📖 9 mins.

Дана Флавин

Фонд совместной медицины и исследований, Гринвич, штат Коннектикут, США и AMC/co Klinik im Alpenpark, Рингзее, Германия

Переписка по адресу: Д-р Дана Флавин, Фонд совместной медицины и исследований, 24 Мидвуд Драйв, Гринвич, штат Коннектикут, США E-mail: [email protected]

Принято: 7 апреля 2010 г.
Принято: 15 июня 2010 г.

DOI: 10.3892/ol_00000158

Аннотация

51-летний пациент, у которого в 2001 году была диагностирована медуллярная карцинома щитовидной железы (МТЩЖ) с прогрессированием до метастазов в легких после терапии адриамицином, успешно прошел курс лечения диметилтриазеноимидазолкарбоксимидом. Он оставался в частичной ремиссии в течение 7 лет после многочисленных попыток химиотерапии вызвать частичную ремиссию. В октябре 2008 года у пациента, которому на тот момент было 58 лет, произошел рецидив с многочисленными опухолями по всей центральной части тела. 1 декабря 2008 года уровень опухолевого маркера РМЖ, кальцитонина, составлял 38 611 пг/мл, то есть значительно превышал норму <20 пг/мл. Поскольку все другие попытки химиотерапии не увенчались успехом, пациент не имел права на новые исследования. После этого пациенту сразу же начали вводить 10 мг/кг дихлорацетата (ДХА). К апрелю 2009 года уровень кальцитонина снизился до 2 000 пг/мл. В мае 2009 года новая позитронно-эмиссионная томография показала значительное уменьшение всех локализаций опухоли. В настоящее время пациент находится в ремиссии и продолжает получать ту же дозу DCA, а его опухолевый маркер остается стабильным по лабораторным данным с ноября 2009 года.


Ключевые слова: дихлорацетат, медуллярная карцинома щитовидной железы


ВВЕДЕНИЕ

Медуллярная карцинома щитовидной железы (МТЩЖ) — редкая кальцитонин-продуцирующая нейроэндокринная опухоль, возникающая из производных нервного гребня парафолликулярных С-клеток (кальцитонин-продуцирующих клеток) щитовидной железы (1), компонент синдромов множественной эндокринной неоплазии типа 2 или МЭН2 (2), составляющий приблизительно 4% всех случаев рака щитовидной железы. Хотя 25-30% случаев МТК являются наследственными нарушениями, остальные случаи представляют собой спорадические формы заболевания (3). 3-летняя выживаемость пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы и резистентностью к радиоактивному йоду составляет менее 50%, при этом ответ на стандартную цитотоксическую химиотерапию незначительный (4). При эндокринных злокачественных опухолях, таких как карцинома щитовидной железы, методом выбора является хирургическое вмешательство, однако этот подход является успешным только на ранних стадиях заболевания. РЩЖ является неизлечимым заболеванием, когда метастазы становятся нерезектабельными (5). Варианты лечения эндокринных злокачественных опухолей на поздних стадиях остаются неудовлетворительными и связаны с плохим прогнозом для пациентов. Цитотоксическая химиотерапия и лучевая терапия, которые связаны со значительной токсичностью, часто показывают лишь ограниченную и преходящую эффективность (6). Перспективными представляются ингибиторы тирозинкиназы, особенно влияющие на усиление активности протоонкогена RET (rearranged during transfection), такие как вандетаниб, сорафениб и сунитиниб. Однако низкая частота частичных ответов и отсутствие полных ответов во всех различных испытаниях монотерапии подчеркивают необходимость поиска новых и более эффективных одиночных или комбинированных препаратов с приемлемой токсичностью (3).

История болезни

В данном исследовании представлен пациент РМЖ мужского пола с метастазами в легких, у которого развились новые опухоли через семь лет после хирургического вмешательства и успешной химиотерапии диметилтриазеноимидазолкарбоксимидом (DTIC) и 5-фторурацилом. Первоначально диагноз был поставлен в 2001 году, у 51-летнего пациента с РМЖ и поражением лимфатических узлов была спорадическая форма заболевания, в то время как его брат-близнец, у которого также не было выявлено никаких генетических факторов, был свободен от болезни. В 2004 году пациент снова прошел курс лечения карбоплатином и дауноксомом, а затем в том же году — депо сандостатина (карбо-ирессасоматостатина) и этопозида плюс карбоплатин, чтобы снизить уровень кальцитонина с 13 280 пг/мл; однако он вырос до 20 074 пг/мл. В 2005 году схема лечения была изменена на карбоплатин, ирессу, сандостатин и зомету. Осенью 2005 года ему был назначен препарат самарян-153 для снятия боли, вызванной костными метастазами. В 2006 году была проведена дополнительная химиотерапия митомицином С и цисплатином, а он продолжал принимать Тарцеву и Сандостатин. Уровень кальцитонина оставался повышенным.
В октябре 2008 года пациент начал жаловаться на диарею, а его опухолевые маркеры показали повышение кальцитонина до 25 843 пг/мл (норма <20 пг/мл). Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ; Siemens Ecat Exact 47), назначенная в том же октябре, показала множественные новые метастазы в грудной области и средостении. В центральной части грудной полости находилось более пяти множественных опухолей средостения и одна большая опухоль перед перикардом в правом средостении со стандартизированным значением поглощения (SUV >5). Кроме того, были отмечены очень маленькие опухоли в позвонках, включая грудной T4 и поясничные 3, 4 и 5. Другие опухоли были отмечены с SUV 5 в подвздошной кишке и дорсальной пара-подвздошной области. Небольшие опухоли с SUV 3 были отмечены в os acetabulum и восходящей части ишиума. Кроме того, небольшие опухоли с SUV 2 были отмечены в ретроклавикулярной области, а также большее количество небольших опухолей за грудиноключично-сосцевидной мышцей. К декабрю 2008 года опухолевый маркер кальцитонин повысился до 38 611 пг/мл.
Пациентка не подходила ни для одного из новых исследований ингибиторов тирозинкиназы и имела плохой прогноз, так как все известные химиотерапевтические методы оказались безуспешными. 1 декабря 2008 года пациентке ввели 10 мг/кг дихлорацетата (ДХА) в попытке подавить рост опухолей и, возможно, добиться обратного эффекта. Капсулы тиамина в дозе 750 мг были добавлены для уменьшения нервной токсичности, вызванной лечением ДХА (7).
В феврале 2009 года впервые было отмечено снижение опухолевого маркера кальцитонина до 8 655 пг/мл (норма <20 пг/мл). Через два месяца было отмечено дальнейшее снижение кальцитонина до 2 000 пг/мл. В мае 2009 года, после 5 месяцев приема DCA, ПЭТ-сканирование показало заметное уменьшение количества и размеров опухолей. Метастазы в поясничной области и опухоли в области таза заметно уменьшились по сравнению с октябрем 2008 года, как и опухоли в грудной области, только небольшая тень в области Т4 намекала на местоположение метастаза, первоначально отмеченного на ПЭТ в 2008 году. Метастазы в лимфатических узлах были очень малы по сравнению с предыдущим обследованием, а в опухоли средостения усилился центральный некроз.

Рисунок 1. Позитронно-эмиссионная томография медуллярного рака щитовидной железы, октябрь 2008 года.
Рисунок 2. Позитронно-эмиссионная томография медуллярного рака щитовидной железы после лечения дихлорацетатом, май 2009 года.

Обсуждение

РЩЖ — редкая, но сложная злокачественная опухоль (8). К неблагоприятным прогностическим факторам относятся возраст старше 50 лет, мужской пол и отдаленное распространение (метастазирование). 10-летняя выживаемость составляет всего 20% для пациентов с отдаленными метастазами. Уровень кальцитонина в крови измеряется для определения роста РМЖ у пациентов с положительным тестом, определяемым как базальный кальцитонин сыворотки крови больше или равный 50 пг/мл (9). В данном случае у пациента был плохой прогноз, так как он был старше 50 лет, мужчина и с отдаленными метастазами. В 2001 году пациенту был поставлен диагноз и впервые проведено лечение DTIC, после того как адриамицин привел к распространению рака с метастазами в легких. После ремиссии метастазов в легких уровень кальцитонина колебался между 7 000 и 13 000 пг/мл (норма <20 пг/мл). С 2004 по 2007 год уровень кальцитонина постепенно повышался до более чем 20 000 пг/мл, несмотря на многочисленные попытки снизить его уровень с помощью различных химиотерапевтических препаратов, демонстрирующих минимальный эффект на торможение прогрессирования рака. К октябрю 2008 года опухоли распространились по костям и средостению, а уровень опухолевого маркера кальцитонина достиг более 38 000 пг/мл. Результаты ПЭТ-сканирования коррелировали с повышенным уровнем кальцитонина, что свидетельствовало о крайне неблагоприятном прогнозе. В нашем случае с MTC применение DCA в сочетании с 750 мг тиамина для противодействия любой нервной токсичности привело к заметной реверсии опухолей и уровня опухолевых маркеров в течение 5 месяцев. Хотя желудочно-кишечный тракт пациента пришел в норму в течение первых нескольких недель терапии ДКА, прошло несколько месяцев, прежде чем было отмечено снижение уровня кальцитонина и общее чувство усталости. Рисунок 1. Позитронно-эмиссионная томография медуллярного рака щитовидной железы, октябрь 2008 года. Рисунок 2. Позитронно-эмиссионная томография медуллярного рака щитовидной железы после лечения дихлорацетатом, май 2009 года. Большое количество опухолей, повышенный уровень кальцитонина, усиление неблагоприятных симптомов, связанных с методами лечения, отсутствие ответа на химиотерапию и непригодность к экспериментальным исследованиям ингибиторов тирозинкиназы послужили основанием для применения DCA. DCA успешно применяется у детей с врожденным молочнокислым ацидозом с 1988 года (10), и в настоящее время это химическое вещество проходит онкологические испытания в Канаде. Примечательно, что многочисленные опухолевые клетки демонстрируют увеличение количества молочной кислоты в результате преимущественного использования гликолиза вместо окисления глюкозы для выработки аденозинтрифосфата (АТФ) даже в присутствии кислорода. Это явление известно как аэробный гликолиз или «эффект Варбурга» (11), в результате которого пируват направляется в молочную кислоту, а не в митохондрии для выработки АТФ в цикле трикарбоновых кислот (ТКА). DCA позволяет реактивировать пируватдегидрогеназу, фермент, контролирующий поступление пирувата в митохондриальный TCA, путем блокирования киназы пируватдегидрогеназы (12). Эта блокировка гликолиза переводит опухолевые клетки обратно на использование окисления глюкозы; нормальный аэробный метаболизм, отмеченный в здоровых клетках, который приводит к апоптозу (13).
Успешное лечение этого пациента с РМЖ является лишь предварительным результатом, и необходимо провести дальнейшие исследования для подтверждения наших результатов у других пациентов с РМЖ, которые исчерпали возможности химиотерапевтического лечения. Результаты, отмеченные в данном случае, могут также указывать на потенциальную возможность применения DCA при этой форме рака, когда другие методы лечения не дают результатов, по крайней мере, до тех пор, пока не будут разработаны новые методы лечения пациентов, имеющих лишь 20% шансов на выживание в течение 10 лет.
В заключение, мы представили пациента с РМЖ с множественными метастазами и очень плохим прогнозом после семи лет химиотерапии, рецидив которого удалось обратить вспять с помощью лечения DCA. Это позволяет предположить механизм, который может открыть новые двери для разработки новых методов лечения рака.
В настоящее время пациент принимает ДКА в течение неопределенного периода времени, учитывая положительные результаты ремиссии. По состоянию на ноябрь 2009 года он находится в состоянии ремиссии в соответствии с уровнем опухолевых маркеров. Любые изменения в уровне опухолевых маркеров будут свидетельствовать о резистентности к данной терапии. Другие пациенты с МТК могут быть рассмотрены для применения этого терапевтического подхода в будущем, если это будет сочтено необходимым. В заключение следует отметить, что DCA подавлял прогрессирование опухоли и уровень опухолевых маркеров. Кроме того, механизм действия DCA, который заключается в обращении вспять гликолиза, представляется важной целью для исследования в качестве будущего терапевтического подхода.

Благодарности

Я хотел бы поблагодарить Марка Рамоса и Джимми Сю за помощь в проведении научных исследований. Данное исследование не получало конкретного гранта от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом или некоммерческом секторе.

ССЫЛКИ


1 1. Santarpia L, Ye L и Gagel RF: Beyond RET: potential therapeutic approaches for advanced and metastatic medullary thyroid carcinoma. J Intern Med 266: 99-113, 2009.
2 Cuccuru G: Cellular effects and antitumor activity of RET inhibitor RPI-1 on MEN2A-associated medullary thyroid carcinoma. J Natl Cancer Inst 96: 1006-1014, 2004.
3 Cakir M and Grossman A: Medullary thyroid cancer: molecular biology and novel molecular therapies. Нейроэндокринология 90: 323-348, 2009.
4 Higgins MJ, Forastiere A and Marur S: New directions in the systemic treatment of metastatic thyroid cancer. Онкология 23: 768-775, 2009.
5 Sugawara M, Geffner DL, Martinez D and Hershman JM: Novel treatment of medullary thyroid cancer. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 16: 367-372, 2009.
6 Fassnacht M, Kreissl MC, Weissmann D and Allolio B: New targets and therapeutic approaches for endocrine malignancies. Pharmacol Ther 123: 117-141, 2009.
7 Spruijt L, Naviaux R, McGowan KA, et al: Nerve conduct changes in patients with mitochondrial diseases treated with dichloroacetate. Muscle Nerve 24: 916-924, 2001.
8 Целевая группа Американской ассоциации щитовидной железы: Медуллярный рак щитовидной железы: Руководство по лечению Американской тиреоидной ассоциации. Thyroid 19: 565-612, 2009.
9 Cheung K: Измерение кальцитонина при оценке узлов щитовидной железы в Соединенных Штатах: анализ экономической эффективности и принятия решений. Clin Endocrinol Metab 93: 2173-2180, 2008.
10 Stacpoole PW, Lorenz A, Thomas R and Harman E: Дихлорацетат в лечении молочнокислого ацидоза. Ann Intern Med 108: 58-63, 1988.
11 Warburg O, Wind F and Negelein E: Uber den stoffwechsel von Tumoren im Korper. Klin Woch 5: 829-832, 1926.
12 Stacpoole PW, Henderson GN, Yan Z and James MO: Clinical pharmacology and toxicology of dichloroacetate. Environ Health Perspect 106: 989-994, 1998.
13 Bonnet S, Archer SL, Allalunis-Turner J, et al: A mitochondria-K+ channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth. Cancer Cell 11: 37-57, 2007.

Добавить комментарий