📖 22 mins.

Стивен Б. Струм & Орн Адальстейнссон & Ричард Р. Блэк & Дмитрий Сигал & Нэнси Л. Пересс & Джеймс Уолденфелс

S. Б. Струм
Международный стратегический альянс по борьбе с раком, 538 Granite Street, Ashland, OR 97520, USA
e-mail: [email protected]

S

. Б. Струм
Американское общество клинической онкологии, 538 Granite Street, Ashland, OR 97520, USA

S

. B. Strum
Американская урологическая ассоциация, 538 Granite Street, Ashland, OR 97520, USA

Ö. Adalsteinsson
International Strategic Cancer Alliance, 873 E. Baltimore Pike #333, Kennett Square, PA 19348, USA
e-mail: [email protected]

R.

R. Black
Nuclear Medicine and PET Imaging, Radisphere Teleradiology Group, Beachwood, OH 44022, USA
e-mail: [email protected]

D.

Segal
Valley Radiology Consultants, Poway, CA 92064, USA
e-mail: [email protected]

N.

L. Peress
Life Extension Foundation, 5760 S. Scenic Drive, Sault Sainte Marie, MI 49783, USA
e-mail: [email protected]

J.

Вальденфельс
Life Extension Foundation, 9114 Steeplebush Court, Annandale, VA 22003-4051, USA
e-mail: [email protected]

Ключевые слова: Дихлорацетат . DCA . неходжкинская лимфома . НХЛ . ПЭТ . ПЭТ/КТ . Гликолиз . Метаболомика . Варбург

Сокращения:
DCA (дихлорацетат)
NHL (неходжкинская лимфома)
PET (позитронно-эмиссионная томография)
CT (компьютерная томография)
FDG (фтордезоксиглюкоза)
SUV (стандартизированное значение поглощения)
mg (миллиграммы)
kg (килограммы)

R-CHOP

(ритуксимаб-цитоксан,
Гидроксидауномицин, онковин, преднизон)

Принято: 27 октября 2012
Принято: 23 ноября 2012

Springer Science+Business Media New York 2012

Аннотация

Поглощение фтордезоксиглюкозы при позитронно-эмиссионной томографии в опухолях различных видов рака свидетельствует о ключевой роли глюкозы в распространении рака. Дихлорацетат — это 2-углеродная молекула, обладающая важнейшей биологической активностью в изменении метаболического распада глюкозы до молочной кислоты. Исследования клеточных линий человека показывают, что дихлорацетатные переключатели изменяют метаболизм раковой клетки с гликолиза на окислительное фосфорилирование и при этом восстанавливают функции митохондрий, что вызывает апоптоз раковой клетки. Сообщения о применении дихлорацетата у людей редки. Авторы связались с людьми с интернет-форумов, которые сообщали о выдающихся противораковых реакциях на самолечение дихлорацетатом. С информированного согласия были запрошены полные медицинские карты для документирования ответа на дихлорацетат, подчеркивая контекст монотерапии дихлорацетатом. Из десяти пациентов, согласившихся на такую оценку, только один соответствовал критериям, имея полную историю болезни, а также отчеты о патологии, визуализации и лабораторных исследованиях, наряду с терапией одним агентом дихлорацетатом. Этому человеку и посвящен данный отчет. В этом отчете о случае мужчины с зарегистрированным рецидивом после современной химиотерапии неходжкинской лимфомы зафиксирован значительный ответ на дихлорацетат с полной ремиссией, которая сохраняется спустя 4 года. Дихлорацетат представляется новой терапией, заслуживающей дальнейшего изучения в лечении рака.


Справочная информация

Метаболический профиль злокачественных опухолей характеризуется как связанный с метаболическими адаптациями, направленными на преимущественное использование путей, связанных с гликолизом (Warburg et al. 1927), что в современной литературе получило название гликолитического фенотипа рака. (Bui and Thompson 2006; Fang et al. 2008; Gatenby and Gawlinski 2003) По сути, этот гликолитический фенотип является дарвиновской адаптацией, когда раковая клетка уменьшает и подрывает метаболические пути окисления глюкозы, используемые нормальными клетками для производства энергии, а также для уничтожения опухолевых клеток (Fang et al. 2008). Одна из важнейших функций нормальных клеток, нарушенных в борьбе с раком, включает митохондриальную запрограммированную клеточную смерть или апоптоз. На основании вышеизложенных наблюдений в настоящее время проводятся клинические испытания препаратов, направленных на метаболизм опухоли, в частности, на митохондриальные пути выработки АТФ. Дихлорацетат (ДХА) использовался в течение последних 30 лет для лечения врожденного молочнокислого ацидоза — редкого метаболического заболевания, которое встречается в основном у детей и молодых взрослых. (Berendzen et al. 2006; Kuroda et al. 1986; Stacpoole et al. 1997, 2008, 2006). Врожденный молочнокислый ацидоз связан с различными врожденными ошибками митохондриальной дисфункции, и почти тысяча рецензируемых медицинских публикаций посвящена клиническому применению ДКА при этом заболевании. Также было опубликовано множество дополнительных статей по различным аспектам фармакологии, метаболических эффектов и токсикологии DCA, но только около десятка работ по DCA связаны с его противораковой активностью (Bonnet et al. 2007; Bui and Thompson 2006; Cao et al. 2008; Chen et al. 2007; Christofk et al. 2008; Madhok et al. 2010; Michelakis et al. 2010, 2008; Vander Heiden 2010; Wong et al. 2008), причем многие из них ограничиваются оценкой DCA в линиях опухолевых клеток или на нечеловеческих моделях животных (Cao et al. 2008; Madhok et al. 2010; Wong et al. 2008; Sun et al. 2010). Только в публикации Michelakis et al. (2010) была проведена оценка DCA у пяти пациентов с глиобластомой мультиформ и представлены некоторые клинические признаки ответа на DCA.
Сообщалось, что DCA является эффективным противораковым средством in vitro и вызывает регрессию in vivo в человеческой мультиформной глиобластоме (Michelakis et al. 2010). Однако это первое сообщение о пациенте с раком, который прошел монотерапию DCA с целью индукции полной ремиссии после рецидива после современной химиотерапии ритуксимабом-CHOP.

Методы

Популяция пациентов
Авторы SS и OA обратились ко всем людям, которые сообщали о благоприятных противораковых ответах на DCA на интернет-форумах, и спросили, согласны ли они предоставить свои полные медицинские карты для подробного анализа на безвозмездной основе. Такие лица были проинформированы о том, что цель исследования — выяснить, может ли монотерапия ДКА быть подтверждена в качестве активной противораковой терапии.
Медицинские правовые вопросы
Письменное информированное согласие на использование подробных медицинских данных, а также радиологических изображений было получено от пациента, о котором идет речь в данном отчете. Копия письменного согласия доступна для ознакомления редактору данного журнала.
Критерии исключения пациентов
Были запрошены копии всех консультаций и посещений офиса, протоколы патологии, визуализации и лабораторных исследований, хирургические отчеты, данные лучевой терапии и химиотерапии. Из 10 возможных кандидатов 5 предоставили крайне недостаточное количество медицинской документации для оценки эффективности DCA. У трех других кандидатов другое лечение было начато непосредственно перед или вскоре после начала применения DCA. У одного кандидата ДКА так и не был начат. У одного из пяти человек с недостаточным количеством данных была диагностирована неходжкинская лимфома, и, судя по всему, у него был значительный ответ на монотерапию DCA, но, к сожалению, он не ответил на наши запросы о предоставлении полной медицинской документации. У оставшегося пациента (TM), о котором идет речь в данном отчете, была получена полная медицинская документация. Этот человек, описанный в данном отчете, не лечился у авторов.
Финансовая нагрузка на участников
Для каждого случая, когда первичный анализ медицинской документации указывал на ответ на монотерапию ДКА, полная медицинская документация была запрошена, проанализирована и реферирована в электронной медицинской карте СС и ОА. В таких случаях были получены слайды диагностической патологии и/или блоки тканей и отправлены эксперту в области гематопатологии для получения второго мнения. Полные данные визуализации в виде файлов Dicom были получены и рассмотрены соавтором RB, сертифицированным радиологом, специализирующимся только на ПЭТ и ПЭТ/КТ исследованиях. Благодаря такому подходу была получена очень подробная медицинская оценка — абсолютно бесплатно для всех участников исследования.

Представление случая

Исследуемый ТМ — 52-летний мужчина, которому в возрасте 46 лет впервые поставили диагноз неходжкинской лимфомы (НХЛ) 6/1/07. Он обратился в конце 2006 года с опоясывающим герпесом, лихорадкой низкой степени тяжести и проливными ночными потами. В течение следующих 5 месяцев произошла потеря веса на 50 фунтов, а диагнозы синусита и туберкулеза привели к лечению различными препаратами, включая ципрофлоксацин, клиндамицин, INH, рифампин, пиразимид и другие антибиотики. 5/1/07 при осмотре врачами внутренних болезней было отмечено образование размером 6,0 см в области угла левой нижней челюсти, а также уровень С-реактивного белка 196, ESR 99, гематокрит 33,9, но нормальный уровень LDH 138. 5/7/07/07 МРТ шеи показала множественные образования в левой околоушной железе и множественные шейные узлы слева размером до 2,0 см с распространением на надключичную область.
5/11/07 была проведена тонкоигольная аспирация дискретного образования размером 3,0 × 3,0 см в левой околоушной железе. Отчет и слайды этой процедуры запрашивались авторами неоднократно, но так и не были получены. Компьютерная томография грудной клетки, брюшной полости и таза от 25.05.07 выявила спленомегалию, множественные двусторонние образования в почках и лимфаденопатию с вовлечением брыжеечных, порто-гепатических, забрюшинных и селиаковых узлов (рис. 1). Эти данные соответствовали диагнозу лимфомы IV стадии (> 4 вовлеченных узлов), с анемией, системными симптомами в виде лихорадки, ночной потливости и потери веса, а также с экстранодальным вовлечением, по крайней мере, околоушной железы.

Рис. 1 КТ брюшной полости 5/25/07. Показано большое узловое образование по оси целиакии (стрелки). ПВ = воротная вена, СВ = селезеночная вена, ВБВ = верхняя брыжеечная вена


6/1/07 была проведена эксцизионная биопсия поражения левой околоушной железы. Патологоанатомический отчет показал В-клеточную неходжкинскую лимфому, фолликулярную и диффузную, с очаговым поражением околоушной железы, классифицированную как промежуточную на основании размера клеток, морфологии и пролиферативного индекса (CD71). Проточная цитометрия образцов ткани соответствовала В-клеточной неходжкинской лимфоме клеточного происхождения герминального центра. Иммуногистохимия была положительной для маркеров CD3, CD5, CD10, CD20, CD23, CD43, BCL-1 и BCL-2. Окрашивание каппа и лямбда показало наличие монотипической популяции В-клеток лямбда, экспрессирующих CD10 и составляющих 38 % от общей ткани.
Физикальное обследование 26 июня 2007 года у медицинского онколога выявило образование в левой околоушной области (6,0 × 5,0 см), левый ягулодигастральный узел (4,0 × 4,0 см), левые верхние передние шейные узлы (3.0 × 3,0 см), правый ягулодигастральный узел (2,0 × 2,0 см), правый и левый надключичные узлы (3,0 × 3,0 см), правый и левый подмышечные узлы (2,0 × 3,0 каждый). Важно отметить, что несколько врачей, обследовавших ТМ, сообщили о значительно отличающихся размерах узлов в определенных анатомических областях в один и тот же день или в течение нескольких дней.
Консультация гематопатолога второго мнения в университетском медицинском центре 6/26/07 была подозрительна на В-клеточную лимфому низкого класса с частичным вытеснением архитектуры узла атипичной и преимущественно диффузной инфильтрацией мелкими лимфоидными клетками; была рекомендована ребиопсия увеличенного узла. Аспират костного мозга, проведенный 6/29/07, показал нормоцеллюлярный костный мозг с 1 большим непаратрабекулярным лимфоидным агрегатом, содержащим малые зрелые лимфоциты. Проточная цитометрия этого образца показала клональную лямбда-ограниченную популяцию В-клеток, характеризующуюся маленькими зрелыми клетками с неровными ядерными контурами. В сочетании с частичной экспрессией CD10 и отсутствием экспрессии CD 5 был поставлен диагноз фолликулярной центроклеточной лимфомы, а также низкосортной В-клеточной лимфомы с вовлечением костного мозга.
ПЭТ с ФДГ была проведена 7/12/07 и выявила метаболические нарушения в многочисленных узловых участках, а также в левой околоушной области. Стандартизированное значение поглощения (SUV) было скорректировано путем стандартизации с печенью (Wahl et al. 2009), и результаты представлены на рис. 2 и 3.

Рис. 2 ПЭТ 7/12/07. SUV были скорректированы с учетом поглощения печенью, и значения показаны под анатомическими участками значительных метаболических отклонений. Это исследование представляет собой базовую метаболическую визуализацию до начала химиотерапии. По данным КТ-исследования, размер правого ретрокрурального узла составил 1,0 × 1,0 см, узла по оси целиакии — 2,8 × 2,1 см, а правого парааортального узла — 1,9 × 1,9 см
Рис. 3 Аксиальный вид ПЭТ/КТ 7/ 12/07. Изображения КТ брюшной полости/таза были объединены с ПЭТ с ФДГ от 7/12/07. SUV, скорректированный для печени, составил 7,1


7/13/07 была начата дозированная терапия ритуксимабом-ХОП (R-CHOP), которая повторялась каждые 14 дней. Циклы 2-6 были проведены 7/27/07, 8/10/07, 8/24/07, 9/7/07 и 9/21/07. 10/5/ 07 КТ шеи, груди, живота и таза показала значительное разрешение почти всех предыдущих участков аденопатии. Повторное исследование ПЭТ с ФДГ было проведено 10/8/07 и показало очаговое поглощение в надчревной области (рис. 4).

Рис. 4 ФДГ ПЭТ 10/8/07. Остаточный очаг метаболической активности был виден в правой надчревной области (стрелка). В официальном радиологическом заключении это было расценено как патологическое поражение с SUV 3,3. Обзор, проведенный RB, специализированным радиологом ПЭТ/КТ, показал, что это «поражение» не имело физиологического значения с корректированным SUV 2,3


Физикальное обследование 10/9/07 показало наличие остаточной фиброзной области в левой задней шейной области размером 4,0 на 3,0 см. ФДГ ПЭТ №3 1/25/08 была полностью нормальной (рис. 5).

Рис. 5 ФДГ ПЭТ 1/25/08. Никаких признаков метаболической патологии не выявлено. Аномалия при физическом обследовании от 10/9/07, по крайней мере, не является метаболически активной согласно ПЭТ ФДГ


По состоянию на 1/08 пациент считался в полной ремиссии. Повторная ПЭТ с ФДГ (№4) 4/11/08 осталась нормальной. Однако в 7/08 году ТМ сообщила о потере веса на 11 фунтов за предыдущие 2 недели, кашле и потливости, а также лихорадке низкой степени. 7/10/08 при физикальном обследовании был обнаружен правый передний шейный узел размером 2,0 × 2,0 см, и 8/16/08 была проведена ПЭТ ФДГ № 5. Это показало несколько новых гиперметаболических очагов (рис. 6 и 7).

Рис. 6 ФДГ ПЭТ 8/16/08. В правой боковой части шеи обнаружен узел размером 2,96 см × 2,39 см с корректированным SUV 11,1. Кроме того, выявлено поражение правой носоглотки размером 2,27 см × 2,16 см с корректированным SUV 10,3, но оно лучше видно на рис. 7. Левый латеральный шейный узел размером < 1,0 см с корректированным SUV 1,6 не соответствует критериям жизнеспособного новообразования
Рис. 7 FDG PET/CT 8/16/08. Правое поражение носоглотки, показанное на рис. 6, частично скрыто метаболическим поглощением ФДГ в мозге, но на этом рисунке оно четко видно. Скорректированный SUV составил 10,3


9/4/08 года ТМ был осмотрен хирургом головы и шеи, который описал большую массу матированных узлов в правой части шеи на уровнях I, 2A, 2B и верхнем уровне 5. В медицинской карте описывается, что пациент был крайне расстроен побочными эффектами в виде тошноты и рвоты от предшествующей химиотерапии, проводившейся с 7/13/07 по 9/21/07. По результатам собственных исследований он решил начать лечение, включающее DCA (дихлорацетат) и различные добавки, которое он начал 9/10/08. Его «протокол DCA» состоял из: DCA 1 000 мг в день в одной суточной дозе. DCA смешивался с 10 унциями Mountain Dew™, содержащими 55 мг кофеина. ТМ также принимал витамин В1 в дозе 500 мг в день (до 12/10/08), альфа-липоевую кислоту 600 мг в день, зеленый чай (Jarrow™) 500 мг в день, содержащий 74 мг EGCG и 35 мг кофеина на 500 мг.
В течение 2 недель после начала приема препарата пациент сообщил о значительном снижении ночной потливости, лихорадки низкой степени, анорексии и усталости. Через месяц после начала протокола DCA шейные узлы заметно уменьшились, а через 2 месяца узлы не прощупывались. На 71 день протокола DCA наступило полное разрешение всех системных симптомов. ТМ сообщила о хорошем уровне энергии и аппетита, способности хорошо спать и отсутствии побочных эффектов.
ФДГ ПЭТ №6 была проведена 12/4/08. Все отклонения, обнаруженные при предыдущем обследовании 8/16/08, исчезли. Благодаря усилиям авторов SS и OA, 2/11/09 была получена консультация внешнего эксперта-гематопатолога в международном онкологическом центре. На срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, слюнная железа была вовлечена плотным атипичным лимфоидным инфильтратом с нечетко выраженным узловатым, а также диффузным рисунком. Инфильтрат состоял из мелких моноцитоидных В-лимфоидных клеток. Присутствовали лимфоэпителиальные поражения. По морфологии дифференциальный диагноз включал экстранодальную маргинальную зональную В-клеточную лимфому (MALToma) или фолликулярную лимфому с моноцитоидной дифференцировкой. Иммуногистохимические исследования (IHC) проводились на неокрашенных предметных стеклах и были отрицательными для BCL-2, CD3, CD43 и кератина. Позитивность наблюдалась для BCL-6 и CD10 в нечетко узловатых участках, CD20, каппа и лямбда цепей в некоторых плазматических клетках. Окончательное впечатление было следующим: «Хотя нет точных доказательств лимфомы по IHC, морфология, обнаруженные проточной цитометрией монотипичные В-лимфоидные клетки лямбда и молекулярное обнаружение перестройки гена Ig Kappa соответствуют В-клеточной лимфоме низкой степени, которая не может быть классифицирована далее»
4/27/09 было проведено ПЭТ/КТ ФДГ исследование №7, которое не выявило гиперметаболической активности. Те же результаты были получены при исследовании №8 9/8/09. Однако в выписке из клиники внутренних болезней от 1/8/10 указано, что ТМ заметил увеличение шейного узла, и физикальное обследование подтвердило наличие левого заднего шейного узла диаметром 2 см. В связи с этим он также начал испытывать легкую ночную потливость и усталость. Была предложена традиционная терапия, но ТМ отказался, предпочтя продолжать использовать протокол DCA. ПЭТ/КТ № 9 была выполнена 2/1/10, в официальном заключении указано поглощение в правой ротоглотке, включающее поражение размером 3,5-4,0 см с SUV 5,5. Экспертная оценка РБ показала скорректированный показатель SUV 3,0 и заключение о том, что эта находка «наиболее соответствует нормальному физиологическому распределению радиофармпрепарата» РБ также указал, что приведенное выше анатомическое измерение поражения ротоглотки было определенно ошибочным. Местные онкологи пришли к выводу, что у пациента произошел рецидив лимфомы, и были обсуждены варианты местного лечения с помощью лучевой терапии, а также леналидомида отдельно или с ритуксимабом. ТМ снова отказалась от дальнейшей химиотерапии и продолжала принимать ДКА. Гематолого-онкологическое обследование 1/25/11 показало наличие 2,0 см левого шейного лимфатического узла. Снова обсуждались варианты дальнейшего лечения, включая бендамустин, флударабин, радиоиммунотерапию с Зевалином, но все они были отклонены. 4/10/11 была проведена ПЭТ/КТ с ФДГ №10, которая не выявила признаков гиперметаболизма (рис. 8).

Рис. 8 ФДГ ПЭТ/КТ 4/10/11. Никаких признаков гиперметаболической активности не видно


По состоянию на ноябрь 2012 года ТМ сообщает, что чувствует себя хорошо и не испытывает системных симптомов. Он отмечает увеличение и уменьшение небольших узлов на шее, которые, по его словам, размером с горошину. Он сообщает о продолжении использования протокола DCA, но отмечает, что уменьшил частоту приема DCA до трех раз в неделю. Он утверждает, что его энергетический уровень отличный, что он работает полный рабочий день, но поскольку он не может получить страховку, он не проходил дальнейшего медицинского обследования с помощью физического осмотра, лабораторных анализов или каких-либо визуализирующих исследований. Авторы SS и OA способствовали проведению недавней ПЭТ/КТ с ФДГ 11/8/12 и лабораторных исследований 11/9/12 безвозмездно для ТМ. Исследование ФДГ было полностью нормальным. Все лабораторные анализы, кроме повышения уровня триглицеридов и ЛПНП, в норме, включая такие биомаркеры, как β-2 мкгглобулин, растворимые рецепторы IL-2 и ESR.

Обсуждение

Опухолевые клетки имеют значительно отличающийся метаболизм по сравнению с нормальными клетками, из которых они получены. Они демонстрируют измененный метаболизм, который позволяет им поддерживать более высокие темпы пролиферации и противостоять различным апоптотическим сигналам (Bonnet и др. 2007; Bui и Thompson 2006). Такой измененный и усиленный метаболизм означает, что раковым клеткам требуется большое количество белка, липидов и нуклеотидов, а также энергия в виде АТФ. Почти 100 лет назад Отто Варбург опубликовал свои результаты, показывающие, что раковые клетки демонстрируют изменения в клеточной энергетике, включающие усиленный аэробный гликолиз. (Warburg 1956a, b; Warburg et al. 1927)
Один из предполагаемых механизмов действия DCA заключается в переключении метаболизма опухолевых клеток с гликолитического цитоплазменного пути, который предпочитают опухолевые клетки, на митохондриальный глюкозооксидазный путь (окислительное фосфорилирование) (Bonnet et al. 2007). Таким образом, DCA восстанавливает апоптотическую функцию митохондрий и обращает вспять метаболические изменения, которые позволили опухолевым клеткам выжить, размножаться и метастазировать. Это предполагаемое действие DCA связано с его способностью обращать ингибирование PDH (пируватдегидрогеназы) — важнейшего фермента, который позволяет пирувату вступать в цикл Кребса через окисление до ключевого субстрата — ацетил-КоА. DCA делает это путем ингибирования митохондриальной PDK (киназы пируватдегидрогеназы). Таким образом, DCA ингибирует ингибитор, участвующий в производстве PDH. DCA достигает этого путем предотвращения фосфорилирования и инактивации PDH под действием PDK. (Constantin-Teodosiu et al. 1999)
Агрессивность раковых клеток была связана со степенью гиперполяризации мембранного потенциала митохондрий (Heerdt et al. 2005). Bonnet и др. определили ряд митохондриальных эффектов ДКА следующим образом. DCA оказывает быстрый и дозозависимый эффект, приводящий к деполяризации митохондриальной мембраны, которая происходит в течение 5 минут. Благодаря этому аспекту действия DCA, AIF (фактор, индуцирующий апоптоз) транслоцируется в ядро клетки, а цитохром C диффузно присутствует в цитоплазме. DCA дозозависимо увеличивает выработку H2O2 в комплексе I ЭТЦ. Выработка H2O2 активирует каналы Kv1.5, которые, в свою очередь, ингибируют NFAT1, известный ингибитор апоптоза. Другие биохимические эффекты DCA включают увеличение экспрессии аннексина, активацию каспаз 3 и 9, уменьшение сурвивина и PCNA (ядерный антиген пролиферирующих клеток) (Bonnet et al. 2007). Дополнительные исследования показали, что ап-регуляция каналов Kv1.5, вероятно, снижает уровень клеточного калия, что активирует каспазы и апоптоз (Remillard and Yuan 2004; Wang 2004; Pan and Mak 2007).
Исследований влияния DCA на рост рака человека было немного, и большинство из них проводилось in vitro. Тонг и др. исследовали DCA отдельно или в комбинации с 5-ФУ против четырех клеточных линий колоректального рака человека. Они показали, что DCA синергичен с 5-ФУ в индуцировании апоптоза, подавляет пролиферацию раковых клеток, усиливает остановку клеточного цикла в фазе G1/S, снижает экспрессию Bcl-2 и увеличивает экспрессию Bax и каспазы-3 (Tong et al. 2011). В исследовании DCA Michelakis et al. (2010) у пяти пациентов с мультиформной глиобластомой описана радиологическая регрессия и приведены изображения двух пациентов с явным ответом на DCA, хотя деструкция опухоли у пациента № 2, по-видимому, сбивает интерпретацию эффекта DCA.
ПЭТ с F-18 фтордезоксиглюкозой (F-18 FDG) в настоящее время используется все большим числом онкологов для определения степени злокачественности, а также для документирования терапевтического ответа и предоставления прогностической информации после противоопухолевой терапии. У представленного пациента исходный уровень ПЭТ с ФДГ соответствовал клиническим признакам и симптомам высокоактивного неопластического процесса. После лечения с использованием современной химиотерапии R-CHOP он достиг полной ремиссии короткой продолжительности; его рецидив снова характеризовался аномальными отклонениями ПЭТ ФДГ. Однако ответ на монотерапию DCA привел к стойкой полной ремиссии, которая длится уже 4 года. Поглощение F18 FDG новообразованиями рассматривается как пример эффекта Варбурга, т.е. утилизации глюкозы опухолями в присутствии кислорода (аэробный гликолиз). Однако необычная функциональность ПЭТ с ФДГ, наблюдаемая при различных видах рака, обусловлена множеством факторов, некоторые из которых:

  • Фосфорилирование F18 ФДГ до F18 ФДГ-6 фосфата под действием гексокиназы (ГК)
  • Регуляция ГК факторами транскрипции, индуцируемыми гипоксией, например, HIF-1α (Mathupala et al. 1997, 2001)
  • Сверхэкспрессия ГК, особенно изомера ГКII, во многих популяциях раковых клеток
  • Решающая роль ГК в биоэнергетике опухолевых клеток, т.е. эффект Варбурга (Bustamante et al. 1981; Bustamante and Pedersen 1977)
  • Отсутствие глюкозо-6-фосфатазы (Г6Фазы) в высокозлокачественных, быстрорастущих опухолях
  • В результате раковые клетки захватывают фосфат F18-FDG-6 (Higashi и др. 2002)

В представленном нами исследовании полная ремиссия была зафиксирована с помощью ПЭТ с ФДГ 12/4/08 и продолжается уже 4 года без какого-либо терапевтического вмешательства, кроме продолжения приема ДКА, но с меньшей частотой дозирования — три раза в неделю. По состоянию на 12/5/12, ТМ не отмечает значительных проявлений периферической невропатии при дозе ≤ 10 мг/кг/день, что соответствует данным Michelakis et al. (2010), которые сообщили об отсутствии значительной периферической невропатии при дозе ДКА менее 6,25 мг/кг дважды в день. У ТМ также не было других побочных эффектов.
В качестве объяснения драматической реакции, зафиксированной в данном отчете, приводится спонтанная ремиссия НХЛ низкой или средней степени тяжести. Это кажется маловероятным в свете резкого уменьшения и исчезновения системных симптомов и аденопатии в течение нескольких недель после начала применения DCA. Кроме того, относительно быстрый рецидив после первоначальной химиотерапии R-CHOP делает спонтанную ремиссию маловероятным явлением при заболевании ТМ.
Наше исследование, представленное здесь, должно спровоцировать углубленное обсуждение использования метаболической терапии, такой как DCA, у онкологических больных. Другие вопросы, которые представляются актуальными для данного отчета, включают возможную роль низкогликемической диеты в профилактике и лечении рака, а также необходимость сосредоточиться на методологии и формате отчетности, связанной с ПЭТ-изображением. Использование медицинских карт людей, изучающих противораковую терапию без надзора практикующего врача, является уникальным подходом в медицинской детективной работе. Получение медицинских карт пациентов, а также DVD-дисков и отчетов о визуализации, патологических отчетов и слайдов, а также лабораторных отчетов является сложной и трудоемкой задачей. Однако если дальнейшие исследования на людях подтвердят, что DCA обладает значительной противораковой активностью, подход, использованный в данном исследовании, следует рассмотреть в более широком масштабе.

Заключение

Выдающийся ответ на монотерапию DCA у пациента TM в условиях рецидива после терапии R-CHOP является основанием для дальнейшего клинического изучения DCA у пациентов с различными злокачественными опухолями, особенно учитывая незначительную стоимость и минимальную токсичность этой простой 2-углеродной молекулы.

Благодарности

Авторы выражают благодарность фонду Life Extension Foundation в Форт-Лодердейле, штат Флорида, за финансовую помощь, а также Роберту Вергаре из Life Extension за помощь в оптимизации графических файлов, использованных в данном отчете. Джим Тассано сыграл важную роль в информировании авторов SS и OA о сообщениях о значительных клинических реакциях у онкологических больных, получавших DCA.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии у них финансовых или нефинансовых конкурирующих интересов.

Вклад авторов

SS, OA, NP, JW внесли свой вклад в написание рукописи. SS и OA получили все медицинские записи, способствовали проведению патологоанатомического исследования, составили электронные медицинские карты и провели последующее наблюдение за участниками исследования. RB просмотрел все изображения ПЭТ и ПЭТ/КТ, предоставил скорректированные значения SUV и измерения. DS способствовал получению ключевых DVD-дисков визуализационных исследований и вынесению радиологического заключения.

Информация об авторе

СС является сертифицированным медицинским онкологом с более чем 40-летней клинической практикой, а также автором многих рецензируемых статей по болезни Ходжкина, раку предстательной железы и поддерживающей терапии онкологических больных.

ССЫЛКИ


1 Berendzen K, Theriaque DW, Shuster J, Stacpoole PW (2006) Therapeutic potential of dichloroacetate for pyruvate dehydrogenase complex deficiency. Митохондрион 6:126-135
2BonnetS, Archer SL, Allalunis-Turner J, Haromy A, Beaulieu C, Thompson R et al (2007) A mitochondria-K+ channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth. Cancer Cell 11:37-51
3BuiT, Thompson CB (2006) Cancer’s sweet tooth. Cancer Cell 9:419- 420
4BustamanteE, Pedersen PL (1977) High aerobic glycolysis of rat hepatoma cells in culture: role of mitochondrial hexokinase. Proc Natl Acad Sci U S A 74:3735-3739
5BustamanteE, Morris HP, Pedersen PL (1981) Энергетический метаболизм опухолевых клеток. Требование для формы гексокиназы со склонностью к связыванию с митохондриями. J Biol Chem 256:8699-8704
6CaoW, Yacoub S, Shiverick KT, Namiki K, Sakai Y, Porvasnik S et al (2008) Dichloroacetate (DCA) sensitizes both wild-type and over expressing Bcl-2 prostate cancer cells in vitro to radiation. Простата 68:1223-1231
7ChenZ, Lu W, Garcia-Prieto C, Huang P (2007) Эффект Варбурга и его терапевтические последствия для рака. J Bioenerg Biomembr 39:267-274
8ChristofkHR, Vander Heiden MG, Harris MH, Ramanathan A, Gerszten RE, Wei R et al (2008) M2 сплайс-изоформа пируваткиназы важна для метаболизма рака и роста опухоли. Nature 452:230-233
9Constantin-TeodosiuD, Simpson EJ, Greenhaff PL (1999) Важность доступности пирувата для активации PDC и анаплероза в скелетных мышцах человека. Am J Physiol 276:E472-E478
10FangJS, Gillies RD, Gatenby RA (2008) Adaptation to hypoxia and acidosis in carcinogenesis and tumor progression. Semin Cancer Biol 18:330-337
11GatenbyRA, Gawlinski ET (2003) Гликолитический фенотип в канцерогенезе и опухолевой инвазии: понимание через математические модели. Cancer Res 63:3847-3854
12HeerdtBG, Houston MA, Augenlicht LH (2005) Внутренний митохондриальный мембранный потенциал клеток карциномы толстой кишки связан с вероятностью прогрессирования опухоли. Cancer Res 65:9861-9867
13HigashiT, Saga T, Nakamoto Y, Ishimori T, Mamede MH, Wada M et al (2002) Relationship between retention index in dualphase (18)F-FDG PET, and hexokinase-II and glucose transporter-1 expression in pancreatic cancer. J Nucl Med 43:173-180
14KurodaY, Ito M, Toshima K, Takeda E, Naito E, Hwang TJ et al (1986) Treatment of chronic congenital lactic acidosis by oral administration of dichloroacetate. J Inherit Metab Dis 9:244-252
15MadhokBM, Yeluri S, Perry SL, Hughes TA, Jayne DG (2010) Dichloroacetate induces apoptosis and cell-cycle arrest in colorectal cancer cells. Br J Cancer 102:1746-1752
16MathupalaSP, Rempel A, Pedersen PL (1997) Aberrant glycolytic metabolism of cancer cells: a remarkable coordination of genetic, transcriptional, post-translational, and mutational events that lead to a critical role for type II hexokinase. J Bioenerg Biomembr 29:339-343
17MathupalaSP, Rempel A, Pedersen PL (2001) Катаболизм глюкозы в раковых клетках: идентификация и характеристика выраженного ответа активации гена гексокиназы II типа на гипоксические условия. J Biol Chem 276:43407-43412
18MichelakisED, Webster L, Mackey JR (2008) Дихлорацетат (DCA) как потенциальная метаболическая таргетная терапия рака. Br J Cancer 99:989-994
19MichelakisED, Sutendra G, Dromparis P, Webster L, Haromy A, Niven E et al (2010) Metabolic modulation of glioblastoma with dichloroacetate. Sci Transl Med 2:31ra34
20PanJG, Mak TW (2007) Метаболический таргетинг как противораковая стратегия: рассвет новой эры? Sci STKE 2007:14
21RemillardCV, Yuan JX (2004) Активация K+ каналов: важный путь в программируемой клеточной смерти. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 286:L49-L67
22StacpoolePW, Barnes CL, Hurbanis MD, Cannon SL, Kerr DS (1997) Treatment of congenital lactic acidosis with dichloroacetate. Arch Dis Child 77:535-541
23StacpoolePW, Kerr DS, Barnes C, Bunch ST, Carney PR, Fennell EM et al (2006) Controlled clinical trial of dichloroacetate for treatment of congenital lactic acidosis in children. Педиатрия 117:1519-1531
24StacpoolePW, Gilbert LR, Neiberger RE, Carney PR, Valenstein E, Theriaque DW et al (2008) Evaluation of long-term treatment of children with congenital lactic acidosis with dichloroacetate. Педиатрия 121:e1223-e1228
25SunRC, Fadia M, Dahlstrom JE, Parish CR, Board PG, Blackburn AC (2010) Reversal of the glycolytic phenotype by dichloroacetate inhibits metastatic breast cancer cell growth in vitro and in vivo. Breast Cancer Res Treat 120:253-260
26TongJ, Xie G, He J, Li J, Pan F, Liang H (2011) Синергетический противоопухолевый эффект дихлорацетата в комбинации с 5-фторурацилом при колоректальном раке. J Biomed Biotechnol 2011:740564
27VanderHeiden MG (2010) Targeting cell metabolism in cancer patients. Sci Transl Med 2:31ed31
28WahlRL, Jacene H, Kasamon Y, Lodge MA (2009) От RECIST к PERCIST: эволюционирующие соображения для критериев ответа ПЭТ при солидных опухолях. J Nucl Med 50(Suppl 1):122S-150S
29WangZ (2004) Роль K+ каналов в регуляции пролиферации и апоптоза опухолевых клеток. Pflugers Arch 448:274-286
30WarburgO (1956a) О нарушении дыхания в раковых клетках. Science 124:269-270 Warburg O (1956b) On the origin of cancer cells. Наука 123:309-314
31WarburgO, Wind F, Negelein E (1927) Метаболизм опухолей в организме. J Gen Physiol 8:519-530
32WongJY, Huggins GS, Debidda M, Munshi NC, De Vivo I (2008) Дихлорацетат индуцирует апоптоз в клетках рака эндометрия. Gynecol Oncol 109:394-402

Связанный контент:

Добавить комментарий