📖 24 mins.

Акбар Хан, доктор медицины; Денис Марье, доктор медицины; Эрик Марсден, доктор медицины; Дуглас Эндрюс, доктор медицины; Исаак Элиас, доктор медицины

Акбар Хан, доктор медицины, является медицинским директором Medicor Cancer Centres, Inc. в Торонто, Онтарио, Канада. Денис Марьер, доктор медицинских наук, является директором Канадской клиники интегративной медицины в Виндзоре, Онтарио. Эрик Марсден, ND, является директором Marsden Center of Naturopathic Excellence в Maple, Онтарио. Дуглас Эндрюс, доктор медицины, является штатным врачом-натуропатом в Medicor Cancer Centres, Inc. Исаак Элиас, доктор медицины, является директором медицинской клиники «Амитабха» в Санта-Розе, Калифорния.


Корреспондирующий автор: Акбар Хан, доктор медицины Адрес электронной почты: [email protected]


Аннотация

Пероральный дихлорацетат натрия (ДХА) в настоящее время исследуется как единственный агент и как адъювант для лечения различных видов рака. Одним из факторов, ограничивающих его клиническое применение в непрерывном пероральном режиме, является дозозависимая обратимая нейротоксичность, включая периферическую нейропатию и энцефалопатию. Внутривенный (IV) путь имеет ряд потенциальных преимуществ, включая (1) импульсное дозирование для достижения более высоких концентраций, чем возможно при пероральном применении, (2) более длительный период вымывания для снижения потенциала нейротоксичности, и (3) обход пищеварительной системы, что особенно важно для пациентов с раком на поздней стадии. Были получены данные о высоких дозах IV DCA (до 100 мг/кг/доза), которые подтвердили его безопасность, как у здоровых добровольцев, так и у тяжелобольных пациентов, что позволило авторам начать лечение онкологических больных не по назначению. У нескольких пациентов, получавших внутривенное введение ДКА, авторы наблюдали клинический, гематологический или радиологический ответ. В данной статье представлены 3 случая с пациентами, у которых были рецидивы рака, и все традиционные методы лечения оказались безуспешными: (1) 79-летний мужчина с раком толстой кишки с метастазами в печень, (2) 43-летний мужчина с ангиосаркомой с метастазами в поджелудочную железу и кости, и (3) 10-летний мужчина с нейроэндокринной карциномой поджелудочной железы с метастазами в печень. (Altern Ther Health Med. 2014;20(suppl 2):21-28.)


Пероральный дихлорацетат натрия (ДХА) — это препарат, который в настоящее время исследуется в качестве единственного агента и дополнительного средства лечения рака.1 На момент написания данной статьи в Университете Альберты проводились испытания I фазы перорального ДХА для лечения рецидивирующих или метастатических солидных опухолей, а в Стэнфордском университете проводились два испытания перорального ДХА для лечения рака головы и шеи.
DCA был широко изучен Stacpoole2-5 для лечения врожденного молочнокислого ацидоза, который включает группу наследственных митохондриальных заболеваний. В ходе этой работы был установлен профиль безопасности применения перорального DCA у людей. Препарат оказался относительно безопасным, без гематологической, сердечной, легочной или почечной токсичности.6 Основная токсичность — неврологическая, в основном периферическая нейропатия, и это состояние обратимо.7 Наблюдался бред, вызванный ДКА, который быстро проходит после прекращения приема препарата.8 У небольшого процента пациентов может наблюдаться бессимптомное, но обратимое повышение уровня ферментов печени.9
В январе 2007 года Боннет и др.10 опубликовали новаторскую работу, в которой продемонстрировали, что ДКА эффективен при лечении рака груди, легких и мозга человека in vitro и in vivo (у крыс) за счет новых метаболических путей, включающих ингибирование митохондриальной киназы пируватдегидрогеназы. Исследователи сообщили, что DCA избирательно запускает апоптоз в раковых клетках путем снижения мембранного потенциала митохондрий, блокирования аэробного гликолиза (эффект Варбурга) и активации митохондриальных калиево-ионных каналов. Впоследствии DCA был дополнительно изучен и обнаружено, что он обладает противораковой активностью в отношении многих типов рака, включая рак толстой кишки,11 простаты,12 яичников,13 нейробластомы,14 карциноида легких,15 шейки матки,16 эндометрия,17 холангиокарциномы,18 саркомы19 и рака Т-клеточной лимфомы.20
Были предложены и другие механизмы действия DCA против раковых клеток. Эти механизмы включают (1) ингибирование ангиогенеза,21 (2) изменение экспрессии гипоксия-индуцибельного фактора 1-α (HIF1-α),21 и (3) изменение рН-регуляторов вакуолярной Н+-АТФазы(V-АТФазы) и монокарбоксилатного транспортера 1 (MCT1) и других регуляторов выживания клеток, таких как p53-upregulated modulator of apoptosis (PUMA), транспортер глюкозы 1 (GLUT1), белок B-cell lymphoma 2 (BCL2) и клеточный опухолевый антиген p53 (p53).20 Однако некоторые исследования дали иные результаты, показав снижение апоптоза в некоторых линиях раковых клеток в условиях гипоксии.22,23
Кроме того, in vitro было показано, что DCA повышает цитотоксичность отдельных соединений платины, что позволяет предположить возможность его клинического применения при платинорезистентном мелкоклеточном раке легких, саркоме Юинга и раке яичников.24 Другое исследование in vitro показало значительный синергетический антипролиферативный эффект комбинации DCA и цисплатина на клеточных линиях рака шейки матки.25 Данные литературы ясно показывают потенциал для дальнейшего изучения и развития DCA.
Основываясь на оригинальной работе Bonnet et al,10 один из нынешних авторов начал использовать пероральный DCA в 2007 году в качестве внебиржевого лечения онкологических больных, которые имели плохой прогноз или не отвечали на традиционные методы лечения рака. Периферическая нейропатия26 была замечена как основной фактор, ограничивающий клиническое применение. Этот автор разработал протокол DCA для решения проблемы нейропатии в сотрудничестве с другим автором, врачом-натуропатом. Результатом этой работы стала схема перорального приема ДКА, включающая натуральные нейропротекторные препараты ацетил-L-карнитин,27-30 R-α-липоевую кислоту,31-34 и бенфотиамин.35-37 Клиническое наблюдение за более чем 300 пациентами с прогрессирующим раком, получавшими лечение по этой схеме, показало, что от 60% до 70% получили ощутимую пользу от ДКА. Приблизительный риск развития невропатии составил 20% при дозе ДКА 20-25 мг/кг/день, которая принималась с циклом 2 недели — 1 неделя — перерыв, в сочетании с тремя натуральными добавками.
Внутривенный (IV) путь имеет ряд терапевтических преимуществ, включая (1) более высокий уровень в крови, поскольку импульсное внутривенное дозирование позволяет достичь более высокой концентрации, чем при пероральном приеме, (2) более длительный период вымывания для снижения потенциальной нейротоксичности, и (3) обход пищеварительной системы, что особенно важно для пациентов с раком на поздних стадиях. Имеются данные о высокодозной внутривенной ДКА до 100 мг/кг/дозу, которые подтвердили ее безопасность как у здоровых добровольцев38, так и у тяжелобольных пациентов.39 Авторы Элиаз и Хан разработали протокол лечения внутривенной ДКА и внедрили его в клиническую практику. У Хана был предыдущий опыт, начиная с 2007 года, с IV ДКА, когда он использовал его для лечения пациентов с полной кишечной непроходимостью. Однако при использовании внутривенного ДКА, начатом Ханом в 2007 году, не было возможности оценить долгосрочный ответ, поскольку лечение проводилось у пациентов в конечной стадии заболевания с прогнозом продолжительности жизни от 4 до 6 недель.
В данной статье представлены 3 случая, иллюстрирующие эффект от лечения IV-DCA. Все пациенты и/или опекуны пациентов дали согласие на публикацию их случаев. Эти пациенты имели очень плохой прогноз и/или не отвечали на традиционную терапию. Все пациенты получили значимую пользу от терапии ДКА, с минимальными побочными эффектами, без миелосупрессии и органной токсичности. Лечение пациентов в этих исследованиях проводилось в сотрудничестве с тремя авторами, которые являются врачами-натуропатами. Они разработали индивидуальные протоколы, включающие естественные вспомогательные средства, такие как внутривенное введение аскорбиновой кислоты/витамина С (IVC) и естественные нейропротекторы.

СЛУЧАЙ 1: РАК ОБОДОЧНОЙ КИШКИ

79-летний мужчина обратился за лечением метастатического рака толстой кишки с первоначальным диагнозом умеренно дифференцированной аденокарциномы сигмовидной кишки T3N1M0. Среди сопутствующих заболеваний были стенокардия, инфаркт миокарда, четырехкратное коронарное шунтирование, гипертония, гиперхолестеринемия и дивертикулез. Вначале ему была проведена левая гемиколэктомия и колостомия, затем химиотерапия 5-фторурацилом (5-ФУ) и иринотеканом в течение примерно 6 месяцев и последующая отмена колостомы.
Пациент оставался свободным от болезни в течение примерно 3 лет, когда уровень карциноэмбрионального антигена (CEA) начал увеличиваться, а компьютерная томография (КТ) показала новые метастазы в печени и легких. Он снова прошел 3 цикла химиотерапии 5-ФУ и иринотеканом, которые оказались неэффективными и осложнились сильной усталостью и недомоганием. Химиотерапия была прекращена, и пациента направили на паллиативное лечение.
Пациентка решила пройти натуропатическое лечение в клинике одного из авторов, начавшееся в декабре 2010 года. Терапия включала гомеопатические средства и ИВК в дозе 75 г два раза в неделю, что привело к повышению уровня энергии и увеличению веса. Лекарства и добавки в то время включали пантопразол, альфузозин, метопролол, рамиприл, симвастатин, амлодипин, клопидогрель, витамин D, комплекс витаминов группы В, ацидофилин и α-липоевую кислоту. Пациент продолжал лечение до 2011 года с хорошим контролем симптомов; однако его СЕА продолжал увеличиваться. Компьютерная томография в ноябре 2011 года показала обширное, диффузное, метастатическое заболевание печени и многочисленные увеличивающиеся легочные узелки, соответствующие интервальному прогрессированию заболевания. После этого пациент решил пройти пробный курс внутривенного DCA. 19 декабря 2011 года были получены исходные анализы крови, включая СЕА и печеночные ферменты. Первая доза 3000 мг (41 мг/кг) внутривенного ДКА была введена 22 декабря 2011 года вместе с 50 г ИВК. Тест на СЕА планировалось провести через 4 недели, но он был ошибочно повторен через 1 день после инфузии, вместе с измерением печеночных ферментов. Было отмечено быстрое снижение уровня печеночных ферментов и СЕА. (См. Рисунок 1 и Рисунок 2.)

Рисунок 1. Карциноэмбриональный антиген
На рисунке показано постепенное увеличение карциноэмбрионального антигена (КЭА) во время натуропатического лечения и его резкое снижение после введения внутривенно дихлорацетата натрия (ДХА).
Рисунок 2. Печеночные ферменты
Сокращения: АСТ = аспартатаминотрансфераза; АЛТ = аланинаминотрансфераза; ГГТ = γ-глутамилтранспептидаза; ЩФ = щелочная фосфатаза.
На рисунке показано немедленное резкое падение и продолжающееся снижение печеночных ферментов при внутривенном введении ДКА.


Вторая инфузия DCA была проведена через 6 дней в дозе 3500 мг (48 мг/кг) вместе с 35 г IVC. После инфузии пациент отметил новые симптомы: озноб, потливость и усталость. Через 8 дней после второй дозы была проведена третья инфузия DCA в дозе 3700 мг (50 мг/кг) и 50 г IVC, при этом последующие анализы крови показали дальнейшее улучшение (рис. 2).
Однако пациент снова отметил кратковременный период усталости и недомогания после инфузии и, вопреки советам врачей, решил прекратить лечение на основании этих побочных эффектов. Через 1 месяц после лечения ДКА было проведено новое УЗИ брюшной полости. Отчет гласил: «С учетом различий в методах визуализации, внешний вид метастазов в печени существенно не изменился по сравнению с предыдущей КТ брюшной полости от 10 ноября 2011 года» Метастазы в легких не оценивались, поскольку не было выявлено никаких респираторных симптомов.

СЛУЧАЙ 2: АНГИОСАРКОМА

Мужчина 43 лет обратился за лечением метастатической ангиосаркомы правого бедра. В анамнезе у пациента была остеосаркома правой голени, диагностированная в возрасте 27 лет в 1995 году и леченная резекцией и реконструкцией опухоли протезом с последующей химиотерапией доксорубицином и цисплатином. Этот рак считался излеченным.
В возрасте 39 лет в 2007 году он обратился к врачу с болью и припухлостью над правым коленом. После магнитно-резонансной томографии (МРТ) и биопсии был поставлен диагноз ангиосаркома. Считалось, что этот рак является потенциальной вторичной злокачественной опухолью, вызванной предшествующей химиотерапией. Пациент получил химиотерапию доксорубицином и ифосфамидом, но намеченный курс был сокращен из-за инфекции и последующего поражения почек в результате лечения антибиотиком ванкомицином. В 2008 году ему была проведена резекция опухоли и реконструкция.
В 2009 году, через 1 год после операции, у него появились метастазы в легких, которые были удалены хирургическим путем с помощью резекции края легкого. Впоследствии развились другие метастазы в легких, по поводу которых пациент перенес еще 2 резекции легких в период с 2009 по 2011 год. В августе 2011 года был выявлен метастаз в левом подвздошном крыле, который был вылечен путем иссечения и радиотерапии. В октябре 2011 года в результате компьютерной томографии был диагностирован новый метастаз в хвосте поджелудочной железы размером 6,1 × 5,7 см, который был немедленно пролечен с помощью радиотерапии. На компьютерной томографии также был обнаружен метастаз в левом верхнем легком размером 12 мм.
В ноябре 2011 года пациентка обратилась к одному из авторов, врачу-натуропату. Пациентка получала внутривенное лечение Viscum album (экстракт омелы) и IVC. Дозы были увеличены до 300 мг вискум альбум и 75 г ИВК 3 раза в неделю. Он также получал добавки, включая витамин D, модифицированный цитрусовый пектин, пищеварительные ферменты, омега-3 жирные кислоты, биоперин и артемизинин.
В январе 2012 года очередная компьютерная томография выявила новые небольшие метастазы в позвоночнике, несмотря на агрессивную натуропатическую терапию. Через 2 месяца после радиотерапии хвостовая часть поджелудочной железы увеличилась до 7,6 × 5,6 см. Обнаружены множественные новые мелкие узелки в легких. Были обнаружены новые литические метастазы в костях, вовлекая C3, T9, L2 и манубриум.
В связи с прогрессированием заболевания пациентка решила начать внутривенную терапию DCA в феврале 2012 года. Исходные результаты анализов крови свидетельствовали об анемии (гемоглобин 101 г/л), легкой почечной недостаточности (мочевина 12,6 ммоль/л и креатинин 195 мкмоль/л) и легком повышении γ-глутамилтранспептидазы (ГГТ) (77 Ед/л). Щелочная фосфатаза (ALKP) была в норме. Перед началом ДКА была проведена МРТ позвоночника в качестве исходного уровня.
IV DCA был начат с дозы 3000 мг (47 мг/кг) еженедельно и увеличен в течение 2 недель до 5000 мг (47 мг/кг) дважды в неделю. Побочных эффектов не наблюдалось. Одновременно с началом приема DCA пациент получил стереотаксическую радиотерапию позвоночника. После 2 месяцев внутривенного введения DCA в сочетании с продолжающимся натуропатическим лечением компьютерная томография выявила стабильность всех метастазов в легких и уменьшение метастаза в поджелудочной железе с 7,6 × 5,6 см до 5,9 × 5,2 см. В области Т12 была обнаружена едва заметная новая область просветления, при этом просветление всех других костных метастазов слегка усилилось. Сканирование костей с технецием в апреле 2012 года не выявило соответствующей активности ни в одной из областей просветления, обнаруженных на КТ. Новая МРТ позвоночника подтвердила смешанную реакцию, при этом наибольший рост костных метастазов составил 1-2 мм.
После 4 месяцев внутривенной терапии DCA МРТ показала стабильность почти всех метастазов позвоночника, 2 из которых немного увеличились в размерах, без уточнения размеров. Новых метастазов в позвоночнике отмечено не было. Компьютерная томография через месяц, после 5 месяцев терапии IV DCA, показала, что все узелки в легких остаются стабильными, а образование в поджелудочной железе уменьшилось в размерах с 5,9 × 5,2 см до 4,4 × 4,4 см. Новых внутригрудных или внутрибрюшных метастазов не было. Многие из существующих костных метастазов демонстрировали небольшое увеличение просветления. Уровень ALKP оставался нормальным, и не произошло ухудшения количества клеток или функции почек. Хотя пациент продолжал терапию IV DCA, он начал поиск более агрессивных вариантов лечения с целью достижения полной ремиссии. Кроме спинальной стереотаксической радиотерапии, одновременно с внутривенной ДКА не проводилось никакой сопутствующей традиционной терапии.
Пациент оставался клинически стабильным до сентября 2012 года, когда он прервал лечение внутривенным ДКА после 8 месяцев терапии, чтобы отправиться в частную клинику в Германии для проведения низкодозной химиотерапии с гипертермией всего тела и инсулиновым потенцированием.

СЛУЧАЙ 3: НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ КАРЦИНОМА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

10-летний мальчик с метастатической нейроэндокринной карциномой поджелудочной железы был привезен родителями из Португалии в клинику одного из авторов в Канаде для лечения DCA после неудач традиционной химиотерапии. Первоначально он обратился к своему врачу в Португалии с жалобами на усталость и анорексию. Диагноз был поставлен с помощью УЗИ и биопсии, которые выявили образование поджелудочной железы с метастазами в брюшных узлах и обширными печеночными метастазами, занимающими всю паренхиму печени. Сцинтиграфия рецепторов соматостатина продемонстрировала поражение поджелудочной железы с высоким уровнем поглощения, но показала низкий уровень поглощения во всех поражениях печени. На основании междисциплинарного обсуждения случая с детской онкологической командой в региональном онкологическом центре в Лиссабоне, Португалия, в качестве основного лечения было выбрано 6 циклов цисплатина и этопозида. Компьютерная томография после 2 циклов химиотерапии показала уменьшение метастазов и первичной опухоли. К пятому циклу онколог отметил уменьшение ответа на основании новых результатов КТ и маркеров крови, а клиническое состояние пациентки стало ухудшаться: потеря веса, тошнота и рвота. Возможность высокодозной химиотерапии и пересадки печени была исключена командой трансплантологов. От терапии отказались после общего курса лечения цисплатином в дозе 600 мг/м2 и этопозидом в дозе 1800 мг/м2.
Через 2 месяца пациент прибыл в Канаду для оценки терапии DCA. На тот момент его лекарства включали метоклопрамид, ондансетрон, флуконазол, лоперамид, эзомепразол, налтрексон (4,5 мг) на ночь и парацетамол (ацетаминофен). DCA в дозе 2500 мг внутривенно (74 мг/кг) и октреотид в дозе 100 мкг внутривенно вводились дважды в неделю в условиях клиники. Октреотид был добавлен в надежде на усиление действия только против основной опухоли поджелудочной железы; он показал высокое поглощение при предварительном сканировании рецепторов соматостатина. Терапия была начата в течение 2 недель после последней компьютерной томографии. Параллельно проводилось поддерживающее внутривенное лечение, которое состояло из R-α-липоевой кислоты в дозе 250 мг, аминокислот, IVC, кальция, магния, комплекса витаминов группы В и минералов мультитрас, без меди. После двух инфузий доза IVC была увеличена с 5 до 20 г после подтверждения безопасности нормальным уровнем глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) в сыворотке крови. Доза октреотида была увеличена до 100 мкг внутривенно ежедневно.
Через 1 день после инфузий пациент почувствовал преходящее усиление боли в животе и новую боль в левой лопатке. Он также сообщил о повышении уровня энергии. После каждой инфузии он продолжал испытывать временное усиление боли, которое хорошо купировалось пероральным морфином, после прекращения приема налтрексона. Он проходил лечение дважды в неделю в течение 2 недель в условиях офиса. Новый анализ крови после 4 внутривенных процедур показал снижение аланиновой аминотрансферазы (АЛТ), стабильный уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) и ГГТ, значительное повышение дегидрогеназы молочной кислоты (ДГК) и падение гемоглобина (табл. 1). Затем он был выписан под наблюдение своих врачей в Португалии, которые продолжили терапию IV DCA вместе с поддерживающей IVC и IV α-липоевой кислотой без осложнений.

Имя До ДКАПосле 4 дозПосле 12 дозЕдиницы
Гемоглобин917181г/л
Лейкоциты5.78.28.2×109/L
Тромбоциты227171171×109/L
Щелочная фосфатаза188206122ЕД/Л
ЛДГ98817841449У/Л
ГГТ16917176U/L
АСТ545570U/L
АЛТ231515U/L
Таблица 1. Нейроэндокринная карцинома поджелудочной железы, краткий анализ крови
Сокращения: LDH = дегидрогеназа молочной кислоты; GGT = γ-глутамилтранспептидаза; AST = аспартатаминотрансфераза; ALT = аланинаминотрансфераза.


Компьютерная томография после 6 недель терапии показала уменьшение самого большого печеночного метастаза на 2 см (рис. 3A и 3B). Второй по величине метастаз также уменьшился почти на 2 см (рис. 4A и 4B).

Рисунки 3A и 3B. Результаты компьютерной томографии самого крупного метастаза в печени после 6 недель терапии
На рисунке 3А показан самый крупный метастаз до начала терапии IV DCA. На рисунке 3B показано уменьшение опухоли на 2 см после терапии
Рисунки 4A и 4B. Результаты компьютерной томографии второго по величине метастаза после 6 недель терапии
На рисунке 4А показан второй по величине метастаз до начала терапии IV DCA. На рисунке 4B показано уменьшение этой опухоли почти на 2 см.


Новое сканирование на соматостатин (позитронно-эмиссионная томография с галлием 68), проведенное через неделю после КТ, показало «отсутствие признаков поражения опухоли с повышенной экспрессией рецепторов соматостатина 2, 3 или 5» На основании этого заключения введение октреотида внутривенно было прекращено, а терапия ДКА была продолжена. Пациент оставался клинически стабильным без изменений в терапии в течение еще 3 месяцев. В этот момент он попросил прекратить терапию, так как его личной целью было достижение функционального статуса ECOG уровня 0 (полностью активный, без ограничений физических возможностей), и эта цель считалась недостижимой.

ДИСКУССИЯ

Представлены три случая терапии IV DCA у пациентов с распространенным раком, в которых авторы наблюдали благоприятный клинический, биохимический или радиологический ответ.
Случай 1 иллюстрирует биохимический ответ метастатического рака толстой кишки на IV DCA в сочетании с высокодозной IVC. До этого СЕА у пациента постоянно повышался, пока он использовал только ИВЛ в течение 10 месяцев. Поэтому снижение CEA можно отнести на счет терапии DCA. Поскольку в литературе сообщается о возможности снижения CEA более чем на 50% в течение 10 часов после печеночнойметастатэктомии40, значительное снижение CEA в течение 1 дня после любой другой терапии вполне вероятно, если рак быстро отреагировал, и не должно рассматриваться как ошибочный результат. Более того, быстрое снижение уровня печеночных ферментов соответствует уменьшению повреждения печени в результате гибели раковых клеток или ингибирования роста.
УЗИ после лечения ДКА не выявило изменений в размерах опухоли; однако, непосредственно перед началом лечения ДКА не было доступно базовое сканирование, а сравнительная КТ была выполнена за 2 месяца до начала терапии. Таким образом, нельзя сделать вывод о том, произошло ли уменьшение размеров опухоли. С учетом ограничений, связанных со временем проведения сканирования и сравнением КТ и УЗИ, авторы, по крайней мере, наблюдали стабильность опухоли. Невозможно сделать выводы о продолжительности ответа, поскольку пациентка прекратила терапию очень рано. Авторы заключили, что IV DCA, по-видимому, обладает активностью в отношении аденокарциномы толстой кишки у людей.
Случай 2 иллюстрирует частичный ответ метастатической ангиосаркомы на IV DCA в сочетании с естественными методами лечения. Несмотря на предшествующую анемию и хроническую почечную недостаточность, эффективное лечение было возможным, поскольку DCA не является миелосупрессивным или нефротоксичным препаратом. У этого пациента произошло уменьшение большого метастаза в поджелудочной железе, который не реагировал на предшествующую радиотерапию. Уменьшение размера более чем на 30% соответствует определению частичного ответа согласно критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST). Результатом стала стабильность множественных метастазов в легких и почти полная стабильность имеющихся костных метастазов. Ответ костных метастазов может быть связан с одновременной стереотаксической радиотерапией позвоночника, но ответ других метастазов — нет. Крошечные новые костные метастазы появились во время первоначального 5-месячного курса терапии DCA. Никаких новых внутригрудных или внутрибрюшных метастазов не появилось во время терапии DCA, в то время как метастазы в легких и поджелудочной железе выросли до этой терапии. Пациентка не испытывала значительных побочных эффектов, связанных с лечением.
Из-за гетерогенности опухоли можно ожидать смешанных ответов. Другое возможное объяснение усиленного ответа метастазов поджелудочной железы по сравнению с метастазами легких заключается в том, что DCA может иметь большую эффективность в предварительно облученных опухолях. О подобном результате сообщалось ранее.41 Частичный ответ обнадеживает, учитывая плохой прогноз пациента, особенно потому, что лечение было хорошо переносимым, без гематологической, почечной или неврологической токсичности. При использовании более щадящих, нетоксичных методов лечения частичный ответ может быть вполне приемлемым и от него не нужно отказываться. Авторы заключили, что IV DCA, по-видимому, обладает активностью в отношении ангиосаркомы у людей.
Случай 3 иллюстрирует уменьшение опухоли при использовании IV DCA в сочетании с высокодозной IVC. Этот результат классифицируется как стабильная болезнь в соответствии с определением RECIST, поскольку уменьшение опухоли было менее 30%. Наблюдались минимальные побочные эффекты. По результатам сканирования до и после лечения октреотидом, уменьшение крупных печеночных метастазов не может быть связано с терапией октреотидом; ни одно из сканирований не выявило рецепторов октреотида в печеночных метастазах. Кроме того, исчезновение рецепторов октреотида из опухоли поджелудочной железы еще больше подчеркивает отсутствие пользы от терапии октреотидом. Таким образом, ответная реакция может быть приписана приему DCA в сочетании с натуральными препаратами. Временное обострение боли, связанной с опухолью, иногда отмечается при внутривенном введении DCA и может быть признаком реакции опухоли с последующим воспалением. Внезапное повышение уровня ЛДГ в сыворотке крови пациента соответствует этому эффекту. Из-за короткой продолжительности оценки нельзя сделать вывод о стойкости ответа. Авторы заключили, что IV DCA, по-видимому, обладает активностью в отношении нейроэндокринной карциномы поджелудочной железы у людей.
Представленные случаи свидетельствуют о том, что IV DCA является перспективным методом лечения рака. Все пациенты получили значимую пользу от терапии, с минимальными субъективными побочными эффектами и отсутствием гематологической, почечной или неврологической токсичности, несмотря на продвинутую стадию заболевания во всех случаях. Такие методы лечения, как высокодозная IVC в сочетании с DCA, были благоприятными с точки зрения качества жизни и, возможно, оказывали синергетический эффект с IV DCA. Однако было ясно, что только эти методы лечения не объясняют реакцию опухоли. Интересно отметить, что все пациенты в этой серии случаев использовали IVC вместе с IV DCA. Считается, что IVC может оказывать противораковое действие за счет иммуномодуляции42,43 или индукции аутофагии, опосредованной генерацией H2O2 и истощением АТФ.44-46 Было показано, что IVC действует как адъювант при других методах лечения рака, таких как гемцитабин при карциноме поджелудочной железы.47-49 Поэтому IVC может играть важную роль в качестве адъюванта к IV DCA при лечении прогрессирующего рака.
На момент написания данной статьи 4 активных клинических исследования изучают роль перорального DCA в качестве терапии рака, но ни одно исследование в настоящее время не изучает путь внутривенного введения. Из-за непатентованного статуса DCA исследователям трудно собрать средства в масштабах, необходимых для проведения испытаний на людях. Есть надежда, что эти случаи, иллюстрирующие преимущества внутривенного введения ДКА, побудят к проведению более официальных клинических исследований. Необходимы дальнейшие исследования in vitro и in vivo, которые помогут определить механизмы действия DCA и особенности типа опухоли и микроокружения, благоприятно реагирующих на этот препарат. Для более точной оценки преимуществ препарата и оптимизации схемы лечения необходимо провести клинические испытания с участием пациентов, у которых опухоли уже известны как благоприятно реагирующие на DCA. DCA показал перспективность в комбинации с некоторыми традиционными химиотерапевтическими препаратами, что также требует дальнейшего изучения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исходя из литературных данных и клинического опыта авторов, внебиржевое внутривенное введение DCA является перспективным методом лечения для пациентов, которые полностью понимают и принимают его риски и преимущества, особенно для тех, у кого нет возможности использовать традиционные методы лечения. Приведенные примеры показывают, что ДКК имеет потенциал для продления жизни без снижения качества жизни пациентов за счет изнурительных побочных эффектов или ухудшения физиологических функций, даже при очень запущенной стадии заболевания. В представленных случаях терапия IV DCA была ограниченной по продолжительности, что затрудняет оценку степени преимущества для выживания. Однако, основываясь на опыте авторов по хроническому применению перорального DCA, среди которых самым долгоживущим является 48-летний мужчина с глиобластомой, который в течение 6 лет стабильно принимал пероральный DCA без традиционной терапии, авторы считают, что препарат обладает потенциалом для долгосрочной стабилизации и/или регрессии, а также существенного повышения выживаемости. Учитывая его доступность и низкую токсичность, DCA заслуживает дальнейшего изучения.

БЛАГОДАРНОСТИ

Авторы выражают благодарность доктору Хумайре Хан за помощь, а также благодарят пациентов за поддержку и согласие на публикацию их случаев.

ЗАЯВЛЕНИЕ АВТОРА О РАСКРЫТИИ ИНФОРМАЦИИ

В своих клиниках авторы назначали пациентам с онкологическими заболеваниями индивидуальные интегративные вспомогательные протоколы за плату, включая стоимость 1 или более препаратов, перечисленных в данной публикации. Клиники принадлежат авторам и/или членам их семей. Авторы не получали других грантов или финансовой поддержки для проведения данного исследования.

ССЫЛКИ


1 1. «Рак дихлорацетата» результаты поиска. Веб-сайт ClinicalTrials.gov. http:// clinicaltrials.gov/ct2/results?term=dichloroacetate+cancer. Accessed July 22, 2014.
2 Stacpoole PW, Harman EM, Curry SH, Baumgartner TG, Misbin RI. Treatment of lactic acidosis with dichloroacetate. N Engl J Med. 1983;309(7):390-396.
3 Stacpoole PW, Lorenz AC, Thomas RG, Harman EM. Дихлорацетат в лечении молочнокислого ацидоза. Ann Intern Med. 1988;108(1):58-63.
4StacpoolePW, Wright EC, Baumgartner TG, et al. A controlled clinical trial of dichloroacetate for treatment of lactic acidosis in adults: the DichloroacetateLactic Acidosis Study Group. N Engl J Med. 1992;327(22):1564-1569.
5 Stacpoole PW, Kurtz TL, Han Z, Langaee T. Role of dichloroacetate in the treatment of genetic mitochondrial diseases. Adv Drug Deliv Rev. 2008;60(13- 14):1478-1487.
6 Stacpoole PW, Kerr DS, Barnes C, et al. Controlled clinical trial of dichloroacetate for treatment of congenital lactic acidosis in children. Pediatrics. 2006;117(5):1519-1531.
7 Kaufmann P, Engelstad K, Wei Y, et al. Дихлорацетат вызывает токсическую нейропатию в MELAS: рандомизированное контролируемое клиническое исследование. Неврология. 2006;66(3):324-330.
8 Brandsma D, Dorlo TP, Haanen JH, Beijnen JH, Boogerd W. Severe encephalopathy and polyneuropathy induced by dichloroacetate. J Neurol. 2010;257(12):2099-2100.
9 Stacpoole PW, Gilbert LR, Neiberger RE, et al. Оценка долгосрочного лечения детей с врожденным молочнокислым ацидозом дихлорацетатом. Pediatrics. 2008;121(5):e1223-e1228.
10 Bonnet S, Archer SL, Allalunis-Turner J, et al. A mitochondria-K+ channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth. Cancer Cell. 2007;11(1):37-51.
11 Madhok BM, Yeluri S, Perry SL, Hughes TA, Jayne DG. Дихлорацетат индуцирует апоптоз и остановку клеточного цикла в клетках колоректального рака. Br J Cancer. 2010;102(12):1746-1752.
12 Cao W, Yacoub S, Shiverick KT, et al. Дихлорацетат (DCA) сенсибилизирует клетки рака простаты как дикого типа, так и с избыточной экспрессией Bcl-2 in vitro к радиации. Prostate. 2008;68(11):1223-1231.
13 Saed GM, Fletcher NM, Jiang ZL, Abu-Soud HM, Diamond MP. Дихлорацетат индуцирует апоптоз эпителиальных клеток рака яичников через механизм, включающий модуляцию окислительного стресса. Reprod Sci. 2011;18(12):1253-1261.
14 Vella S, Conti M, Tasso R, Cancedda R, Pagano A. Дихлорацетат ингибирует рост нейробластомы, специфически действуя против злокачественных недифференцированных клеток. Int J Cancer. 2012;130(7):1484-1493.
15 Fiebiger W, Olszewski U, Ulsperger E, Geissler K, Hamilton G. In vitro цитотоксичность новых препаратов на основе платины и дихлорацетата против линий карциноидных клеток легких. Clin Transl Oncol. 2011;13(1):43-49.
16 Liu D, Liu S, Jing X, Li X, Li W, Huang Y. Necrosis of cervical carcinoma by dichloroacetate released from electrospun polylactide mats. Biomaterials. 2012;33(17):4362-4369.
17 Wong JY, Huggins GS, Debidda M, Munshi NC, De Vivo I. Дихлорацетат индуцирует апоптоз в клетках рака эндометрия. Gynecol Oncol. 2008;109(3):394- 402.
18IshiguroT, Ishiguro R, Ishiguro M, Iwai S. Совместное лечение дихлорацетатом, омепразолом и тамоксифеном оказывает синергическое антипролиферативное действие на злокачественные опухоли: эксперименты in vivo и история болезни. Гепатогастроэнтерология. 2012;59(116):994-996.
19 Sorokina LV, Pyatchanina TV, Didenko GV, Kaplia AA, Khyzhnyak SV. Влияние дихлорацетата натрия на окислительные процессы в саркоме 37. Exp Oncol. 2011;33(4):216-221.
20 Kumar A, Kant S, Singh SM. Novel molecular mechanisms of antitumor action of dichloroacetate against T cell lymphoma: implication of altered glucose metabolism, pH homeostasis and cell survival regulation. Chem Biol Interact. 2012;199(1):29-37.
21 Sutendra G, Dromparis P, Kinnaird A, et al. Активация митохондрий путем ингибирования PDKII подавляет сигнализацию HIF1a и ангиогенез при раке. Oncogene. 2013;32(13):1638-1650.
22 Shahrzad S, Lacombe K, Adamcic U, Minhas K, Coomber BL. Дихлорацетат натрия (DCA) снижает апоптоз при гипоксии колоректальных опухолей. Cancer Lett. 2010;297(1):75-83.
23 Anderson KM, Jajeh J, Guinan P, Rubenstein M. In vitro эффекты дихлорацетата и CO2 на гипоксические клетки HeLa. Anticancer Res. 2009;29(11):4579-4588.
24. Ольшевски У, Поулсен ТТ, Ульспергер Е, Поулсен ХС, Гайслер К, Гамильтон Г. In vitro цитотоксичность комбинаций дихлорацетата с противораковыми соединениями платины. Clin Pharmacol. 2010;2:177-183.
25 Xie J, Wang BS, Yu DH, et al. Дихлорацетат смещает метаболизм с гликолиза на окисление глюкозы и проявляет синергетическое ингибирование роста с цисплатином в клетках HeLa. Int J Oncol. 2011;38(2):409-417.
26 Наблюдательные данные о лечении DCA в онкологическом центре Medicor. Веб-сайт Medicor Cancer Centres. http://medicorcancer.com/dca_therapy/dca-therapy-datajuly-2009/. Обновлено 1 июля 2009 года. Accessed July 22, 2014.
27 Де Грандис Д. Ацетил-L-карнитин для лечения вызванной химиотерапией периферической нейропатии: краткий обзор. CNS Drugs. 2007;21(suppl 1):39-43.
28 Maestri A, De Pasquale Ceratti A, Cundari S, Zanna C, Cortesi E, Crino L. A pilot study on the effect of acetyl-L-carnitine in paclitaxel- and cisplatin-induced peripheral neuropathy. Tumori. 2005;91(2):135-138.
29EvansJD, Jacobs TF, Evans EW. Роль ацетил-L-карнитина в лечении диабетической периферической нейропатии. Ann Pharmacother. 2008;42(11):1686-1691.
30 Di Cesare Mannelli L, Ghelardini C, Toscano A, Pacini A, Bartolini A. Защищающий нейропатию агент ацетил-L-карнитин активирует протеинкиназу С-гамма и MAPKs в крысиной модели нейропатической боли. Neuroscience. 2010;165(4):1345-1352.
31 Mijnhout GS, Kollen BJ, Alkhalaf A, Kleefstra N, Bilo HJ. Alpha lipoic acid for symptomatic peripheral neuropathy in patients with diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Endocrinol. 2012;2012:456279.
32 Vallianou N, Evangelopoulos A, Koutalas P. Alpha-lipoic acid and diabetic neuropathy. Rev Diabet Stud. 2009;6(4):230-236.
33 Liu F, Zhang Y, Yang M, et al. Curative effect of alpha-lipoic acid on peripheral neuropathy in type 2 diabetes: a clinical study [in Chinese]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2007;87(38):2706-2709.
34 Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study). Diabetologia. 1995;38(12):1425-1433.
35 Винклер Г., Кемплер П. Патомеханизм диабетической нейропатии: основы терапии, ориентированной на патогенез [на венгерском языке]. Orv Hetil. 2010;151(24):971- 981.
36 Ang CD, Alviar MJ, Dans AL, et al. Vitamin B for treatment peripheral neuropathy. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(3):CD004573.
37 Winkler G, Pal B, Nagybeganyi E, Ory I, Porochnavec M, Kempler P. Эффективность различных режимов дозирования бенфотиамина при лечении болевой диабетической нейропатии. Arzneimittelforschung. 1999;49(3):220-224.
38 Savasi I, Evans MK, Heigenhauser GJ, Spriet LL. На метаболизм скелетных мышц не влияют инфузия DCA и гипероксия после начала интенсивной аэробной тренировки. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002;283(1):E108-E115.
39 Shangraw RE, Lohan-Mannion D, Hayes A, Moriarty RM, Fu R, Robinson ST. Дихлорацетат стабилизирует интраоперационный кислотно-основной баланс во время трансплантации печени. Liver Transpl. 2008;14(7):989-998.
40. Lokich J, Ellenberg S, Gerson B, Knox WE, Zamcheck N. Plasma clearance of carcinoembryonic antigen following hepatic metastatectomy. J Clin Oncol. 1984;2(5):462-465.
41 Khan A. Использование перорального дихлорацетата для облегчения боли в ногах, возникающей при метастатической плохо дифференцированной карциноме: отчет о случае. J Palliat Med. 2011;14(8):973-977.
42 See D, Mason S, Roshan R. Повышение уровня фактора некроза опухоли альфа (TNF-alpha) и функции естественных клеток-киллеров (NK) с помощью интегративного подхода при раке на поздней стадии. Immunol Invest. 2002;31(2):137-153.
43 Mikirova N, Casciari J, Rogers A, Taylor P. Effect of high-dose intravenous vitamin C on inflammation in cancer patients. J Transl Med. September 2012;10:189.
44 Chen P, Yu J, Chalmers B, et al. Фармакологический аскорбат индуцирует цитотоксичность в клетках рака простаты через истощение АТФ и индукцию аутофагии. Противораковые препараты. 2012;23(4):437-444.
45 Chen P, Stone J, Sullivan G, Drisko JA, Chen Q. Противораковый эффект фармакологического аскорбата и его взаимодействие с дополнительным парентеральным глутатионом в доклинических моделях рака. Free Radic Biol Med. 2011;51(3):681- 687.
46 Deubzer B, Mayer F, Kuci Z, et al. H(2)O(2)-опосредованная цитотоксичность фармакологических концентраций аскорбата для клеток нейробластомы: потенциальная роль лактата и ферритина. Cell Physiol Biochem. 2010;25(6):767-774.
47 Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, et al. Pharmacological ascorbate with gemcitabine for the control of metastatic and node-positive pancreatic cancer (PACMAN): results from a phase I clinical trial. Cancer Chemother Pharmacol. 2013;71(3):765-775.
48 Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ, et al. Оценка I фазы внутривенной аскорбиновой кислоты в комбинации с гемцитабином и эрлотинибом у пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы. PloS One. 2012;7(1):e29794.
49 Cullen JJ, Spitz DR, Buettner GR. Комментарий к «Pharmacologic ascorbate synergizes with gemcitabine in preclinical models of pancreatic cancer», т.е. все, что мы хотим сказать, это дать C шанс. Free Radic Biol Med. 2011;50(12):1726-1727.

Связанный контент:

Добавить комментарий