, and A. D. Hutson, «Efficacy of dichloroacetate as a lactate-lowering drug,» Journal of Clinical Pharmacology, vol. 43, no. 7, pp. 683-691, 2003.
24 P. W. Stacpoole, «Therapeutic targeting of the pyruvate dehydrogenase complex/pyruvate dehydrogenase kinase (PDC/PDK) axis in cancer,» JNCI: Journal of the National Cancer Institute, vol. 109, no. 11, 2017.
25 E. D. Michelakis, G. Sutendra, P. Dromparis et al., «Metabolic modulation of glioblastoma with dichloroacetate,» Science Translational Medicine, vol. 2, no. 31, article 31ra34, 2010.
26 P. W. Stacpoole, C. J. Martyniuk, M. O. James, and N. A. Calcutt, «Dichloroacetate-induced peripheral neuropathy,» International Review of Neurobiology, vol. 145, pp. 211-238, 2019.
27 Н. Фелицын, П. В. Стакпул и Л. Ноттерпек, «Дихлорацетат вызывает обратимую демиелинизацию in vitro: потенциальный механизм его нейропатического эффекта», Журнал нейрохимии, т. 100, № 2, с. 429-436, 2007.
28 T. Langaee, R. Wagner, L. P. Horne et al., «Personalized dosing of dichloroacetate using Gstz1 clinical genotyping assay,» Genetic Testing and Molecular Biomarkers, vol. 22, no. 4, pp. 266-269, 2018.
29 D. Brandsma, T. P. Dorlo, J. H. Haanen, J. H. Beijnen, and W. Boogerd, «Severe encephalopathy and polyneuropathy induced by dichloroacetate,» Journal of Neurology, vol. 257, no. 12, pp. 2099-2100, 2010.
30 Агентство по охране окружающей среды США, EPA, Токсикологический обзор дихлоруксусной кислоты, CAS 79-43-6, 2003.
31 X. Lu, D. Zhou, B. Hou et al., «Dichloroacetate enhances the antitumor efficacy of chemotherapeutic agents via inhibiting autophagy in non-small-cell lung cancer,» Cancer Management and Research, vol. 10, pp. 1231-1241, 2018.
32 A. Korga, M. Ostrowska, M. Iwan, M. Herbet, and J. Dudka, «Inhibition of glycolysis disrupts cellular antioxidant defense and sensitizes Hepg2 cells to doxorubicin treatment,» FEBS Open Bio, vol. 9, no. 5, pp. 959-972, 2019.
33 H. Sun, A. Zhu, X. Zhou, and F. Wang, «Suppression of pyruvate dehydrogenase kinase-2 re-sensitizes paclitaxel-resistant human lung cancer cells to paclitaxel,» Oncotarget, vol. 8, no. 32, pp. 52642-52650, 2017.
34 B. L. Woolbright, D. Choudhary, A. Mikhalyuk et al., «The role of pyruvate dehydrogenase kinase-4 (PDK4) in bladder cancer and chemoresistance,» Molecular Cancer Therapeutics, vol. 17, no. 9, pp. 2004-2012, 2018.
35 K. Fekir, H. Dubois-Pot-Schneider, R. Désert et al., «Retrodifferentiation of human tumor hepatocytes to stem cells leads to metabolic reprogramming and chemoresistance,» Cancer Research, vol. 79, no. 8, pp. 1869-1883, 2019.
36A. Skeberdytė, I. Sarapinienė, J. Aleksander-Krasko, V. Stankevičius, K.
37Sužiedėlis, and S. Jarmalaitė, «Dichloroacetate and salinomycin exert a synergistic cytotoxic effect in colorectal cancer cell lines,» Scientific Reports, vol. 8, no. 1, p. 17744, 2018.
38 A. Verma, Y. M. Lam, Y. C. Leung et al., «Combined use of arginase and dichloroacetate exhibits anti-proliferative effects in triple negative breast cancer cells,» The Journal of Pharmacy and Pharmacology, vol. 71, no. 3, pp. 306-315, 2019.
39 B. Li, X. Li, H. Xiong et al., «Inhibition of COX2 enhances the chemosensitivity of dichloroacetate in cervical cancer cells,» Oncotarget, vol. 8, no. 31, pp. 51748-51757, 2017.
40 C. Lucido, W. Miskimins, and P. Vermeer, «Propranolol promotes glucose dependence and synergizes with dichloroacetate for anti-cancer activity in HNSCC,» Cancers, vol. 10, no. 12, p. 476, 2018.
41 C. Abildgaard, C. Dahl, A. Abdul-Al, A. Christensen, and P. Guldberg, «Inhibition of retinoic acid receptor Β signaling confers glycolytic dependence and sensitization to dichloroacetate in melanoma cells,» Oncotarget, vol. 8, no. 48, pp. 84210-84223, 2017.
42 И.В. Прохорова, О.Н. Пясковская, Д.Л. Колесник и Г.И. Соляник, «Влияние метформина, дихлорацетата натрия и их комбинации на гематологические и биохимические показатели крови крыс с глиомой С6», Experimental Oncology, vol. 40, no. 3, pp. 205-210, 2018.
43 Д.Л. Колесник, О.Н. Пясковская, Ю.Р. Якшибаева, Г.И. Соляник, «Время-зависимая цитотоксичность дихлорацетата и метформина против карциномы легких Льюиса», Экспериментальная онкология, том 41, № 1, с. 14-19, 2019.
44 W. Jiang, S. Finniss, S. Cazacu et al., «Repurposing phenformin for the targeting of glioma stem cells and the treatment of glioblastoma,» Oncotarget, vol. 7, no. 35, pp. 56456- 56470, 2016.
45 Б. Вальтенбергер, А. Мокан, К. Шмейкал, Э. Хайсс, А. Атанасов и А. Г. Атанасов, «Натуральные продукты для противодействия эпидемии сердечно-сосудистых и метаболических нарушений», Молекулы, т. 21, № 6, с. 807, 2016.
46 M. Zadorozhna, T. Tataranni, and D. Mangieri, «Piperine: role in prevention and progression of cancer,» Molecular Biology Reports, vol. 46, no. 5, pp. 5617-5629, 2019.
47G. Della Sala, F. Agriesti, C. Mazzoccoli, T. Tataranni, V. Costantino, and C. Piccoli, «Clogging the ubiquitinproteasome machinery with marine natural products: last decade update,» Marine Drugs, vol. 16, no. 12, p. 467, 2018.
48 А. Г. Атанасов, Б. Вальтенбергер, Э. М. Пферши-Венциг и другие, «Открытие и пополнение запасов фармакологически активных природных продуктов растительного происхождения: обзор», Успехи биотехнологии, том 33, № 8, с. 1582-1614, 2015.
49 M. B. Sporn and N. Suh, «Chemoprevention: an essential approach to controlling cancer,» Nature Reviews Cancer, vol. 2, no. 7, pp. 537-543, 2002.
50 C. K. Singh, J. George, and N. Ahmad, «Resveratrol-based combinatorial strategies for cancer management,» Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1290, pp. 113-121, 2013.
51 С. Редондо-Бланко, Х. Фернандес, И. Гутьеррес-дель-Рио, К. Х. Виллар и Ф. Ломбо, «Новое понимание химиотерапии колоректального рака с использованием природных биологически активных соединений», Frontiers in Pharmacology, vol. 8, p. 109, 2017.
52 B. B. Aggarwal, A. Kumar, and A. C. Bharti, «Anticancer potential of curcumin: preclinical and clinical studies,» Anticancer Research, vol. 23, no. 1A, pp. 363-398, 2003.
53P.C. Kan, Y. J. Chang, C. S. Chien, C. Y. Su, and H. W. Fang, «Coupling dichloroacetate treatment with curcumin significantly enhances anticancer potential,» Anticancer Research, vol. 38, no. 11, pp. 6253-6261, 2018.
54 K. Hata, K. Hori, H. Ogasawara, and S. Takahashi, «Antileukemia activities of Lup-28-Al-20(29)-En-3-one, a lupane triterpene,» Toxicology Letters, vol. 143, no. 1, pp. 1-7, 2003.
55C. A. Dehelean, S. Feflea, J. Molnár, I. Zupko, and C. Soica, «Betulin as an antitumor agent tested in vitro on A431, Hela and MCF7, and as an angiogenic in vivo in the cam assay,» Natural Product Communications, vol. 7, no. 8, pp. 981-985, 2012.
56 M. Drag, P. Surowiak, M. Drag-Zalesinska, M. Dietel, H. Lage, and J. Oleksyszyn, «Comparision of the cytotoxic effects of birch bark extract, betulin and betulinic acid towards human gastric carcinoma and pancreatic carcinoma drug-sensitive and drug-resistant cell lines,» Molecules, vol. 14, no. 4, pp. 1639-1651, 2009.
57 M. Mihoub, A. Pichette, B. Sylla, C. Gauthier, and J. Legault, «Bidesmosidic betulin saponin bearing L-rhamnopyranoside moieties induces apoptosis and inhibition of lung cancer cells growth in vitro and in vivo,» PLoS One, vol. 13, no. 3, article e0193386, 2018.
58 H. Wang, H. Jiang, M. Van De Gucht, and M. De Ridder, «Hypoxic radioresistance: can ROS be the key to overcome it?», Cancers, vol. 11, no. 1, p. 112, 2019.
59 J. P. Pouget, S. Frelon, J. L. Ravanat, I. Testard, F. Odin, and J. Cadet, «Formation of modified DNA bases in cells exposed either to gamma radiation or to high-let particles,» Radiation Research, vol. 157, no. 5, pp. 589-595, 2002.
60 К. Рыкаж и Д. Г. Танг, «Стволовые клетки рака и радиорезистентность», Международный журнал радиационной биологии, том 90, № 8, стр. 615-621, 2014.
61 L. Tang, F. Wei, Y. Wu et al., «Role of metabolism in cancer cell radioresistance and radiosensitization methods,» Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, vol. 37, no. 1, p. 87, 2018.
62 G. Xie, Y. Liu, Q. Yao et al., «Hypoxia-induced angiotensin II by the lactate-chymase-dependent mechanism mediates radioresistance of hypoxic tumor cells,» Scientific Reports, vol. 7, no. 1, article 42396, 2017.
63 J. Overgaard, «Hypoxic radiosensitization: adored and ignored,» Journal of Clinical Oncology, vol. 25, no. 26, pp. 4066-4074, 2007.
64 Y. Zhang and S. G. Martin, «Redox proteins and radiotherapy,» Clinical Oncology, vol. 26, no. 5, pp. 289-300, 2014.
65 H. Jiang, H. Wang, and M. De Ridder, «Targeting antioxidant enzymes as a radiosensitizing strategy,» Cancer Letters, vol. 438, pp. 154-164, 2018.
66 M. R. Niewisch, Z. Kuçi, H. Wolburg et al., «Influence of dichloroacetate (DCA) on lactate production and oxygen consumption in neuroblastoma cells: is DCA a suitable drug for neuroblastoma therapy?», Cellular Physiology and Biochemistry, vol. 29, no. 3-4, pp. 373-380, 2012.
67 S. P. Pitroda, B. T. Wakim, R. F. Sood et al., «Stat1-зависимая экспрессия энергетических метаболических путей связывает рост опухоли и радиорезистентность с эффектом Варбурга», BMC Medicine, vol. 7, no. 1, p. 68, 2009.
68 T. Shimura, N. Noma, Y. Sano et al., «Akt-mediated enhanced aerobic glycolysis
69 V. Bol, A. Bol, C. Bouzin et al., «Reprogramming of tumor metabolism by targeting mitochondria improves tumor response to irradiation,» Acta Oncologica, vol. 54, no. 2, pp. 266-274, 2015.
70 H. Shen, E. Hau, S. Joshi, P. J. Dilda, and K. L. McDonald, «Sensitization of glioblastoma cells to irradiation by modulating the glucose metabolism,» Molecular Cancer Therapeutics, vol. 14, no. 8, pp. 1794-1804, 2015.
71 G. Dong, Q. Chen, F. Jiang et al., «Diisopropylamine dichloroacetate enhances radiosensitization in esophageal squamous cell carcinoma by increasing mitochondria-derived reactive oxygen species levels,» Oncotarget,
72 L. Sun, T. Moritake, K. Ito et al, «Metabolic analysis of radioresistant medulloblastoma stem-like clones and potential therapeutic targets,» PLoS One, vol. 12, no. 4, article e0176162, 2017.
73 L. Zitvogel, L. Apetoh, F. Ghiringhelli, F. André, A. Tesniere, and G. Kroemer, «The anticancer immune response:indispensable for therapeutic success?», The Journal of Clinical Investigation, vol. 118, no. 6, pp. 1991-2001, 2008.
74 S. Gupta and B. Dwarakanath, «Modulation of Immunobiome during radio-sensitization of tumors by glycolytic inhibitors,» Current Medicinal Chemistry, vol. 25, 2018.
75 D. Peer, J. M. Karp, S. Hong, O. C. Farokhzad, R. Margalit, and R. Langer, «Nanocarriers as an emerging platform for cancer therapy,» Nature Nanotechnology, vol. 2, no. 12, pp. 751-760, 2007.
76 R. C. Huxford, J. Della Rocca, and W. Lin, «Metal-organic frameworks as potential drug carriers,» Current Opinion in Chemical Biology, vol. 14, no. 2, pp. 262-268, 2010. [
77 I. A. Lázaro, S. A. Lázaro, and R. S. Forgan, «Enhancing anticancer cytotoxicity through bimodal drug delivery from ultrasmall Zr MOF nanoparticles,» Chemical Communications, vol. 54, no. 22, pp. 2792-2795, 2018.
78 I. Abánades Lázaro, S. Haddad, J. M. Rodrigo-Muñoz et al., «Surface-functionalization of Zr-fumarate MOF for selective cytotoxicity and immune system compatibility in nanoscale drug delivery,» ACS Applied Materials & Interfaces, vol. 10, no. 37, pp. 31146-31157, 2018.
79 I. Abánades Lázaro, S. Haddad, J. M. Rodrigo-Muñoz et al., «Mechanistic investigation into the selective anticancer cytotoxicity and immune system response of surface-functionalized, dichloroacetate-loaded, UiO-66 nanoparticles,» ACS Applied Materials & Interfaces, vol. 10, no. 6, pp. 5255- 5268, 2018.
80 П. Штарха, З. Травничек, Я. Ванчо и З. Дворжак, «Полусэндвичевые комплексы Ru(II) и Os(II) батофенантролина, содержащие высвобождаемый дихлорацетатный лиганд», Молекулы, т. 23, № 2, с. 420, 2018.
81 J. Pracharova, V. Novohradsky, H. Kostrhunova et al., «Halfsandwich Os(ii) and Ru(ii) bathophenanthroline complexes: anticancer drug candidates with unusual potency and a cellular activity profile in highly invasive triple-negative breast cancer cells,» Dalton Transactions, vol. 47, no. 35, pp. 12197-12208, 2018.
82 J. Yang, Q. Cao, H. Zhang et al., «Targeted reversal and phosphorescence lifetime imaging of cancer cell metabolism _via_ a theranostic rhenium(I)-DCA conjugate,» Biomaterials, vol. 176, pp. 94-105, 2018.
83C. Yang, T. Wu, Y. Qin et al., «A facile doxorubicindichloroacetate conjugate nanomedicine with high drug loading for safe drug delivery,» International Journal of Nanomedicine, vol. 13, pp. 1281-1293, 2018.
84 S. Savino, V. Gandin, J. D. Hoeschele, C. Marzano, G. Natile, and N. Margiotta, «Dual-acting antitumor Pt(IV) prodrugs of kiteplatin with dichloroacetate axial ligands,» Dalton Transactions, vol. 47, no. 21, pp. 7144-7158, 2018.
85 E. Petruzzella, R. Sirota, I. Solazzo, V. Gandin, and D. Gibson, «Triple action Pt(iv) derivatives of cisplatin: a new class of potent anticancer agents that overcome resistance,» Chemical Science, vol. 9, no. 18, pp. 4299-4307, 2018.
86 S. Jin, Y. Guo, D. Song et al., «Targeting energy metabolism by a platinum(IV) prodrug as an alternative pathway for cancer suppression,» Inorganic Chemistry, vol. 58, no. 9, pp. 6507-6516, 2019. [
87W. Zhang, X. Hu, W. Zhou, and K. Y. Tam, «Метод жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии показал, что клетки рака легких демонстрируют различные профили метаболитов при лечении различными ингибиторами киназы пируватдегидрогеназы», Journal of Proteome Research, vol. 17, no. 9, pp. 3012-3021, 2018.
88 S. Dubuis, K. Ortmayr, and M. Zampieri, «A framework for large-scale metabolome drug profiling links coenzyme a metabolism to the toxicity of anti-cancer drug dichloroacetate,» Communications Biology, vol. 1, no. 1, p. 101, 2018.
89S. M. El Sayed, H. Baghdadi, N. S. Ahmed et al., «Dichloroacetate is an antimetabolite that antagonizes acetate and deprives cancer cells from its benefits: a novel evidencebased medical hypothesis,» Medical Hypotheses, vol. 122, pp. 206-209, 2019.
90 D. M. Jaworski, A. M. Namboodiri, and J. R. Moffett, «Acetate as a metabolic and epigenetic modifier of cancer therapy,» Journal of Cellular Biochemistry, vol. 117, no. 3, pp. 574- 588, 2016.
91 B. A. Webb, M. Chimenti, M. P. Jacobson, and D. L. Barber, «Dysregulated pH: a perfect storm for cancer progression,» Nature Reviews Cancer, vol. 11, no. 9, pp. 671-677, 2011. [
92 Д. Нери и К. Т. Супуран, «Вмешательство в регуляцию рН в опухолях как терапевтическая стратегия», Nature Reviews Drug Discovery, том 10, № 10, стр. 767-777, 2011.
93 А. Кумар, С. Кант и С. М. Сингх, «Противоопухолевое и химиосенсибилизирующее действие дихлорацетата связано с модуляцией микроокружения опухоли: роль реорганизации метаболизма глюкозы, регуляции выживания клеток и дифференциации макрофагов», Токсикология и прикладная фармакология, том 273, № 1, стр. 196-208, 2013.
94 M. Albatany, A. Li, S. Meakin, and R. Bartha, «Dichloroacetate induced intracellular acidification in glioblastoma: in vivo detection using AACID-CEST MRI at 9.4 Tesla,» Journal of Neuro-Oncology, vol. 136, no. 2, pp. 255-262, 2018.
95 H. J. Park, J. C. Lyons, T. Ohtsubo, and C. W. Song, «Acidic environment causes apoptosis by increasing caspase activity,» British Journal of Cancer, vol. 80, no. 12, pp. 1892-1897, 1999.
96 J. Stanevičiūtė, M. Juknevičienė, J. Palubinskienė et al., «Sodium dichloroacetate pharmacological effect as related to Na-K-2Cl cotransporter inhibition inats,» Dose Response, vol. 16, no. 4, article 155932581881152, 2018.
97S. Belkahla, A. U. Haq Khan, D. Gitenay et al., «Изменения в метаболизме влияют на экспрессию ABC-транспортеров через ERK5 и в зависимости от статуса p53», Oncotarget, vol. 9, no. 1, pp. 1114-1129, 2018.
98 J. A. Bush and G. Li, «Cancer chemoresistance: the relationship between P53 and multidrug transporters,» International Journal of Cancer, vol. 98, no. 3, pp. 323-330, 2002.
99 M. Morfouace, L. Lalier, L. Oliver et al., «Control of glioma cell death and differentiation by PKM2-Oct4 interaction,» Cell Death & Disease, vol. 5, no. 1, pp. e1036-e1036, 2014.
100 A. Turdo, V. Veschi, M. Gaggianesi et al., «Meeting the challenge of targeting cancer stem cells,» Frontiers in Cell and Development Biology, vol. 7, p. 16, 2019.
101 P. Zhu and Z. Fan, «Cancer stem cells and tumorigenesis,» Biophysics Reports, vol. 4, no. 4, pp. 178-188, 2018.
102 S. Prasad, S. Ramachandran, N. Gupta, I. Kaushik, and S. K. Srivastava, «Cancer cells stemness: a doorstep to targeted therapy,» Biochimica et Biophysica Acta — Molecular Basis of Disease, p. 165424, 2019.
103 M. Yang, P. Liu, and P. Huang, «Cancer stem cells, metabolism, and therapeutic significance,» Tumour Biology, vol. 37, no. 5, pp. 5735-5742, 2016.
104 P. Sancho, D. Barneda, and C. Heeschen, «Hallmarks of cancer stem cell metabolism,» British Journal of Cancer, vol. 114, no. 12, pp. 1305-1312, 2016.
105 F. Sotgia, M. Fiorillo, and M. P. Lisanti, «Hallmarks of the cancer cell of origin: comparisons with «energetic» cancer stem cells (e-CSCs),» Aging, vol. 11, no. 3, pp. 1065-1068, 2019.
106 С. Скворцов, И. И. Скворцова, Д. Г. Танг и А. Дубровска, «Краткий обзор: стволовые клетки рака простаты: современное понимание», Стволовые клетки, т. 36, № 10, с. 1457-1474, 2018.
107 S. Bordel, «Constraint based modeling of metabolism allows finding metabolic cancer hallmarks and identifying personalized therapeutic windows,» Oncotarget, vol. 9, no. 28, pp. 19716-19729, 2018.
108 Y. Y. Wang, J. Chen, X. M. Liu, R. Zhao, and H. Zhe, «Nrf2- mediated metabolic reprogramming in cancer,» Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2018, Article ID 9304091, 7 pages, 2018.
109 M. W. McBurney, «P19 embryonal carcinoma cells,» The International Journal of Developmental Biology, vol. 37, no. 1, pp. 135-140, 1993.
110 R. Loureiro, S. Magalhães-Novais, K. A. Mesquita et al., «Melatonin antiproliferative effects require active mitochondrial function in embryonal carcinoma cells,» Oncotarget, vol. 6, no. 19, pp. 17081-17096, 2015.
111 A. S. Rodrigues, M. Correia, A. Gomes et al., «Dichloroacetate, the pyruvate dehydrogenase complex and the modulation of mESC pluripotency,» PLoS One, vol. 10, no. 7, article e0131663, 2015.
112 I. Vega-Naredo, R. Loureiro, K. A. Mesquita et al., «Mitochondrial metabolism directs stemness and differentiation in P19 embryonal carcinoma stem cells,» Cell Death and Differentiation, vol. 21, no. 10, pp. 1560-1574, 2014.
113 S. K. Singh, C. Hawkins, I. D. Clarke et al., «Identification of human brain tumour initiating cells,» Nature, vol. 432, no. 7015, pp. 396-401, 2004.
114 X. Yuan, J. Curtin, Y. Xiong et al., «Isolation of cancer stem cells from adult glioblastoma multiforme,» Oncogene, vol. 23, no. 58, pp. 9392-9400, 2004.
115 M. Morfouace, L. Lalier, M. Bahut et al., «Comparison of spheroids formed by rat glioma stem cells and neural stem cells reveals differences in glucose metabolism and promising therapeutic applications,» The Journal of Biological Chemistry, vol. 287, no. 40, pp. 33664-33674, 2012.
116 Л. Кучерова, Л. Демкова, С. Сколекова, Р. Бохович и М. Матускова, «Ингибитор тирозинкиназы SU11274 повышает опухолеродность и обогащает клетки, инициирующие меланому, за счет биоэнергетической модуляции», BMC Cancer, vol. 16, no. 1, p. 308, 2016.
117 Z. Zhao, K. Zhang, Z. Wang et al., «A comprehensive review of available omics data resources and molecular profiling for precision glioma studies,» Biomedical Reports, vol. 10, no. 1, pp. 3-9, 2019.

Связанный контент:

Добавить комментарий