📖 24 mins.

Уолтер Леммоа, c, Жерар Танб

Рукопись принята к публикации 04 марта 2016 г

a LEMMO Integrated Cancer Care Inc, 327 Renfrew Street, Vancouver, BC V5K 5G5, Canada
b Gerard Tan & Associates Integrative Cancer Centre, Suite 105-2295 West Broadway, Vancouver, BC V6K 2E4, Canada
c Corresponding Author: Уолтер Леммо, ND, FABNO, LEMMO Integrated Cancer Care Inc, 327 Renfrew Street, Vancouver, BC V5K 5G5, Canada. Электронная почта: [email protected]

Аннотация

Здесь мы представляем отчет об обсервационном случае 49-летней некурящей женщины с низкой работоспособностью с немелкоклеточным раком легкого и лептоменингеальным карциноматозом (ЛМК), которая после введения перорального дихлорацетата (ДХА) выжила примерно 64 недели (454 дня) после паллиативного облучения всего мозга без необходимости химиотерапии или дальнейшей целенаправленной терапии, направленной именно на ЛМК. Насколько нам известно, это первый случай применения DCA при ЛМС. Наши результаты обсуждаются в контексте ранее сообщавшихся случаев применения DCA при злокачественных опухолях центральной нервной системы.


Ключевые слова: Дихлорацетат; дихлоруксусная кислота; немелкоклеточный рак легкого; лептоменингеальный карциноматоз
doi: http://dx.doi.org/10.14740/jmc2456w

Статьи © Авторы | Составление журнала © J Med Cases and Elmer Press Inc™ | www.journalmc.org
Это статья с открытым доступом, распространяемая на условиях международной лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License, которая разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение в любой среде при условии надлежащего цитирования оригинальной работы


ВВЕДЕНИЕ

Лептоменингеальный карциноматоз (ЛМК) может быть сложным сопутствующим заболеванием различных злокачественных опухолей, в частности рака молочной железы и легких [1, 2]. В общепринятых протоколах лечения предпочтение отдается химиотерапевтическим подходам, включая интратекальное (ИТ) применение [3, 4], таргетные препараты [5], паллиативное облучение [6, 7] и использование вентрикулоперитонеального (ВП) шунта для облегчения осложнений гидроцефалии [8-10]. Существует большая потребность в исследовании новых методов лечения, удобных, низкорискованных и эффективных, поскольку средняя выживаемость пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМКРЛ) составляет всего несколько месяцев.

Отчет о случае

49-летняя некурящая женщина поступила в мае 2006 года с неоперабельным NSCLC IIIb, диффузно поражающим правое легкое, и правым плевральным выпотом. Три цикла гемцитабина и цисплатина, начатые 26 июля 2006 года, были признаны неэффективными. 18 сентября 2006 года пациентка ответила на плевродез тальком. Затем, 5 октября, была начата вторая линия паклитаксела, но из-за значительной токсичности она была заменена на наб-паклитаксел 26 октября; четвертая и последняя доза была введена 2 января 2007 года в связи с прогрессированием заболевания. Затем 23 января 2007 года она была переведена на эрлотиниб 100 мг/день, прием которого продолжался до февраля 2009 года. Мутационный статус рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) был неизвестен, так как в то время этот тест не субсидировался Планом медицинского обслуживания Британской Колумбии, Канада. Несмотря на стабильные результаты рентгенографии грудной клетки в период с 27 февраля 2007 года по 29 декабря 2007 года и компьютерной томографии (КТ) грудной клетки и брюшной полости, не выявившей никаких других аномалий по состоянию на 28 апреля 2008 года, карциноэмбриональный антиген (КЭА) продолжал постепенно расти, начиная с 28 июня 2007 года со значения 28 до 170 на 28 апреля 2008 года. В данном случае повышение CEA, по-видимому, коррелировало с основным прогрессирующим заболеванием.

В апреле 2008 года пациент сообщил о прогрессирующих симптомах головной боли, напряжении в шее, затуманивании зрения, двусторонней мышечной слабости и, в конечном итоге, судорогах. КТ головного мозга без контраста 6 мая 2008 года показала ничем не примечательные результаты. Консультация невролога 3 июля 2008 года выявила грубую двустороннюю папилледему с кровоизлияниями и экссудатом и подозрение на ЛМС. Магнитно-резонансная томография (МРТ) была проведена консервативно из-за жалоб пациента на сильную клаустрофобию. КТ головного мозга с контрастированием 8 июля 2008 года выявила увеличивающееся образование размером 5 мм, выступающее над корой правой лобной доли. МРТ с усилением гадолинием (Gd) 9 июля 2008 года подтвердила наличие увеличивающегося образования размером 5 мм в правой лобной доле и признаки ЛМС. К 10 июля у пациента продолжалось прогрессирующее неврологическое ухудшение наряду с симптомами головокружения, тошноты и рвоты, что потребовало проведения неврологического обследования в отделении неотложной помощи и люмбальной пункции, где цитология спинномозговой жидкости (СЖ) показала наличие ЛМС.

С 18 по 24 июля 2008 года была начата паллиативная лучевая терапия всего мозга (РЛМ) с центральной дозой 2 000 сГр в 5 фракциях с помощью боковых противоположных полей, охватывающих весь мозг, особенно основание мозга и верхние шейные первый и второй позвонки. К сожалению, этот подход совпал с ухудшением слуха и зрения справа, что значительно ухудшило качество жизни пациента.

2 августа 2008 года из-за осложнений гидроцефалии и прогрессирующих симптомов был экстренно установлен правый VP-шунт. МРТ головного мозга с усилением Gd 21 августа 2008 года выявила обширное тонкое кольцевое усиление вокруг большей части паренхимы мозга супратенториально, что указывало на расширение ЛМК по сравнению с МРТ от 9 июля 2008 года, наряду со стабильным 5 мм небольшим усиленным узлом в правой лобной доле.

1 октября 2008 года пациент поступил со снижением работоспособности (PS), оценка по шкале Карнофски [11] — 20 баллов. Семья сообщила о потере веса примерно на 13,5 кг с момента последнего визита. Дальнейшее онкологическое лечение не рекомендовалось, и обсуждался уход из жизни.

Основываясь на интересе общественности и СМИ, вызванном работой Michelakis и соавторов [12], соответствующий автор начал отслеживать и внедрять в практику онкологической паллиативной помощи использование дихлорацетата натрия (ДХА) не по назначению. В данном случае применение ДХА было начато в качестве последнего экспериментального варианта лечения с использованием жидкой суспензии 250 мг/мл, обычно предназначенной для внутривенного применения, пероральным путем. Раствор DCA был приготовлен в рецептурной аптеке с использованием стерильной воды с последующей стерильной фильтрацией. Между использованиями он хранился в холодильнике. DCA назначался в дозах 250 мг дважды в день, растворенный в соке или воде. Дозировка DCA, использованная в данном случае, учитывала опасения по поводу потенциальной нейротоксичности, поэтому была выбрана более консервативная дозировка по сравнению с данными, использованными в предыдущих неонкологических исследованиях на людях, где использовалось до 50 мг/кг в день [13]. Эрлотиниб продолжался одновременно с ДКА.

В течение 3 — 4 дней после начала приема DCA семья пациента отметила значительное улучшение когнитивных функций и мышечной силы. Улучшения продолжались довольно долго, что привело к восстановлению аппетита и увеличению веса примерно на 7 кг в течение 4-недельного периода. К 4 ноября 2008 года прием ДКА был увеличен до 250 мг трижды в день (что соответствует приблизительно 14 мг/кг/день) по собственному желанию мужа. Показатель Карнофски теперь составлял 50.

Было замечено, что применение ДКА совпало с обострением боли в колене неизвестной этиологии, которая улучшилась после прекращения приема ДКА на 2 дня. Более того, у пациента появилась неустойчивая походка, что вызывало беспокойство, так как было неизвестно, могло ли это быть вызвано терапией ДКА. В результате было решено использовать ДКА циклически в течение 14 дней с последующим 14-дневным перерывом. Кроме того, был добавлен комплекс витаминов группы В (100 мг в сутки), поскольку сообщалось, что ДКА может вызывать дефицит витамина В1 (тиамина) [14, 15]. Однако по практическим соображениям было решено обеспечить более полный спектр В-витаминов. Кроме того, была включена очень высокая доза витамина B12 (метил кобаламин, 25 000 мкг) путем внутримышечной инъекции. Повторная КТ головного мозга с контрастированием 16 декабря 2008 года не выявила никаких признаков аномального лептоменингеального усиления по сравнению с КТ от 1 августа 2008 года. Более того, была выявлена уменьшенная область усиления над сильвиевой бороздой справа в области серо-белого соединения размером 3 мм (ранее 5 мм). Также были отмечены диффузные изменения белого вещества, свидетельствующие о лейкоэнцефалопатии.

К сожалению, КТ грудной клетки выявила интервальную прогрессию в правом легком наряду с новыми узелками в левом легком. Эрлотиниб был отменен в феврале 2009 года и переведен на карбоплатин и пеметрексед для лечения легких. КТ головы без контраста 19 февраля 2009 года продолжала выявлять стабильное заболевание и отсутствие признаков лептоменингеального усиления. После двух циклов карбоплатин был отменен из-за токсичности, и пациентка продолжила лечение пеметрекседом. Пациент получил в общей сложности 10 доз пеметрекседа, последняя из которых была введена 6 ноября 2009 года. Последующая компьютерная томография головного мозга с контрастированием 9 апреля 2009 года не выявила новых участков аномального усиления. В перивентрикулярной глубокой области белого вещества снова наблюдались умеренные ишемические изменения мелких сосудов. В легких сохранялись едва заметные признаки, указывающие на прогрессирующее заболевание; однако уровень CEA свидетельствовал о тенденции к ответу болезни на поддерживающую терапию пеметрекседом; значения составили 1200 23 марта, 510 15 июня, 530 7 октября и 490 2 декабря 2009 года. Пациент сообщил о продолжении циклического приема DCA 250 мг трижды в день в соке до 6 апреля 2009 года без явных признаков, указывающих на неврологическую токсичность. КТ головы без контраста, проведенная 22 октября 2009 года, не выявила новых внутричерепных образований, а желудочки, по-видимому, немного увеличились в размерах с апреля 2009 года.

На этом наблюдение за пациенткой в нашей клинике закончилось. Позже мы узнали, что она скончалась 28 декабря 2009 года в результате осложнений пневмонии, связанной с заболеванием легких. По имеющимся данным, применение DCA было прекращено через несколько месяцев после ее последнего визита. Таким образом, пациентка прожила 454 дня (64 недели) после введения ДКА и примерно 74 недели после постановки диагноза ЛМС.

Обсуждение

В последнее время ДКА привлекает все больше внимания как потенциальный препарат в онкологии [16-21]. В прошлом ДКА широко изучался для лечения митохондриальных заболеваний как у взрослых, так и у детей [13, 22-24]. Кроме того, внутривенное введение DCA также изучалось у пациентов с застойной сердечной недостаточностью [25-28] и легочной гипертензией [29, 30]. Таким образом, в результате проведенных ранее работ, включающих как пероральный, так и внутривенный способы введения, была заложена основа для получения данных о безопасности. Основная проблема токсичности DCA, по-видимому, носит неврологический характер. Иногда наблюдались энцефалопатия, периферическая нейропатия и даже бред, вызванный ДКА, которые, по-видимому, были обратимы после прекращения приема препарата, в зависимости от PS пациента и ожидаемой выживаемости. Периферическая недемиелинизирующая нейропатия, которая зависит от дозы, встречается чаще [31-39]. Легкое, обратимое повышение печеночных ферментов также иногда связано с хроническим приемом ДКА [40]. Кроме того, сообщалось о таких симптомах, как усталость, тошнота, шаткость походки и повышенная сонливость [40, 41].

Интерес к применению DCA в онкологии первоначально возник на основании данных in vitro и на животных, представленных Pan и Mak [42] и Bonnet et al [43] в 2007 году, которые, в отличие от более распространенных химиотерапевтических средств, продемонстрировали, как DCA метаболически нацелен на митохондрии, включая ингибирование митохондриальной киназы пируватдегидрогеназы, что приводит к селективному апоптозу раковых клеток. Как следствие, интерес к эффекту Варбурга в онкологии вновь возгорелся [44-46]. Клиническое применение DCA в онкологии постепенно набирает обороты, о чем свидетельствуют в основном анекдотические случаи [47-50], а в последнее время — испытания I и II фазы [41, 40, 51].

Насколько нам известно, первый документально подтвержденный случай применения ДКА в нейроонкологии был опубликован в 2010 году. В нем участвовали пять пациентов с глиобластомой, которые продемонстрировали признаки регрессии опухоли у трех из четырех пациентов, первоначально получавших хирургическое лечение, облучение, темозоломид и 15 месяцев ДКА. У трех пациентов, получивших ответную реакцию, образцы тканей до и после применения DCA продемонстрировали снижение пролиферации клеток, усиление апоптоза и повышение активности пируватдегидрогеназы [52].

В 2014 году Данбар и соавт. опубликовали результаты проспективного исследования 15 пациентов с рецидивирующими злокачественными опухолями головного мозга: 13 пациентов с глиомами IIIIV класса Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и два пациента с метастазами первичного рака вне центральной нервной системы (ЦНС). Восемь пациентов, подлежащих оценке, имели клинически и рентгенографически стабильное заболевание в конце четвертой недели лечения ДКА и оставались на ДКА в среднем 75,5 дней (диапазон 26 — 312) [40]. Один из них был пациентом с аденокарциномой легкого [53].

При нейробластоме одно исследование in vitro показало, что ДКА препятствует росту опухолевых клеток в клетках нейробластомы человека SH-SY5Y [54], а согласно другой работе, ДКА увеличивает пролиферацию в клетках neuro-2a и SkBr3 и у мышей, несущих ксенотрансплантаты neuro-2a [55].

В нашем случае оказалось, что мозг был особенно чувствителен к предполагаемому антинеопластическому действию DCA по сравнению с легкими или «ниже шеи». DCA — это высоко биодоступный препарат, который, по-видимому, имеет сродство к ЦНС. Brandsma et al. опубликовали отчет о случае пациента с метастатической меланомой, у которого после 4 недель перорального приема DCA по 400 мг трижды в день (15 мг/кг/день) вместе с высокой дозой витамина А (150 000 МЕ в день) развилась энцефалопатия и полинейропатия. ЦСЖ была положительной на ДКА через 2 дня после прекращения приема ДКА и витамина А и сохранялась на 16-й день, что указывает на период полувыведения из ЦСЖ в 5 дней [32]. Данбар и др. сообщили об ответчиках в течение 4-недельного периода и рекомендовали дозировку 10-12,5 мг/кг/день [40].

Продолжаются дискуссии о быстром клиренсе ДКА из плазмы крови и, следовательно, о необходимости повторного дозирования для поддержания адекватного уровня в плазме крови в течение 3 месяцев лечения ДКА, что, по-видимому, необходимо для достижения терапевтического эффекта [52]. Однако имеются ограниченные данные относительно специфических тканевых эффектов и более точной количественной оценки в более компартментированных областях, таких как ЦНС и ЦСЖ. Это может помочь объяснить, почему у нашего пациента произошло неожиданно быстрое улучшение субъективных симптомов в течение нескольких дней.

Следует подчеркнуть, что пациент с метастатической меланомой, описанный Brandsma et al [32], прожил более 3 лет после инцидента с ДКА, что потребовало 8-месячного периода физиотерапии; однако у него не было поражения ЦНС [56].

Значение лейкоэнцефалопатии у нашего пациента не до конца понятно, в частности, было ли это состояние действительно вызвано терапией ДКА, или оно просто связано с ЛМС и/или предшествующими онкологическими вмешательствами, такими как лучевая и химиотерапия.

В случае нашей пациентки остается неизвестным, помогла ли ДКА преодолеть лекарственную устойчивость к эрлотинибу в головном мозге. Сообщалось, что эрлотиниб, используемый в качестве единственного агента, улучшает выживаемость у пациентов с ответившим ЛМС [57, 58]. Насколько нам известно, нет опубликованных данных, оценивающих комбинацию DCA и эрлотиниба. Однако важно также отметить, что в нашем случае терапия эрлотинибом была прекращена в феврале 2009 года, а последующая визуализация головного мозга и симптомы не указывали на рост заболевания в ЦНС.

Что касается других таргетных препаратов, то DCA и вемурафениб, как сообщается, вызывали большее снижение внутриклеточного уровня аденозинтрифосфата (АТФ) и клеточного роста, чем любое из соединений в отдельности в клетках меланомы с мутантом BRAFV600E [59]. Кроме того, клетки меланомы с приобретенной in vitro устойчивостью к вемурафенибу сохраняли чувствительность к DCA [60]. DCA также продемонстрировал эффект дополнения к платиновым агентам [51, 61, 62], 5-фторурацилу [63, 64], метформину [65], капецитабину [66], триоксиду мышьяка [67], аналогу эстрадиола C9 [68], паклитакселу [69], тамоксифен [70], темозоломид [18, 71], сорафениб [72], сулиндак [73], бевацизумаб [74], бортезомиб [75], доксорубицин [76], топотекан [77], а также облучение [78-81], фотодинамическая терапия [82] и гипертермотерапия [83]. Однако требуются дополнительные данные, поскольку Zwicker и др. продемонстрировали радиочувствительность DCA к опухоли in vitro, но ослабили рост опухоли в мышиной ксенографической модели колоректальной аденокарциномы человека in vivo. Также была отмечена DCA-индуцированная гипоксия опухоли in vivo, которая может быть связана с этим наблюдением [78]. Более того, Heshe et al. сообщили о снижении цитотоксичности доксорубицина и цисплатина в педиатрических клеточных линиях [18]. На сегодняшний день DCA не был связан с неблагоприятными взаимодействиями с другими препаратами.
Интересно отметить, что в случае нашего пациента ответ ЛМС оказался длительным. Неизвестно, повлияла ли последующая химиотерапия, полученная по поводу системных эффектов, на поддержание ЛМС. Пациентка получала поддерживающий пеметрексед примерно за 7 недель до смерти. Было показано, что пеметрексед распространяется в ЦСЖ и может в определенной степени влиять на ЛМК [84].

Кроме того, было высказано предположение, что между проведением WBR в июле и введением DCA в октябре произошел потенциальный отсроченный синергический эффект. Однако эта гипотеза кажется довольно маловероятной, поскольку МРТ 21 августа, проведенная примерно через 1 месяц после ВБР, действительно подтвердила признаки прогрессирующего ЛМС. Наконец, нельзя полностью исключить, что шунтирование ВП могло в какой-то степени способствовать длительному выживанию, наблюдавшемуся в данном случае.

Заключение

Наш случай демонстрирует общую целесообразность одновременного применения DCA с другими методами лечения у пациентов с ЛМС, связанным с НХЛК.

Пациенты с NSCLC и, возможно, те, кто выражает статус мутации EGFR и/или использует ингибиторы тирозинкиназы, такие как эрлотиниб, могут быть группой населения, которую следует рассмотреть при одновременном использовании терапии DCA.

DCA также может быть рассмотрен у тех пациентов, которые, как оказалось, не смогли пройти WBR, и он также может быть назначен в комбинации. Более того, применение DCA к более широкой базе злокачественных опухолей ЦНС может иметь определенные преимущества, как сообщалось ранее; однако это может быть связано с некоторыми трудностями в этой группе населения из-за опасений по поводу нейротоксических и других побочных эффектов DCA. В связи с этим следует рассмотреть возможность циклической схемы дозирования DCA для минимизации токсичности, которая, очевидно, не снижает эффективность терапии.

Мы успешно применяем подобные рекомендации для других паллиативных пациентов со злокачественными новообразованиями ЦНС, но используем цикл «2 недели приема, 1 неделя перерыва», применяя 500 мг DCA дважды в день, растворенного в соке или воде, независимо от массы тела. Хотя это непрактично в исключительно клинических условиях, мониторинг уровня ДКА в ЦСЖ представлял бы интерес для фундаментальных медицинских исследований.

Благодарность

Авторы выражают благодарность г-же Бояне Джокич за ее фармацевтическую проницательность и подготовку ДКА. Мы также хотели бы поблагодарить доктора Стефана Цайслера за помощь в подготовке рукописи.

Финансирование

Данное исследование не получало конкретного гранта от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом или некоммерческом секторе.

Конфликт интересов

Соответствующий автор владеет и управляет компанией Lemmo Integrated Cancer Care Inc. В этой клинике дихлорацетат назначается онкологическим больным по их просьбе за плату.

Сокращения

ATP: аденозинтрифосфат; CEA: карциноэмбриональный антиген; CNS: центральная нервная система; CSF: спинномозговая жидкость; CT: компьютерная томография; DCA: дихлорацетат; EGFR: рецептор эпидермального фактора роста; ER: отделение неотложной помощи; Gd: гадолиний; ИТ: интратекальный; ЛМК: лептоменингеальный карциноматоз; МРТ: магнитно-резонансная томография; НМРЛК: немелкоклеточный рак легкого; ПС: состояние здоровья; ВП: вентрикулоперитонеальный; ВБР: облучение всего мозга; ВОЗ: Всемирная организация здравоохранения

ССЫЛКИ

1 Riess JW, Nagpal S, Iv M, Zeineh M, Gubens MA, Ramchandran K, Neal JW, et al. Продолжительная выживаемость пациентов с немелкоклеточным раком легкого с лептоменингеальным карциноматозом в эпоху современного лечения. Clin Lung Cancer. 2014;15(3):202-206.
2 Salgia S, Fleming GF, Lukas RV. Лептоменингеальный карциноматоз от рака молочной железы, леченный интратекальным топотеканом с одновременным внутривенным эрибулином. J Clin Neurosci. 2014;21(7):1250-1251.
3 Oliveira M, Braga S, Passos-Coelho JL, Fonseca R, Oliveira J. Complete response in HER2+ leptomeningeal carcinomatosis from breast cancer with intrathecal trastuzumab. Breast Cancer Res Treat. 2011;127(3):841-844.
4 Park MJ. Длительный ответ менингеального карциноматоза немелкоклеточного рака легких на спасительную интратекальную терапию этопозидом после неудачи первой линии терапии метотрексатом: история болезни и обзор литературы. Am J Case Rep. 2015;16:224-227.
5RiessJW, Nagpal S, Neal JW, Wakelee HA. Пациент с анапластическим лимфома киназа-позитивным немелкоклеточным раком легкого с развитием лептоменингеального карциноматоза во время целевой терапии кризотинибом. J Natl Compr Canc Netw. 2013;11(4):389-394.
6 Souchon R, Feyer P, Thomssen C, Fehm T, Diel I, Nitz U, Janni W, et al. Clinical Recommendations of DEGRO and AGO on Preferred Standard Palliative Radiotherapy of Bone and Cerebral Metastases, Metastatic Spinal Cord Compression, and Leptomeningeal Carcinomatosis in Breast Cancer. Breast Care (Basel). 2010;5(6):401-407.
7 Pentheroudakis G, Pavlidis N. Лечение лептоменингеальных злокачественных опухолей. Expert Opin Pharmacother. 2005;6(7):1115-1125.
8 Lee SH, Kong DS, Seol HJ, Nam DH, Lee JI. Вентрикулоперитонеальный шунт при гидроцефалии, вызванной метастазами в центральной нервной системе. J Neurooncol. 2011;104(2):545- 551.
9 Lin N, Dunn IF, Glantz M, Allison DL, Jensen R, Johnson MD, Friedlander RM, et al. Польза вентрикулоперитонеального шунтирования спинномозговой жидкости и интратекальной химиотерапии при неопластическом менингите: ретроспективное, контролируемое исследование. J Neurosurg. 2011;115(4):730-736.
10 Gonda DD, Kim TE, Warnke PC, Kasper EM, Carter BS, Chen CC. Ventriculoperitoneal shunting versus endoscopic third ventriculostomy in the treatment of patients with hydrocephalus related to metastasis. Surg Neurol Int. 2012;3:97.
11 Peus D, Newcomb N, Hofer S. Appraisal of the Karnofsky Performance Status and proposal of a simple algorithmic system for its evaluation. BMC Med Inform Decis Mak. 2013;13:72.
12 Michelakis ED, Webster L, Mackey JR. Дихлорацетат (ДХА) как потенциальная метаболически-таргетная терапия рака. Br J Cancer. 2008;99(7):989-994.
13 Barshop BA, Naviaux RK, McGowan KA, Levine F, Nyhan WL, Loupis-Geller A, Haas RH. Хроническое лечение пациентов с митохондриальными заболеваниями дихлорацетатом. Mol Genet Metab. 2004;83(1-2):138-149.
14 Hanberry BS, Berger R, Zastre JA. Высокая доза витамина B1 снижает пролиферацию в линиях раковых клеток аналогично дихлорацетату. Cancer Chemother Pharmacol2014;73(3):585-594.
15 Stacpoole PW, Harwood HJ, Jr., Cameron DF, Curry SH, Samuelson DA, Cornwell PE, Sauberlich HE. Хроническая токсичность дихлорацетата: возможная связь с дефицитом тиамина у крыс. Fundam Appl Toxicol. 1990;14(2):327- 337.
16 Fulda S, Galluzzi L, Kroemer G. Targeting mitochondria for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(6):447- 464.
17 Kankotia S, Stacpoole PW. Дихлорацетат и рак: новый дом для сиротского препарата? Biochim Biophys Acta. 2014;1846(2):617-629.
18 Heshe D, Hoogestraat S, Brauckmann C, Karst U, Boos J, Lanvers-Kaminsky C. Dichloroacetate metabolically targeted therapy defeats cytotoxicity of standard anticancer drugs. Cancer Chemother Pharmacol. 2011;67(3):647- 655.
19 Hur H, Xuan Y, Kim YB, Lee G, Shim W, Yun J, Ham IH, et al. Expression of pyruvate dehydrogenase kinase-1 in gastric cancer as a potential therapeutic target. Int J Oncol. 2013;42(1):44-54.
20 Lin G, Hill DK, Andrejeva G, Boult JK, Troy H, Fong AC, Orton MR, et al. Dichloroacetate induces autophagy in colorectal cancer cells and tumours. Br J Cancer. 2014;111(2):375-385.
21 Shahrzad S, Lacombe K, Adamcic U, Minhas K, Coomber BL. Дихлорацетат натрия (DCA) снижает апоптоз при гипоксии колоректальных опухолей. Cancer Lett. 2010;297(1):75- 83.
22 Nicolson GL. Митохондриальная дисфункция и хронические заболевания: лечение натуральными добавками. Altern Ther Health Med. 2014;20(Suppl 1):18-25.
23 Spruijt L, Naviaux RK, McGowan KA, Nyhan WL, Sheean G, Haas RH, Barshop BA. Изменения нервной проводимости у пациентов с митохондриальными заболеваниями, получающих лечение дихлорацетатом. Muscle Nerve. 2001;24(7):916- 924.
24 Stacpoole PW, Kurtz TL, Han Z, Langaee T. Role of dichloroacetate in the treatment of genetic mitochondrial diseases. Adv Drug Deliv Rev. 2008;60(13-14):1478- 1487.
25 Koshkarian GM. Застойная сердечная недостаточность и дихлорацетат натрия. J Am Coll Cardiol. 1995;25(3):804-805.
26 Lewis JF, DaCosta M, Wargowich T, Stacpoole P. Эффекты дихлорацетата у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Clin Cardiol. 1998;21(12):888-892.
27 Wilson JR, Mancini DM, Ferraro N, Egler J. Effect of dichloroacetate on the exercise performance of patients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 1988;12(6):1464- 1469.
28 Bersin RM, Wolfe C, Kwasman M, Lau D, Klinski C, Tanaka K, Khorrami P, et al. Улучшение гемодинамической функции и механической эффективности при застойной сердечной недостаточности с помощью дихлорацетата натрия. J Am Coll Cardiol. 1994;23(7):1617-1624.
29 McMurtry MS, Bonnet S, Wu X, Dyck JR, Haromy A, Hashimoto K, Michelakis ED. Дихлорацетат предотвращает и обращает вспять легочную гипертензию, вызывая апоптоз гладкомышечных клеток легочной артерии. Circ Res. 2004;95(8):830-840.
30 Michelakis ED, McMurtry MS, Wu XC, Dyck JR, Moudgil R, Hopkins TA, Lopaschuk GD, et al. Dichloroacetate, a metabolic modulator, prevents and reverses chronic hypoxic pulmonary hypertension in rats: role of increased expression and activity of voltage-gated potassium channels. Circulation. 2002;105(2):244-250.
31 Anselm IA, Darras BT. Дихлорацетат вызывает токсическую нейропатию при MELAS: рандомизированное, контролируемое клиническое исследование. Неврология. 2006;67(7):1313; ответ автора 1313.
32 Brandsma D, Dorlo TP, Haanen JH, Beijnen JH, Boogerd W. Severe encephalopathy and polyneuropathy induced by dichloroacetate. J Neurol. 2010;257(12):2099-2100.
33 Calcutt NA, Lopez VL, Bautista AD, Mizisin LM, Torres BR, Shroads AL, Mizisin AP, et al. Peripheral neuropathy in rats exposed to dichloroacetate. J Neuropathol Exp Neurol. 2009;68(9):985-993.
34 Felitsyn N, Stacpoole PW, Notterpek L. Dichloroacetate causes reversible demyelination in vitro: potential mechanism for its neuropathic effect. J Neurochem. 2007;100(2):429-436.
35 Kurlemann G, Paetzke I, Moller H, Masur H, Schuierer G, Weglage J, Koch HG. Терапия дефицита комплекса I: периферическая нейропатия во время терапии дихлорацетатом. Eur J Pediatr. 1995;154(11):928-932.
36 Saijo T, Naito E, Ito M, Takeda E, Hashimoto T, Kuroda Y. Therapeutic effect of sodium dichloroacetate on visual and auditory hallucinations in a patient with MELAS. Нейропедиатрия. 1991;22(3):166-167.
37 Stacpoole PW, Shroads AL, Felitsyn NM, Notterpek L, Calcutt NA. Механизм и возрастная зависимость дихлорацетат-индуцированной периферической невропатии. Mitochondrion. 2006;6(5):17-18.
38 Stacpoole PW. The dichloroacetate dilemma: environmental hazard versus therapeutic goldmine — both or neither? Environ Health Perspect. 2011;119(2):155-158.
39 Debray FG, Lambert M, Vanasse M, Decarie JC, Cameron J, Levandovskiy V, Robinson BH, et al. Intermittent peripheral weakness as the presenting feature of pyruvate dehydrogenase deficiency. Eur J Pediatr. 2006;165(7):462-466.
40 Dunbar EM, Coats BS, Shroads AL, Langaee T, Lew A, Forder JR, Shuster JJ, et al. Фаза 1 испытания дихлорацетата (DCA) у взрослых с рецидивирующими злокачественными опухолями мозга. Invest New Drugs. 2014;32(3):452-464.
41 Chu QS, Sangha R, Spratlin J, Vos LJ, Mackey JR, McEwan AJ, Venner P, et al. A phase I open-labeled, singlearm, dose-escalation, study of dichloroacetate (DCA) in patients with advanced solid tumors. Invest New Drugs. 2015;33(3):603-610.
42 Pan JG, Mak TW. Метаболический таргетинг как противораковая стратегия: рассвет новой эры? Sci STKE. 2007;2007(381):pe14.
43 Bonnet S, Archer SL, Allalunis-Turner J, Haromy A, Beaulieu C, Thompson R, Lee CT, et al. A mitochondriaK+ channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth. Cancer Cell. 2007;11(1):37-51.
44 Strum SB, Adalsteinsson O, Black RR, Segal D, PeressNL, Waldenfels J. Case report: Ингибирование дихлорацетатом натрия (DCA) «эффекта Варбурга» у человека: полный ответ при неходжкинской лимфоме после прогрессирования заболевания на фоне терапии ритуксимабом-CHOP. J Bioenerg Biomembr. 2013;45(3):307-315.
45 Strum S, Adalsteinsson O, Black R, Segal D, Peress N, Waldenfels J. Erratum to: Case Report: Ингибирование дихлорацетатом натрия (ДХА) «эффекта Варбурга» у человека: полный ответ при неходжкинской лимфоме после прогрессирования болезни на фоне ритуксимабаCHOP. J Bioenerg Biomembr. 2013;45(3):317.
46 Ohashi T, Akazawa T, Aoki M, Kuze B, Mizuta K, Ito Y, Inoue N. Dichloroacetate improves immune dysfunction caused by tumor-secreted lactic acid and increases antitumor immunoreactivity. Int J Cancer. 2013;133(5):1107- 1118.
47 Flavin DF. Обращение неходжкинской лимфомы с помощью дихлорацетата. J Oncol. 2010;2010
48 Хан А, Марье Д, Марсден Е, Эндрюс Д, Элиас И. Новая форма терапии дихлорацетатом для пациентов с распространенным раком: отчет о трех случаях. Altern Ther Health Med. 2014;20(Suppl 2):21-28.
49 Флавин Д. Рецидив медуллярной карциномы щитовидной железы, обращенный с помощью дихлорацетата: A case report. Oncol Lett. 2010;1(5):889-891.
50 Хан А. Использование перорального дихлорацетата для облегчения боли в ногах, возникающей при метастатической плохо дифференцированной карциноме: отчет о случае. J Palliat Med. 2011;14(8):973-977.
51 Garon EB, Christofk HR, Hosmer W, Britten CD, Bahng A, Crabtree MJ, Hong CS, et al. Дихлорацетат следует рассматривать вместе с химиотерапией на основе платины при гипоксических опухолях, а не как отдельный агент при распространенном немелкоклеточном раке легкого. J Cancer Res Clin Oncol. 2014;140(3):443-452.
52 Michelakis ED, Sutendra G, Dromparis P, Webster L, Haromy A, Niven E, Maguire C, et al. Metabolic modulation of glioblastoma with dichloroacetate. Sci Transl Med. 2010;2(31):31ra34.
53 Stacpoole PW. Личное сообщение. 2015.
54 Pajuelo-Reguera D, Alan L, Olejar T, Jezek P. Дихлорацетат стимулирует изменения в морфологии митохондриальной сети через частичную митофагию в клетках нейробластомы человека SH-SY5Y. Int J Oncol. 2015;46(6):2409-2418.
55 Feuerecker B, Seidl C, Pirsig S, Bruchelt G, Senekowitsch-Schmidtke R. DCA способствует прогрессии опухолей нейробластомы у обнаженных мышей. Am J Cancer Res. 2015;5(2):812-820.
56 Брандсма Д. Личное сообщение. 2011.
57 Katono K, Kasajima M, Ishihara M, Hayashi N, Nagashima Y, Igawa S, Masuda N. [A case of lung adenocarcinoma with coexisting G719X and T790M EGFR mutations in which erlotinib was effective for the treatment of leptomeningeal carcinomatosis]. Gan To Kagaku Ryoho. 2013;40(3):375-377.
58 Yi HG, Kim HJ, Kim YJ, Han SW, Oh DY, Lee SH, Kim DW, et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are effective for leptomeningeal metastasis from non-small cell lung cancer patients with sensitive EGFR mutation or other predictive factors of good response for EGFR TKI. Lung Cancer. 2009;65(1):80-84.
59 Abildgaard C, Dahl C, Basse AL, Ma T, Guldberg P. Биоэнергетическая модуляция с помощью дихлорацетата уменьшает рост клеток меланомы и потенцирует их ответ на ингибирование BRAFV600E. J Transl Med. 2014;12:247.
60 Kluza J, Corazao-Rozas P, Touil Y, Jendoubi M, Maire C, Guerreschi P, Jonneaux A, et al. Inactivation of the HIF-1alpha/PDK3 signaling axis drives melanoma towards mitochondrial oxidative metabolism and potentiates therapeutic activity of pro-oxidants. Cancer Res. 2012;72(19):5035-5047.
61 Kumar A, Kant S, Singh SM. Противоопухолевое и химиосенсибилизирующее действие дихлорацетата связано с модуляцией микроокружения опухоли: роль реорганизации метаболизма глюкозы, регуляции выживания клеток и дифференцировки макрофагов. Toxicol Appl Pharmacol. 2013;273(1):196- 208.
62 Xie J, Wang BS, Yu DH, Lu Q, Ma J, Qi H, Fang C, et al. Дихлорацетат смещает метаболизм с гликолиза на окисление глюкозы и демонстрирует синергетическое ингибирование роста с цисплатином в клетках HeLa. Int J Oncol. 2011;38(2):409-417.
63 Tong J, Xie G, He J, Li J, Pan F, Liang H. Синергетический противоопухолевый эффект дихлорацетата в комбинации с 5-фторурацилом при колоректальном раке. J Biomed Biotechnol. 2011;2011:740564.
64 Xuan Y, Hur H, Ham IH, Yun J, Lee JY, Shim W, Kim YB, et al. Dichloroacetate attenuates hypoxia-induced resistance to 5-fluorouracil in gastric cancer through the regulation of glucose metabolism. Exp Cell Res. 2014;321(2):219-230.
65 Choi YW, Lim IK. Сенсибилизация метформин-цитотоксичности дихлорацетатом через перепрограммирование метаболизма глюкозы в раковых клетках. Cancer Lett. 2014;346(2):300-308.
66 Zheng MF, Shen SY, Huang WD. DCA усиливает противоопухолевое действие капецитабина в аллотрансплантате меланомы мыши B16 и ксенотрансплантате немелкоклеточного рака легкого человека A549. Cancer Chemother Pharmacol. 2013;72(5):1031-1041.
67 Emadi A, Sadowska M, Carter-Cooper B, Bhatnagar V, van der Merwe I, Levis MJ, Sausville EA, et al. Perturbation of cellular oxidative state induced by dichloroacetate and arsenic trioxide for treatment of acute myeloid leukemia. Leuk Res. 2015;39(7):719-729.
68 Stander XX, Stander BA, Joubert AM. Синергетический противораковый потенциал дихлорацетата и аналога эстрадиола, оказывающих свое действие через ROS-JNK-Bcl-2-опосредованные сигнальные пути. Cell Physiol Biochem. 2015;35(4):1499- 1526.
69 Zhou X, Chen R, Yu Z, Li R, Li J, Zhao X, Song S, et al. Dichloroacetate restores drug sensitivity in paclitaxelresistant cells by inducing citric acid accumulation. Mol Cancer. 2015;14:63.
70 Ishiguro T, Ishiguro R, Ishiguro M, Iwai S. Совместное лечение дихлорацетатом, омепразолом и тамоксифеном оказывает синергическое антипролиферативное действие на злокачественные опухоли: эксперименты in vivo и история болезни. Гепатогастроэнтерология. 2012;59(116):994-996.
71 Wicks RT, Azadi J, Mangraviti A, Zhang I, Hwang L, Joshi A, Bow H, et al. Local delivery of cancer-cell glycolytic inhibitors in high-grade glioma. Neuro Oncol. 2015;17(1):70-80.
72 Shen YC, Ou DL, Hsu C, Lin KL, Chang CY, Lin CY, Liu SH, et al. Activating oxidative phosphorylation by a pyruvate dehydrogenase kinase inhibitor overcomes sorafenib resistance of hepatocellular carcinoma. Br J Cancer. 2013;108(1):72-81.
73AyyanathanK, Kesaraju S, Dawson-Scully K, Weissbach H. Комбинация сулиндака и дихлорацетата убивает раковые клетки через окислительное повреждение. PLoS One. 2012;7(7):e39949.
74 Kumar K, Wigfield S, Gee HE, Devlin CM, Singleton D, Li JL, Buffa F, et al. Дихлорацетат отменяет гипоксическую адаптацию к бевацизумабу и усиливает его противоопухолевое действие в ксенотрансплантатах мыши. J Mol Med (Berl). 2013;91(6):749-758.
75 Sanchez WY, McGee SL, Connor T, Mottram B, Wilkinson A, Whitehead JP, Vuckovic S, et al. Dichloroacetate inhibits aerobic glycolysis in multiple myeloma cells and increases sensitivity to bortezomib. Br J Cancer. 2013;108(8):1624-1633.
76 Dai Y, Xiong X, Huang G, Liu J, Sheng S, Wang H, Qin W. Дихлорацетат усиливает адриамицин-индуцированную токсичность клеток гепатомы in vitro и in vivo путем повышения уровня реактивных форм кислорода. PLoS One. 2014;9(4):e92962.
77 Stockwin LH, Yu SX, Borgel S, Hancock C, Wolfe TL, Phillips LR, Hollingshead MG, et al. Sodium dichloroacetate selectively target cells with defects in the mitochondrial ETC. Int J Cancer. 2010;127(11):2510-2519.
78 Zwicker F, Kirsner A, Peschke P, Roeder F, Debus J, Huber PE, Weber KJ. Дихлорацетат вызывает опухолеспецифическую радиочувствительность in vitro, но ослабляет радиационно-индуцированную задержку роста опухоли in vivo. Strahlenther Onkol. 2013;189(8):684-692.
79 Shavit R, Ilouze M, Feinberg T, Lawrence YR, Tzur Y, Peled N. Индукция митохондрий как потенциальный радиосенсибилизатор в клетках рака легких — краткое сообщение. Cell Oncol (Dordr). 2015;38(3):247-252.
80 Shen H, Hau E, Joshi S, Dilda PJ, McDonald KL. Sensitization of Glioblastoma Cells to Irradiation by Modulating the Glucose Metabolism. Mol Cancer Ther. 2015;14(8):1794-1804.
81 Cao W, Yacoub S, Shiverick KT, Namiki K, Sakai Y, Porvasnik S, Urbanek C, et al. Dichloroacetate (DCA) sensitizes both wild-type and over expressing Bcl2 prostate cancer cells in vitro to radiation. Prostate. 2008;68(11):1223-1231.
82 Kwitniewski M, Moan J, Juzeniene A. Metabolic-targeted therapy with dichloroacetate (DCA): a novel treatment strategy to improve the outcome of photodynamic therapy. Photochem Photobiol Sci. 2011;10(1):25-28.
83 Saito M, Yano K, Kamigaki T, Goto S. Пациент с циррозным раком желудка, леченный комбинацией гипертермотерапии и 5-аминолевулиновой кислоты (ALA). Anticancer Res. 2013;33(7):2957-2963.
84 Kumthekar P, Grimm SA, Avram MJ, Kaklamani V, Helenowski I, Rademaker A, Cianfrocca M, et al. Pharmacokinetics and efficacy of pemetrexed in patients with brain or leptomeningeal metastases. J Neurooncol. 2013;112(2):247-255.

Добавить комментарий