📖 21 mins.

Акбар Хан, Даг Эндрюс, Джилл Шейнхаус, Аннеке К Блэкберн

Акбар Хан, Дуглас Эндрюс, Medicor Cancer Centres Inc., Торонто, ON M2N 6N4, Канада

Джилл Шейнхаус, натуропатическая клиника Insight, Торонто, ON M4P 1N9, Канада


Аннеке К Блэкберн, Школа медицинских исследований Джона Куртина, Австралийский национальный университет, Канберра, ACT 2601, Австралия

Вклад авторов: Khan A лечил пациента и написал большую часть отчета о случае; Andrews D помогал в разработке протокола приема натуральных препаратов для снижения побочных эффектов DCA и написал часть отчета о случае; Shainhouse J лечил пациента натуральной терапией; Blackburn AC интерпретировал отчет о случае в контексте литературы по исследованию DCA in vitro и in vivo, написал часть введения и обсуждения, а также рецензировал рукопись в целом.


Заявление об информированном согласии: Пациентка, описанная в данной рукописи, дала согласие на анонимную публикацию своего случая.


Заявление о конфликте интересов: Один из авторов (Хан) проводит терапию дихлорацетатом для онкологических больных через онкологические центры Medicor за плату и без прибыли. Клиника принадлежит члену семьи этого автора. Остальным авторам нечего раскрывать.

Открытый доступ: Эта статья является статьей с открытым доступом, которая была отобрана штатным редактором и полностью проверена внешними рецензентами. Она распространяется в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0), которая разрешает другим распространять, ремиксовать, адаптировать, строить на основе этой работы некоммерческие произведения и лицензировать их производные работы на других условиях, при условии, что оригинальная работа должным образом цитируется и использование является некоммерческим. См.: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/


Источник рукописи: Приглашенная рукопись


Переписка с: Акбар Хан, доктор медицины, медицинский директор,
Medicor Cancer Centres Inc, 4576 Yonge St, Suite 301, Торонто,
ON M2N 6N4, Канада. [email protected]
Телефон: +1-416-2270037
Факс: +1-416-2271915


Получено: 30 января 2017 г.
Peer-review started: 12 февраля 2017 г.
Первое решение: 28 марта 2017
Пересмотрено: 5 мая 2017
Принята: 30 мая 2017
Статья в печати: 31 мая 2017
Опубликовано онлайн: 10 августа 2017 г

Аннотация

Дихлорацетат натрия (ДХА) изучается в качестве метаболической терапии рака с 2007 года на основании публикации Bonnet et al, продемонстрировавшей, что ДХА может вызывать апоптоз (запрограммированную гибель клеток) в клетках рака молочной железы, легких и мозга человека. Классически, ответ рака на медицинскую терапию в исследованиях на людях измеряется по критериям Response Evaluation Criterial for Solid Tumours, которые определяют «ответ» по степени уменьшения опухоли или ее исчезновения при визуализации, однако стабилизация заболевания также является благоприятным клиническим исходом. Было показано, что DCA может функционировать как цитостатический агент in vitro и in vivo, не вызывая апоптоза. Представлен случай 32-летнего мужчины, у которого терапия DCA без сопутствующей традиционной терапии привела к регрессии и стабилизации рецидивирующей метастатической меланомы в течение более 4 лет с незначительными побочными эффектами. Этот случай демонстрирует, что DCA может быть использован для уменьшения объема заболевания и поддержания долгосрочной стабильности у пациентов с распространенной меланомой.


Ключевые слова: Дихлорацетат; рак; BRAF; меланома; цитостатик


© Автор(ы) 2017. Опубликовано Baishideng Publishing Group Inc. Все права защищены.


Основная идея: Дихлорацетат натрия (ДХА) изучается в качестве метаболической терапии рака с 2007 года. Было показано, что терапия DCA может привести к классическому ответу, который измеряется уменьшением или исчезновением опухолей при визуализации. Однако DCA также может остановить рост раковых клеток, не вызывая апоптоза (цитостатический эффект). Это может привести к долгосрочной стабилизации метастатического рака. Мы представляем случай пероральной терапии DCA, которая привела к уменьшению и стабилизации метастатической меланомы у 32-летнего мужчины в течение более 4 лет с незначительными побочными эффектами.


Khan A, Andrews D, Shainhouse J, Blackburn AC. Долгосрочная стабилизация метастатической меланомы с помощью дихлорацетата натрия.
World J Clin Oncol 2017; 8(4): 371-377

Available from: URL: http://www.wjgnet.com/2218-4333/full/v8/i4/371.htm
DOI: http://dx.doi.org/10.5306/wjco.v8.i4.371


ВВЕДЕНИЕ

Дихлорацетат натрия (ДХН) привлек внимание медицинской общественности в 2007 году, когда Bonnet et al[1] опубликовал первое исследование in vitro и in vivo, иллюстрирующее ценность ДХН в качестве метаболической терапии рака благодаря его ингибирующему действию на митохондриальный фермент киназу пируватдегидрогеназы. Ранее Stacpoole et al[2-4] опубликовали несколько исследований DCA для лечения врожденного молочнокислого ацидоза при митохондриальных заболеваниях[2-5]. Эти исследования показали, что пероральный DCA является безопасным препаратом для применения человеком. Было отмечено отсутствие почечной, легочной, костномозговой и сердечной токсичности DCA[4]. Большинство побочных эффектов DCA были умеренными, а самым серьезным из них была обратимая периферическая нейропатия[6]. Также сообщалось об обратимом делирии[7]. Повышение печеночных ферментов (бессимптомное и обратимое) было отмечено у небольшого процента пациентов[3]. Предыдущие исследования митохондриальных нарушений у людей позволили быстро перевести DCA на использование в качестве терапии рака. В настоящее время опубликовано несколько отчетов о клинических исследованиях с использованием ДКА в качестве терапии рака, подтверждающих его профиль безопасности и свидетельствующих о растущем признании потенциальной полезности ДКА в онкологической клинике[8-11]. Одним из ограничений этих исследований с участием пациентов на поздних стадиях является то, что в них сообщалось только о лечении в течение короткого периода времени.

В публикации Боннета 2007 года[1] было показано, что лечение DCA снижает мембранный потенциал митохондрий, что избирательно способствует апоптозу в раковых клетках человека. В качестве механизмов действия DCA были определены ингибирование аэробного гликолиза (эффект Варбурга) и активация митохондриального калиевого ионного канала. Дальнейшие исследования DCA in vitro подтвердили его противораковую активность в отношении широкого спектра типов рака, обзор которых недавно опубликовали Kankotia и Stacpoole[12]. Кроме того, DCA способен усиливать апоптоз в сочетании с другими агентами[13-15]. Были предложены и другие противораковые действия DCA, включая ингибирование ангиогенеза[16], изменение экспрессии HIF1-α[17], изменение регуляторов клеточного pH — V-ATPase и MCT1, а также других регуляторов выживания клеток, таких как p53 и PUMA[18]. Однако во многих исследованиях in vitro используются необоснованно высокие концентрации DCA, недостижимые в клинических условиях, в попытке показать цитотоксическую активность[12]. В других исследованиях использовались более скромные концентрации DCA, демонстрирующие, что DCA может быть цитостатическим. Второй отчет в 2010 году о его противораковой активности in vivo показал, что DCA в одиночку является цитостатиком в метастатической модели рака молочной железы[19], ингибируя пролиферацию без запуска апоптоза. Это позволяет предположить роль DCA как стабилизатора рака, подобно ингибиторам ангиогенеза.

В ответ на сообщение 2007 года о противораковом действии DCA Хан начал использовать DCA для лечения раковых больных с коротким прогнозом или тех, кто перестал реагировать на традиционные методы лечения рака. В сотрудничестве с врачом-натуропатом (Эндрюс) был разработан протокол приема натуральных препаратов для решения проблемы ограниченной дозой неврологической токсичности DCA. Он состоял из 3 препаратов: Ацетил L-карнитин[20-22], R-альфа-липоевая кислота[23-25] и бенфотиамин[26-28], для профилактики невропатии и энцефалопатии. Наблюдения за более чем 300 пациентами с раком на поздней стадии показали, что терапия DCA принесла пользу в 60%-70% случаев. Риск развития нейропатии при сочетании природных нейропротекторных препаратов с DCA составил приблизительно 20% при использовании дозировки 20-25 мг/кг в день в режиме 2 недели в день/1 неделя в неделю (данные клинического наблюдения опубликованы онлайн на сайте www.medicorcancer.com). Здесь представлен случай пациента, иллюстрирующий как апоптотический, так и антипролиферативный эффект хронического лечения DCA в течение более четырех лет.


ИСТОРИЯ БОЛЕЗНИ

32-летний ранее здоровый светлокожий мужчина в 2006 году заметил, что родинка на его левой икре начала меняться. Он обратился к врачу, и родинка была вырезана. Был поставлен патологоанатомический диагноз меланомы. Было проведено иссечение сентинельного узла, которое дало отрицательный результат на метастатическую болезнь. В 2007 году пациент отметил увеличение левых паховых лимфатических узлов и небольшие меланоцитарные поражения на коже левой ноги. В рамках клинического испытания в региональной онкологической больнице он получил лечение интерфероном альфа, в результате которого узлы уменьшились, а метастазы на коже исчезли. Лечение интерфероном было прекращено через 9 месяцев из-за побочных эффектов.
Состояние пациента оставалось хорошим до 2010 года, когда появился новый кожный метастаз на левой ноге. Он был удален хирургическим путем. В конце 2011 года на левой ноге был обнаружен еще один новый кожный метастаз, внутри рубца от первоначальной операции по удалению меланомы. Была проведена биопсия, и диагноз рецидивирующей меланомы был подтвержден. Затем пациенту было проведено широкое иссечение и пересадка кожи.
В марте 2012 года у пациента был диагностирован рецидив в пределах кожного трансплантата на левой ноге. Он был иссечен, и была проведена новая процедура пересадки кожи. Патология выявила положительные края иссеченного метастаза, поэтому было проведено повторное иссечение, опять с положительными краями. В то же время игольчатая биопсия левого пахового лимфатического узла подтвердила наличие BRAF-положительной метастатической меланомы. Компьютерная томография (КТ), проведенная в марте 2012 года, не выявила признаков отдаленных метастазов. Самый большой левый паховый узел был 8 мм в диаметре, что было расценено как «незначительный по критериям размера» (рис. 1).
В апреле 2012 года пациентка обратилась к врачу-натуропату (Шайнхаус) и начала терапию следующими пероральными природными противораковыми средствами: Активное гексозное корреляционное соединение или AHCC (экстракт гриба)[29], корень одуванчика[30], куркумин[31] и корень астрагала[32]. Также была начата парентеральная терапия, которая состояла из внутривенного введения витамина С дважды в неделю[33] и подкожного введения экстракта омелы европейской[34]. Пациентка также перешла на веганскую диету.
В мае 2012 года пациентка посетила клинику автора (Хан), желая получить дополнительные нетрадиционные методы лечения. Обсуждалась терапия DCA, но пациент решил сначала испытать естественные противораковые методы лечения (назначенные Шайнхаусом). В мае 2012 года (после 1 месяца натуральной терапии) была проведена повторная компьютерная томография, которая показала умеренный рост множественных паховых и наружных подвздошных узлов размером от 10 мм × 11 мм до 14 мм × 15 мм.
В июле 2012 года КТ была повторена для оценки результатов естественной противораковой терапии. В это время левые паховые и наружные подвздошные узлы снова увеличились, их размеры варьировались от 13 мм × 16 мм до 22 мм × 20 мм (рис. 2). В рамках подготовки к участию в клиническом исследовании в Бостоне, штат Массачусетс (США), было также проведено ПЭТ-сканирование, которое подтвердило повышенное поглощение глюкозы в левых паховых узлах. Появилась новая ноющая боль низкой интенсивности (2/10) в левой паховой области. При осмотре был обнаружен левый паховый лимфатический узел размером 20 мм, который не прощупывался, и два небольших кожных метастаза в трансплантате кожи левой икры.

Рисунок 1 Компьютерная томография от марта 2012 года до начала натуральной терапии и до начала терапии дихлорацетатом. Самый крупный узел диаметром 8 мм
Рисунок 2 Компьютерная томография, сделанная в июле 2012 года после 3 месяцев натуральной терапии, непосредственно перед началом терапии дихлорацетатом. Самый крупный узел размером 22 мм × 20 мм.
































Таким образом, у пациента было диагностировано прогрессирование заболевания. В этот момент он решил начать терапию ДХА. Он начал пероральный прием DCA 500 мг 3 раза в день, что эквивалентно 17 мг/кг в день (производитель: Tokyo Chemical Industry, США) в дополнение к другим методам естественной терапии. Цикл лечения DCA составлял 2 недели с перерывом в 1 неделю. Чтобы свести к минимуму возникновение побочных эффектов DCA, были назначены 3 дополнительных натуральных препарата: Ацетил L-карнитин 500 мг 3 раза в день, бенфотиамин 80 мг 2 раза в день и R-альфа-липоевая кислота 150 мг 3 раза в день. Эти добавки принимались ежедневно (без цикла). Были проведены обычные базовые анализы крови (Таблица 1). Все они были в норме, за исключением низкого уровня креатинина, который сочли незначительным.
В ноябре 2012 года, через 4 месяца после добавления DCA к первоначальной естественной противораковой терапии, пациент был повторно обследован. Он чувствовал себя в целом хорошо. Два новых симптома появились только после начала терапии DCA: Незначительное снижение чувствительности кончиков пальцев рук и ног и незначительное снижение способности концентрировать внимание в течение 2 недель, когда он принимал DCA. Легкая потеря чувствительности не ухудшалась и была расценена как легкая невропатия, связанная с приемом ДКА. Сообщалось, что онемение и снижение концентрации внимания прошли за те недели, когда пациент не принимал ДКА. Анализ крови за октябрь 2012 года не выявил значительных изменений (табл. 1). Компьютерная томография в августе 2012 года и ноябре 2012 года выявила значительный регресс всех ранее увеличенных лимфатических узлов. Самый большой узел был 10 мм, не было никаких признаков внутригрудного или внутрибрюшного заболевания, а также метастазов в кости (рис. 3).
Пациент продолжал хорошо себя чувствовать на терапии DCA, и не заметил новых кожных метастазов или нового увеличения паховых узлов. Он продолжал часто проходить клинический контроль у своего врача-натуропата (Шейнхаус) и ежегодное наблюдение у своего врача (Хан). Перечисленные натуральные противораковые методы лечения (назначенные Шейнхаусом) и терапия DCA сохранялись и в 2016 году. Результаты анализа крови в июне 2016 года оставались нормальными (Таблица 1). В августе 2016 года была проведена повторная компьютерная томография, которая не выявила никаких признаков метастатической меланомы после 4 лет непрерывной терапии DCA в сочетании с естественной противораковой терапией (рис. 4). К декабрю 2016 года пациент сообщил об увеличении стресса, связанного с работой, и снижении комплаентности к лекарствам. В это время он отметил новое образование в левой паховой области. Было проведено ультразвуковое исследование, которое выявило новый конгломерат увеличенных лимфатических узлов размером 40 мм × 25 мм × 23 мм, при этом цветная допплерография показала кровоток внутри образования. Это было интерпретировано как повторный рост меланомы после примерно четырех с половиной лет непрерывной терапии DCA. Было проведено дальнейшее обследование, включая ПЭТ/КТ, которое подтвердило рецидив заболевания в 3 левых паховых узлах (SUVmax от 13 до 17,8).

Рисунок 3 Компьютерная томография в ноябре 2012 года после 4 месяцев терапии дихлорацетатом. Самый крупный узел размером 10 мм.
Рисунок 4 Компьютерная томография после 4 лет терапии дихлорацетатом без сопутствующего традиционного лечения рака. Сканирование демонстрирует отсутствие повторного роста рака. Все узлы имеют размер менее 10 мм.


































В целом, пациентка получала традиционную терапию по поводу рецидивирующей меланомы 3 стадии в течение 6 лет, включающую первичное хирургическое иссечение с иссечением лимфатических узлов, интерферон альфа и хирургическое иссечение рецидивирующих кожных метастазов в 5 случаях. Затем пациент получал только естественную противоопухолевую терапию (назначенную Шейнхаусом) в течение 3 месяцев без ответа, о чем свидетельствовало устойчивое прогрессирование заболевания на серийных компьютерных томограммах. Наконец, пациент добавил к естественной противораковой терапии пероральную терапию DCA, одновременно принимая 3 нейропротекторных препарата (липоевую кислоту, ацетил L-карнитин и бенфотиамин) и не принимая никаких обычных противораковых препаратов. В результате была достигнута полная радиологическая ремиссия, продолжавшаяся более 4 лет, после чего последовал рецидив. Во время терапии ДКА у пациента наблюдались незначительные побочные эффекты, заключающиеся в легкой нейропатии и небольшом снижении концентрации внимания. Пациент поддерживал функцию на уровне ECOG 0 и мог работать полный рабочий день.

Таблица 1 Анализ крови до начала терапии дихлорацетатом натрия

Анализ кровиИюль 12 до ДКАОктябрь 12 3 мес ДКА16 июня 4 года ДКАЕдиницыНормальный диапазон
Гемоглобин154150 157 г/л135-175
Количество белых клеток4.54.1 5 ×109/L4.0-11.0
Тромбоциты220214 229×109/L150-400
Глюкоза4.6 4.9ммоль/л3.6-7.7
Мочевина3.9 3.23.9ммоль/л2.5-8.0
Креатинин491 501 551мкмоль/л62-115
Кальций2.47 2.41 2.47ммоль/л2.15-2.60
Альбумин48 45 47 г/л35-50
Билирубин8 10 13мкмоль/л< 22
Натрий139 141 140 ммоль/л 135-147
Калий4 4.3 3.9 ммоль/л 3.5-5.5
Хлорид106 107 105 ммоль/л 100-110
Щелочная фосфатаза77 69 71 ЕД/Л 45-129
ЛДГ139 135 144 U/L 120-246
ГГТ1819 20 U/L 15-73
АСТ1825 21 U/L 7-37
АЛТ1828 19U/L 12-49
1Означаетаномальное значение. DCA: дихлорацетат; LDH: лактатдегидрогеназа; GGT: гамма-глутамилтрансфераза; AST: Аспартат-аминотрансфераза; АЛТ: Аланин-аминотрансфераза.

ДИСКУССИЯ

Применение перорального DCA у пациента с метастатической меланомой, описанного здесь, продемонстрировало уменьшение опухоли и долгосрочную стабильность заболевания по данным клинического состояния и компьютерной томографии. Стабильность заболевания сохранялась более 4 лет при приеме DCA в отсутствие какой-либо сопутствующей традиционной терапии, а время выживания с момента первоначального диагноза составило 10 лет. Согласно статистике Национального института рака (SEER), выживаемость этого пациента без признаков отдаленных метастазов не является выдающейся (62,9% 5-летняя выживаемость при меланоме с распространением на региональные лимфатические узлы, https://seer.cancer. gov/statfacts/html/melan.html). Примечательно то, что в ситуации, когда вовлеченные лимфатические узлы были явно увеличены, добавление пероральной терапии DCA оказалось эффективным в уменьшении увеличенных узлов (рис. 2 и 3) и в достижении ремиссии продолжительностью более 4 лет. Возможно, что естественная противораковая терапия, которую получала пациентка, синергировала с DCA, но также ясно, что сама по себе эта естественная терапия не может объяснить регресс заболевания. Сообщалось, что DCA обладает как апоптотическим, так и цитостатическим действием[14,17,19,35,36], что соответствует клиническому течению регрессии (апоптотическое) и длительной ремиссии (цитостатическое) у данного пациента. Рецидив через 4 года совпал со снижением комплаентности, что говорит о том, что данный метод лечения рака с помощью DCA требует постоянного поддержания метаболического давления. Несмотря на рецидив, пациентка оставалась клинически здоровой и планировала начать новые препараты иммунотерапии. Еще предстоит выяснить, сможет ли смена терапии вновь добиться регресса или стабильности заболевания.
Помимо поддержания ремиссии в течение более 4 лет, этот случай иллюстрирует, что DCA может хорошо переноситься онкологическими больными в течение длительного периода времени, что сравнимо со всеми опубликованными клиническими испытаниями DCA при раке. Примечательно, что этот пациент смог переносить 17 мг/кг в день в режиме 2 недели в день/1 неделя перерыва в течение 4 лет с минимальными побочными эффектами. Это похоже на наш предыдущий отчет о хроническом применении DCA при раке толстой кишки[37], где пациент смог переносить 16 мг/кг в день (но не 25 мг/кг в день) в том же режиме, но контрастирует с клиническими исследованиями DCA, которые рекомендуют более низкую дозу 10-12,5 мг/кг в день, применяемую постоянно[9,11]. Возможно, перерыв в 1 неделю или нейропротекторные добавки способствовали тому, что пациенты в данных случаях переносили более высокую дозу. Генетические полиморфизмы в GSTZ1, ферменте печени, который метаболизирует DCA, также могут способствовать переносимости дозы DCA[9,38]. О вариабельности уровней препарата сообщалось в ходе испытаний, но не во всех из них учитывался этот фармакогенетический аспект терапии ДКА[9,11], и необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, вносит ли это существенный вклад в переносимость ДКА. На момент написания данной статьи продолжается исследование ДКА при множественной миеломе, в ходе которого изучаются как генотипы GSTZ1, так и уровни препарата, чтобы внести свой вклад в понимание этих вопросов (Australia New Zealand Clinical Trials Register #ACTRN12615000226505, http://www.anzctr. org.au).
Данный отчет о случае показывает, что хроническая терапия DCA может применяться без снижения качества жизни, по сравнению с традиционными методами лечения меланомы, такими как интерферон. Для определения оптимального протокола максимально переносимого острого или хронического лечения с помощью DCA необходимы испытания на людях. Но самое главное, еще предстоит выяснить, какая доза необходима для получения целевого эффекта, который будет эффективен против рака. Эта информация необходима, прежде чем вкладывать средства в более крупные и долгосрочные исследования результатов лечения пациентов. DCA заслуживает дальнейшего изучения в клинических испытаниях в качестве нетоксичной терапии рака из-за своей скромной стоимости и низкой токсичности, а также заслуживает рассмотрения в качестве терапии рака без назначения врача.

БЛАГОДАРНОСТИ

Авторы выражают благодарность доктору Хумайре Хан за помощь, а также пациентке за поддержку и согласие на публикацию ее случая.

КОММЕНТАРИИ

Характеристика случая
32-летний пациент-мужчина обратился с пигментным поражением на ноге.

Клинический диагноз
У пациента была диагностирована меланома.

Лабораторный диагноз
Меланома подтверждена эксцизионной биопсией.

Визуализационный диагноз
Увеличенный паховый узел подтвержден вовлечением меланомы (игольчатая биопсия).

Патологический диагноз
Меланома, BRAF-положительная.

Лечение
Иссечение первичного поражения с пересадкой кожи, иссечение дозорного узла, множественные иссечения рецидивирующих кожных метастазов. Традиционная терапия прекращена и начата естественная противораковая терапия (AHCC, корень одуванчика, куркумин, корень астрагала, внутривенно витамин С, с.в. омела европейская). Прогрессирование через 3 месяца, добавление дихлорацетата (DCA). Регрессия и ремиссия после добавления DCA продолжалась более 4 лет.

Похожие отчеты
Отчеты о компьютерной томографии демонстрируют течение заболевания и ответ на терапию.

Объяснение термина
DCA: дихлорацетат натрия; RECIST: Критерии оценки ответа при солидных опухолях; ECOG: Восточная кооперативная онкологическая группа; SEER: Наблюдение, эпидемиология и конечные результаты.

Опыт и уроки
DCA может действовать как проапоптотический и цитостатический препарат, и таким образом можно добиться регрессии, а также долгосрочной стабилизации метастатического рака без серьезных побочных эффектов, как показано на примере этого случая меланомы.

Peer-review
Доктор Хан описал 32-летнего мужчину, который получал терапию DCA с другими препаратами от натуральных терапевтов и поддерживался в состоянии стабилизации (метастатическая меланома) более 4 лет. Это интересный случай.

ССЫЛКИ


1 Bonnet S, Archer SL, Allalunis-Turner J, Haromy A, Beaulieu C, Thompson R, Lee CT, Lopaschuk GD, Puttagunta L, Bonnet S, Harry G, Hashimoto K, Porter CJ, Andrade MA, Thebaud B, Michelakis ED. Ось митохондрий-K+ каналов подавляется при раке, и ее нормализация способствует апоптозу и подавляет рост рака. Cancer Cell 2007; 11: 37-51 [PMID: 17222789 DOI: 10.1016/ j.ccr.2006.10.020]
2 Stacpoole PW, Kurtz TL, Han Z, Langaee T. Role of dichloroacetate in the treatment of genetic mitochondrial diseases. Adv Drug Deliv Rev 2008; 60: 1478-1487 [PMID: 18647626 DOI: 10.1016/ j.addr.2008.02.014]
3 Stacpoole PW, Gilbert LR, Neiberger RE, Carney PR, Valenstein E, Theriaque DW, Shuster JJ. Оценка долгосрочного лечения детей с врожденным молочнокислым ацидозом дихлорацетатом. Pediatrics 2008; 121: e1223-e1228 [PMID: 18411236 DOI: 10.1542/ peds.2007-2062]
4 Stacpoole PW, Kerr DS, Barnes C, Bunch ST, Carney PR, Fennell EM, Felitsyn NM, Gilmore RL, Greer M, Henderson GN, Hutson AD, Neiberger RE, O’Brien RG, Perkins LA, Quisling RG, Shroads AL, Shuster JJ, Silverstein JH, Theriaque DW, Valenstein E. Controlled clinical trial of dichloroacetate for treatment of congenital lactic acidosis in children. Pediatrics 2006; 117: 1519-1531 [PMID: 16651305 DOI: 10.1542/peds.2005-1226]
5 Berendzen K, Theriaque DW, Shuster J, Stacpoole PW. Терапевтический потенциал дихлорацетата при дефиците комплекса пируватдегидрогеназы. Mitochondrion 2006; 6: 126-135 [PMID: 16725381 DOI: 10.1016/j.mito.2006.04.001]
6 Kaufmann P, Engelstad K, Wei Y, Jhung S, Sano MC, Shungu DC, Millar WS, Hong X, Gooch CL, Mao X, Pascual JM, Hirano M, Stacpoole PW, DiMauro S, De Vivo DC. Дихлорацетат вызывает токсическую нейропатию при MELAS: рандомизированное, контролируемое клиническое исследование. Neurology 2006; 66: 324-330 [PMID: 16476929 DOI: 10.1212/01. wnl.0000196641.05913.27]
7 Brandsma D, Dorlo TP, Haanen JH, Beijnen JH, Boogerd W. Severe encephalopathy and polyneuropathy induced by dichloroacetate. J Neurol 2010; 257: 2099-2100 [PMID: 20632025 DOI: 10.1007/ s00415-010-5654-9]
8 Michelakis ED, Sutendra G, Dromparis P, Webster L, Haromy A, Niven E, Maguire C, Gammer TL, Mackey JR, Fulton D, Abdulkarim B, McMurtry MS, Petruk KC. Метаболическая модуляция глиобластомы с помощью дихлорацетата. Sci Transl Med 2010; 2: 31ra34 [PMID: 20463368 DOI: 10.1126/scitranslmed.3000677]
9 Dunbar EM, Coats BS, Shroads AL, Langaee T, Lew A, Forder JR, Shuster JJ, Wagner DA, Stacpoole PW. Фаза 1 испытания дихлорацетата (DCA) у взрослых с рецидивирующими злокачественными опухолями головного мозга. Invest New Drugs2014; 32: 452-464 [PMID: 24297161 DOI: 10.1007/ s10637-013-0047-4]
10 Garon EB, Christofk HR, Hosmer W, Britten CD, Bahng A, Crabtree MJ, Hong CS, Kamranpour N, Pitts S, Kabbinavar F, Patel C, von Euw E, Black A, Michelakis ED, Dubinett SM, Slamon DJ. Дихлорацетат следует рассматривать вместе с химиотерапией на основе платины в гипоксических опухолях, а не как отдельный агент при распространенном немелкоклеточном раке легкого. J Cancer Res Clin Oncol 2014; 140: 443-452 [PMID: 24442098 DOI: 10.1007/s00432-014-1583-9]
11 Chu QS, Sangha R, Spratlin J, Vos LJ, Mackey JR, McEwan AJ, Venner P, Michelakis ED. Фаза I открытого однорукого исследования дихлорацетата (DCA) у пациентов с распространенными солидными опухолями. Invest New Drugs 2015; 33: 603-610 [PMID: 25762000 DOI: 10.1007/s10637-015-0221-y]
12 Kankotia S, Stacpoole PW. Дихлорацетат и рак: новый дом для сиротского препарата? Biochim Biophys Acta 2014; 1846: 617-629 [PMID: 25157892 DOI: 10.1016/j.bbcan.2014.08.005]
13 Sun RC, Board PG, Blackburn AC. Таргетинг метаболизма с помощью триоксида мышьяка и дихлорацетата в клетках рака молочной железы. Mol Cancer 2011; 10: 142 [PMID: 22093145 DOI: 10.1186/1476-4598-10-142]
14 Stockwin LH, Yu SX, Borgel S, Hancock C, Wolfe TL, Phillips LR, Hollingshead MG, Newton DL. Дихлорацетат натрия избирательно нацелен на клетки с дефектами митохондриального ЭТЦ. Int J Cancer 2010; 127: 2510-2519 [PMID: 20533281 DOI: 10.1002/ijc.25499]
15 Gang BP, Dilda PJ, Hogg PJ, Blackburn AC. Таргетинг двух аспектов метаболизма в лечении рака молочной железы. Cancer Biol Ther 2014; 15: 1533-1541 [PMID: 25482950 DOI: 10.4161/15384047.2014.955992]
16 Sutendra G, Dromparis P, Kinnaird A, Stenson TH, Haromy A, Parker JM, McMurtry MS, Michelakis ED. Активация митохондрий путем ингибирования PDKII подавляет сигнализацию HIF1a и ангиогенез при раке.Oncogene 2013; 32: 1638-1650 [PMID: 22614004 DOI: 10.1038/onc.2012.198]
17 Cairns RA, Bennewith KL, Graves EE, Giaccia AJ, Chang DT, Denko NC. Фармакологически увеличенная гипоксия опухоли может быть измерена с помощью позитронно-эмиссионной томографии 18F-фторазомицина арабинозида и усиливает ответ опухоли на гипоксический цитотоксин PR-104. Clin Cancer Res 2009; 15: 7170-7174 [PMID: 19920111 DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-09-1676]
18 Anderson KM, Jajeh J, Guinan P, Rubenstein M. In vitro эффекты дихлорацетата и CO2 на гипоксические клетки HeLa. Anticancer Res 2009; 29: 4579-4588 [PMID: 20032407]
19 Sun RC, Fadia M, Dahlstrom JE, Parish CR, Board PG, Blackburn AC. Обращение гликолитического фенотипа дихлорацетатом подавляет рост метастатических клеток рака молочной железы in vitro и in vivo. Breast Cancer Res Treat 2010; 120: 253-260 [PMID: 19543830 DOI: 10.1007/ s10549-009-0435-9]
20 De Grandis D. Acetyl-L-carnitine for the treatment of chemotherapyinduced peripheral neuropathy: a short review. CNS Drugs 2007; 21 Suppl 1: 39-43; обсуждение 45-46 [PMID: 17696592]
21 Maestri A, De Pasquale Ceratti A, Cundari S, Zanna C, Cortesi E, Crinò L. A pilot study on the effect of acetyl-L-carnitine in paclitaxeland cisplatin-induced peripheral neuropathy. Tumori 2005; 91: 135-138 [PMID: 15948540]
22 Evans JD, Jacobs TF, Evans EW. Роль ацетил-L-карнитина в лечении диабетической периферической нейропатии. Ann Pharmacother 2008; 42: 1686-1691 [PMID: 18940920 DOI: 10.1345/aph.1L201]
23 Mijnhout GS, Kollen BJ, Alkhalaf A, Kleefstra N, Bilo HJ. Alpha lipoic Acid for symptomatic peripheral neuropathy in patients with diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Endocrinol 2012; 2012: 456279 [PMID: 22331979 DOI: 10.1155/2012/456279]
24 Liu F, Zhang Y, Yang M, Liu B, Shen YD, Jia WP, Xiang KS. [Лечебный эффект альфа-липоевой кислоты на периферическую нейропатию при диабете 2 типа: клиническое исследование]. Zhonghua Yixue Zazhi 2007; 87: 2706-2709 [PMID: 18167250]
25 Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, Meissner HP, Lobisch M, Schütte K, Gries FA. Лечение симптоматической диабетической периферической нейропатии антиоксидантом альфа-липоевой кислотой. 3-недельное многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование (исследование ALADIN). Diabetologia 1995; 38: 1425-1433 [PMID: 8786016]
26 Winkler G, Kempler P. [Патомеханизм диабетической нейропатии: предпосылки терапии, ориентированной на патогенез]. Orv Hetil 2010; 151: 971-981 [PMID: 20519180 DOI: 10.1556/OH.2010.28898]
27 Ang CD, Alviar MJ, Dans AL, Bautista-Velez GG, Villaruz-Sulit MV, Tan JJ, Co HU, Bautista MR, Roxas AA. Витамин B для лечения периферической невропатии. Cochrane Database Syst Rev 2008; (3): CD004573 [PMID: 18646107 DOI: 10.1002/14651858.CD004573. pub3]
28 Winkler G, Pál B, Nagybéganyi E, Ory I, Porochnavec M, Kempler P. Эффективность различных режимов дозирования бенфотиамина в лечении болевой диабетической нейропатии. Arzneimittelforschung 1999; 49: 220-224 [PMID: 10219465 DOI: 10.1055/s-0031-1300405]
29 Ignacio RM, Kim CS, Kim YD, Lee HM, Qi XF, Kim SK. Терапевтический эффект активного соединения, связанного с гексозой (AHCC), в сочетании с CpG-ODN (олигодезоксинуклеотид) в мышиной модели меланомы B16. Cytokine 2015; 76: 131-137 [PMID: 26082022 DOI: 10.1016/j.cyto.2015.06.002]
30 Chatterjee SJ, Ovadje P, Mousa M, Hamm C, Pandey S. The efficacy of dandelion root extract in inducing apoptosis in drug-resistant human melanoma cells. Evid Based Complement Alternat Med 2011; 2011: 129045 [PMID: 21234313 DOI: 10.1155/2011/129045]
31 Mirzaei H, Naseri G, Rezaee R, Mohammadi M, Banikazemi Z, Mirzaei HR, Salehi H, Peyvandi M, Pawelek JM, Sahebkar A. Curcumin: Новый кандидат для терапии меланомы? Int J Cancer 2016; 139: 1683-1695 [PMID: 27280688 DOI: 10.1002/ijc.30224]
32 Huang XY, Zhang SZ, Wang WX. Повышение противоопухолевой эффективности при комбинированном применении астрагала и птеростильбена при меланоме. Asian Pac J Cancer Prev 2014; 15: 1163-1169 [PMID: 24606435]
33 Wagner SC, Markosian B, Ajili N, Dolan BR, Kim AJ, Alexandrescu DT, Dasanu CA, Minev B, Koropatnick J, Marincola FM, Riordan NH. Внутривенная аскорбиновая кислота как адъювант к иммунотерапии интерлейкином-2. J Transl Med 2014; 12: 127 [PMID: 24884532 DOI:10.1186/1479-5876-12-127]
34 Horneber MA, Bueschel G, Huber R, Linde K, Rostock M. Mistletoe therapy in oncology. Cochrane Database Syst Rev 2008; (2): CD003297 [PMID: 18425885 DOI: 10.1002/14651858.CD003297.pub2]
35 Delaney LM, Ho N, Morrison J, Farias NR, Mosser DD, Coomber BL. Дихлорацетат влияет на пролиферацию, но не на выживание клеток колоректального рака человека. Apoptosis 2015; 20: 63-74 [PMID: 25344893 DOI: 10.1007/s10495-014-1046-4]
36 Abildgaard C, Dahl C, Basse AL, Ma T, Guldberg P. Bioenergetic modulation with dichloroacetate reduces the growth of melanoma cells and potentiates their response to BRAFV600E inhibition. J Transl Med 2014; 12: 247 [PMID: 25182332 DOI: 10.1186/s12967-014-0247-5]
37 Khan A, Andrews D, Blackburn AC. Долгосрочная стабилизация рака толстой кишки 4 стадии с помощью терапии дихлорацетатом натрия. World J Clin Cases 2016; 4: 336-343 [PMID: 27803917]
38 Tzeng HF, Blackburn AC, Board PG, Anders MW. Полиморфизм и зависящая от вида инактивация глутатионтрансферазы дзета дихлорацетатом. Chem Res Toxicol 2000; 13: 231-236 [PMID: 10775321]

Добавить комментарий