Tatsuaki Ishiguro 1, Ryumei Ishiguro, Miyu Ishiguro, Sayuri Iwai 1KamuiMedical CO., Ltd., Tokio, Japan. [email protected]: Empfangen: Akzeptiert: Veröffentlicht: Zusammenfassung Hintergrund/Ziele: Omeprazol (OPZ) und Tamoxifen (TAM) verstärken die Wirkung von Krebsmedikamenten und Dichloracetat (DCA) hemmt das Tumorwachstum. In dieser Studie werden die synergistischen Wirkungen dieser Medikamente untersucht. Methodik: Menschliche Fibrosarkomzellen HT1080 und menschliche Fibroblasten WI-38 wurden als Test- bzw. Kontrollzellen verwendet. DCA, OPZ und TAM wurden allein oder in Kombination verabreicht, und die Zellen wurden nach einer einwöchigen Kultur gezählt. Die Kombination dieser Medikamente wurde einem Cholangiokarzinom-Patienten verschrieben, und der CA19-9-Serumspiegel wurde überwacht. Ergebnisse: DCA in Kombination mit OPZ und TAM zeigte bei HT1080-Fibrosarkomzellen eine stärkere Antitumoraktivität als DCA allein, hatte jedoch keinen Einfluss auf die Proliferation von WI-38-Fibroblasten. Alle diese Arzneimittel bewirken eine kaspaseabhängige Hemmung des Zellwachstums durch die Produktion von Superoxid. Da sie oral eingenommen werden können und klinisch ohne größere Nebenwirkungen eingesetzt werden, wurde angenommen, dass diese Kombinationstherapie eine leicht umsetzbare Strategie zur Behandlung bösartiger Tumore sein würde. Mit dem Einverständnis der Patientin wurden diese drei Medikamente einer 51-jährigen Patientin mit Cholangiokarzinom verschrieben, bei der weder Gemcitabin+S-1 noch eine adoptive Immuntherapie mit natürlichen Killerzellen wirksam waren. Das Fortschreiten der Krankheit (Anstieg des Serum-CA19-9-Wertes) konnte drei Monate lang erfolgreich aufgehalten werden, was auch durch ein CT bestätigt wurde. Schlussfolgerungen: Obwohl die Ergebnisse vorläufig sind, ist diese Studie ein Beispiel für translationale Forschung. Da es keinen Konsens über die Behandlungsstrategie des Cholangiokarzinoms gibt und die Chemotherapie nur eine begrenzte Wirksamkeit hat, ist zu erwarten, dass sie eine neue Behandlungsmöglichkeit eröffnen könnte. Schlüsselwörter: © EINFÜHRUNG Brustkrebs REFERENZEN 1 Welt ]

Nathan Patrick Ward Genehmigt: 7. November 2016 Zusammenfassung Der robuste glykolytische Stoffwechsel von Glioblastoma multiforme (GBM) hat sich als anfällig für einen Anstieg des oxidativen Stoffwechsels erwiesen, der durch das Pyruvat-Mimetikum Dichloracetat (DCA) ausgelöst wird. Jüngste Berichte zeigen, dass das Antidiabetikum Metformin den schädlichen oxidativen Stress, der mit der DCA-Behandlung in Krebszellen einhergeht, verstärkt. Wir haben versucht, die Rolle der berichteten Aktivität von Metformin als mitochondrialer Komplex I-Inhibitor bei der Verstärkung der DCA-Zytotoxizität im VM-M3-Modell von GBM zu klären. Wir wiesen nach, dass Metformin die DCA-induzierte Superoxid-Produktion verstärkte und dass dies für die erhöhte Zytotoxizität gegenüber VM-M3-Zellen mit der Kombination erforderlich war. In ähnlicher Weise verstärkte Rotenon den durch die DCA-Behandlung verursachten oxidativen Stress, und auch dies war für die festgestellte Steigerung der Zytotoxizität erforderlich. Eine Aktivierung der Adenosin-Monophosphat-Kinase (AMPK) wurde bei der Konzentration von Metformin, die zur Steigerung der DCA-Aktivität erforderlich ist, nicht beobachtet. Darüber hinaus führte die Zugabe eines AMPK-Aktivators nicht zu einer Verstärkung der DCA-Zytotoxizität, während ein AMPK-Inhibitor die Zytotoxizität der Kombination verstärkte. Wir zeigen auch, dass DCA und Metformin als Einzeltherapien die Tumorlast reduzieren und das Überleben in VM-M3-tumorbelasteten Mäusen verlängern. Im Gegensatz zu unserer In-vitro-Arbeit konnten wir in vivo keine Synergie zwischen DCA und Metformin beobachten. Unsere Daten deuten darauf hin, dass die Verstärkung der Zytotoxizität von DCA durch Metformin von der Hemmung des Komplexes I abhängt. Insbesondere kooperiert die Komplex-I-Hemmung mit der DCA-induzierten Glukoseoxidation, um den zytotoxischen oxidativen Stress in VM-M3-GBM-Zellen zu verstärken. Diese Arbeit unterstützt die weitere Untersuchung und Optimierung einer DCA/Metformin-Kombination als potenzielle pro-oxidative Kombinationstherapie für GBM. Schlüsselwörter: Krebsstoffwechsel, mitochondriale Glukoseoxidation, Komplex-I-Hemmung, oxidativer Stress, DCA, Metformin Copyright © 2017, Nathan P. Ward KREBS-STOFFWECHSEL Zusammenfassung des Kapitels In diesem Kapitel geben wir einen Überblick über die Stoffwechselprogramme, die von Tumoren eingesetzt werden, um die biosynthetischen Anforderungen der Tumorentstehung zu erfüllen. Der Stoffwechsel von Tumoren ist eng mit den Merkmalen der Krankheit verknüpft und verschafft Krebszellen einen Überlebensvorteil als Reaktion auf die Belastungen durch die Mikroumgebung des Tumors. Das Verständnis der metabolischen Merkmale von Tumoren bildet die Grundlage für eine rationale therapeutische Strategie, die auf diese metabolischen Abhängigkeiten abzielt. Aktuelle Ansätze zur gezielten Beeinflussung des Krebsstoffwechsels werden in diesem Kapitel ebenfalls diskutiert. Veränderter Energiestoffwechsel Krebs wird traditionell als genetische Krankheit betrachtet, die durch genomische Instabilität und häufige Mutationen gekennzeichnet ist, die zusammenwirken, um eine besondere zelluläre Umgebung zu schaffen, die eine ungezügelte Vermehrung ermöglicht (1). Die Genomsequenzierung von Tumoren hat eine Vielzahl von Mutationen identifiziert, gegen die Medikamente eingesetzt werden können und die die Forschung und pharmazeutische Entwicklung vorangetrieben haben. Leider haben sich die vielversprechenden präklinischen Ergebnisse nicht immer in klinische Wirksamkeit umgesetzt. Dies hat die Wissenschaft dazu veranlasst, zusätzliche Merkmale der Tumorentwicklung und des Krankheitsverlaufs zu berücksichtigen und alternative Strategien für die Krebsbehandlung zu entwickeln (1). Diese Initiative führte zu einer neuen Wertschätzung der besonderen Stoffwechselaktivität von Tumoren (2). Neben der Dysregulation des Zellzyklus und dem Verlust der Qualitätskontrolle der Desoxyribonukleinsäure (DNA), die mit der Vermehrung von Krebszellen einhergehen, besteht ein grundlegender Bedarf an Biomasse. Ein kompliziertes Netz von Stoffwechselwegen läuft zusammen,…

Balkrishna Chaube1, Parmanand Malvi1, Shivendra Vikram Singh1, Naoshad Mohammad1, Avtar Singh Meena1,2 und Manoj Kumar Bhat1 1 Nationales Zentrum für Zellwissenschaften, Savitribai Phule Pune University Campus, Ganeshkhind, Pune, Indien2Aktuelle Adresse: Abteilung für Physiologie, University of Tennessee Health Science Center, Memphis, USA Korrespondenz: Manoj Kumar Bhat, E-Mail: [email protected] am: 16. Juni 2015Angenommen: 23. September 2015Veröffentlicht: 15. Oktober 2015 Zusammenfassung Das Melanom ist eine weitgehend unheilbare bösartige Hauterkrankung, die auf die zugrunde liegende molekulare und metabolische Heterogenität zurückzuführen ist, die durch die Entwicklung von Resistenzen erschwert wird. Krebszellen verfügen über eine metabolische Flexibilität, indem sie je nach Nährstoffverfügbarkeit in der Mikroumgebung des Tumors entweder die oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) oder die Glykolyse zur ATP-Erzeugung nutzen. In dieser Studie untersuchten wir die Beteiligung des Atmungskomplexes I und der Laktatdehydrogenase (LDH) an der Progression des Melanoms. Wir zeigen, dass die Hemmung des Komplexes I durch Metformin das Melanomwachstum in Mäusen durch eine Erhöhung der Laktat- und VEGF-Spiegel fördert. Im Gegensatz dazu führt die Hemmung in vitro zu einem Wachstumsstillstand aufgrund einer verstärkten extrazellulären Ansäuerung als Folge einer erhöhten Glykolyse. Die Hemmung der LDH- oder Laktatbildung führt zu einem Rückgang der Glykolyse mit gleichzeitigem Wachstumsstillstand sowohl in vitro als auch in vivo. Die Blockierung der Laktatbildung in mit Metformin behandelten Melanomzellen führt zu einer verminderten Zellproliferation und Tumorprogression in Mäusen. Interessanterweise löst die Hemmung der LDH oder des Komplexes I allein keine Apoptose aus, während die Hemmung beider zusammen zu einer Erschöpfung des zellulären ATP-Pools und damit zu einer durch eine metabolische Katastrophe ausgelösten Apoptose führt. Insgesamt legt unsere Studie nahe, dass LDH und Komplex I bei der Regulierung der Glykolyse und der Zellproliferation unterschiedliche Rollen spielen. Die Hemmung dieser beiden erhöht die synthetische Letalität beim Melanom. Schlüsselwörter: Melanom; Komplex I; LDH; metabolische Katastrophe; synthetische Letalität EINLEITUNG Das maligne Melanom ist eine der aggressivsten Formen von Hautkrebs mit hohem Metastasierungspotenzial und Resistenz gegenüber vielen zytotoxischen Wirkstoffen [1, 2]. Trotz umfangreicher Forschung und Teilerfolgen durch den Einsatz derzeit verfügbarer Medikamente gibt es keine wirksame Behandlung des malignen Melanoms [1-3]. Die Zahl der Melanomfälle nimmt jedes Jahr zu und ist weltweit für etwa 75 % der hautkrebsbedingten Todesfälle verantwortlich [2, 3]. Das schlechte Ansprechen auf die derzeit verfügbaren therapeutischen Optionen und die Entwicklung von Therapieresistenzen rechtfertigen die Erforschung neuer Strategien zur Behandlung des Melanoms. Eine verstärkte aerobe Glykolyse ist ein charakteristisches Merkmal vieler Krebsarten [3-5]. Es wurde berichtet, dass Melanomzellen aufgrund der BRAF-Mutation hauptsächlich von der Glykolyse zur ATP-Erzeugung abhängen und eine gestörte oxidative Phosphorylierung aufweisen [6, 7]. Krebszellen gewinnen ATP, biosynthetische Zwischenprodukte und reduzierende Äquivalente durch eine ungewöhnliche Beteiligung an biochemischen Stoffwechselwegen wie der Glykolyse, der Glutaminolyse und dem Pentosephosphat-Weg [5]. Normale (nicht krebsartige) Zellen gewinnen ATP hauptsächlich durch mitochondriale OXPHOS, während Krebszellen hauptsächlich auf aerobe Glykolyse angewiesen sind, um ATP und glykolytische Zwischenprodukte zu erzeugen, die ein schnelles Wachstum ermöglichen [4, 5]. Eine verstärkte Laktatbildung wurde mit der Aggressivität von Krebs in Verbindung gebracht. In zahlreichen Studien wurde die Laktatdehydrogenase (LDH), die die Umwandlung von Pyruvat in Laktat katalysiert, als der konsequenteste Marker für aggressive…

Cecilie Abildgaard1 , Christina Dahl1 , Astrid L Basse2 , Tao Ma2 und Per Guldberg1* 1 Forschungszentrum der Dänischen Krebsgesellschaft, Kopenhagen, Dänemark2Abteilung für Biologie, Universität Kopenhagen, Kopenhagen, Dänemark.Korrespondenz:[email protected]: 14 September 2020Akzeptiert: 4. Dezember 2020Veröffentlicht: 9. Dezember 2020 Zusammenfassung Hintergrund: Die Fortschritte bei der Behandlung des Melanoms durch gezielte Hemmung des onkogenen BRAF sind aufgrund der Entwicklung einer erworbenen Resistenz begrenzt. Die Beteiligung von BRAFV600E an der metabolischen Umprogrammierung von Melanomzellen liefert eine Begründung für eine gezielte Beeinflussung des Stoffwechsels als therapeutischen Ansatz. Methoden: Wir untersuchten die Auswirkungen von Dichloracetat (DCA), einem Inhibitor der Pyruvatdehydrogenase-Kinase, auf das Wachstum und die Stoffwechselaktivität menschlicher Melanomzelllinien. Die kombinierte Wirkung von DCA und dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib wurde bei BRAFV600E-mutierten Melanom-Zelllinien untersucht. Vemurafenib-resistente Zelllinien wurden in vitro hergestellt und ihre Empfindlichkeit gegenüber DCA getestet. Ergebnisse: DCA führte zu einer Verringerung der glykolytischen Aktivität und des intrazellulären ATP-Spiegels und hemmte das Zellwachstum. Die gleichzeitige Behandlung von BRAFV600E-mutierten Melanomzellen mit DCA und Vemurafenib führte zu einer stärkeren Verringerung des intrazellulären ATP-Spiegels und des Zellwachstums als eine der beiden Substanzen allein. Darüber hinaus behielten Melanomzellen, die in vitro eine Resistenz gegen Vemurafenib erworben hatten, ihre Empfindlichkeit gegenüber DCA bei. Schlussfolgerungen: Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass DCA die Wirkung von Vemurafenib durch eine kooperative Abschwächung der Energieproduktion verstärkt. Darüber hinaus könnte die nachgewiesene Beibehaltung der Empfindlichkeit gegenüber DCA bei Melanomzellen mit erworbener Resistenz gegenüber Vemurafenib Auswirkungen auf die Melanombehandlung haben. Schlüsselwörter: Dichloracetat, Melanom, BRAF, Bioenergetik, Stoffwechsel, ATPAbkürzungen: (Acetyl-CoA): Acetyl-Coenzym A, (AMPK): AMP-aktivierte Proteinkinase, (DCA): Dichloracetat, (ECAR): Extrazelluläre Übersäuerungsrate, (HEMn-LP): Humane epidermale Melanozyten, (IC50): Halbe maximale Hemmkonzentration, (LKB1): Leberkinase B1, (MITF): Mikrophthalmie-assoziierter Transkriptionsfaktor, (OCR): Sauerstoffverbrauchsrate, (PDH): Pyruvat-Dehydrogenase, (PDK): Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase © 2014 Abildgaard et al.; Lizenznehmer BioMed Central Ltd. Hintergrund Ein Kennzeichen von Krebs ist die Umprogrammierung des zellulären Stoffwechsels auf aerobe Glykolyse. Dieses Stoffwechselmuster ist durch eine erhöhte Glukoseaufnahme und eine hochregulierte glykolytische Aktivität mit Fermentation von Glukose zu Milchsäure anstelle eines vollständigen aeroben Abbaus in den Mitochondrien gekennzeichnet. Die aerobe Glykolyse, die auch als Warburg-Effekt bezeichnet wird, ähnelt dem anaeroben Stoffwechsel normaler Zellen, findet jedoch im Zusammenhang mit einer ausreichenden Sauerstoffversorgung statt [1]. Die Umprogrammierung des Stoffwechsels in Krebszellen ist ein hochkomplexer und heterogener Prozess, der durch eine Vielzahl genetischer und nicht-genetischer Strategien zur Überwindung der Energiebeschränkung angetrieben wird [2]-[4]. Das BRAF V600E-Onkogen, das in mehr als 50 % der Melanome vorkommt [5], wurde direkt in die Reprogrammierung des Zellstoffwechsels einbezogen. Die konstitutive Aktivität der BRAF-Mutante reduziert die Expression oxidativer Enzyme und die Anzahl der Mitochondrien, während die Expression glykolytischer Enzyme und die Milchsäureproduktion zunehmen [6],[7]. Darüber hinaus wurde eine molekulare Verbindung zwischen dem RAS-RAF-MEK-ERK-MAPK-Stoffwechselweg und dem durch den Leberkinase B1 (LKB1)-AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK)-Stoffwechselweg vermittelten energetischen Stress-Kontrollpunkt erkannt, was auf eine Rolle von BRAFV600E bei der Vermittlung der Resistenz gegen energetischen Stress hindeutet [8],[9]. BRAF beeinflusst den oxidativen Stoffwechsel über den Mikrophthalmie-assoziierten Transkriptionsfaktor (MITF), der den mitochondrialen Hauptregulator PGC1α steuert [7]. Frühere Studien haben gezeigt, dass Melanome, die PGC1α exprimieren, einen stärker oxidativen Phänotyp aufweisen als PGC1α-negative Melanome [4],[7]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass BRAFV600E die Onkogen-induzierte Seneszenz…

Zaida Torres-Cavazos1, Moisés Armides Franco-Molina2, Silvia Elena Santana-Krímskaya2, Cristina Rodríguez-Padilla2, Jorge Ramsy Kawas-Garza1, Gustavo Hernández-Vidal1, Gustavo Moreno-Degollado1und Diana Elisa Zamora-Ávila1 1 Posgrado Conjunto de las Facultades de Agronomía y Medicina Veterinaria y Zootecnia, Universidad Autónoma de Nuevo León,Ave. Universidad S/N, Cd. Universitaria, San Nicolás de los Garza, N. L., CP 66455, Mexico2Laboratorio de Inmunología y Virología, Unidad C, Facultad de Ciencias Biológicas, Universidad Autónoma de Nuevo León,Ave. Universidad S/N, Cd. Universitaria, San Nicolás de los Garza, N. L., CP 66455, Mexiko Korrespondenz: Moisés Armides Franco-Molina; [email protected] am: 13 July 2020Revised: 28 September 2020Accepted: 14. Oktober 2020Veröffentlicht: 7. November 2020 Zusammenfassung Unser Hauptaugenmerk lag auf der Bewertung der Wirksamkeit von Silber und Natriumdichloracetat als Wirkstoffe mit Doppelfunktion, die bei der Behandlung von Melanomen eingesetzt werden sollen. Diese Strategie zielt darauf ab, die Aktivität dieser beiden Verbindungen zu erhöhen, die die DNA-Integrität und die Mitochondrien auf verschiedenen Ebenen beeinflussen. Darüber hinaus haben wir untersucht, ob der durch unsere Behandlungen ausgelöste Zelltodmechanismus ein immunogener Zelltod ist. Zur Bewertung der Antitumor-Wirksamkeit haben wir das Tumorvolumen und die Produktion von Tumor-Nekrose-Faktor-α, Nuklearfaktor κ B (beide mittels ELISA) sowie die Stickoxid-Konzentration (Nitrat/Nitrit-Kolorimetrie-Assay-Kit) ermittelt; für den immunogenen Zelltod haben wir die Freisetzung von gefährdungsassoziierten molekularen Mustern mittels Immunhistochemie und Durchflusszytometrie sowie eine In-vivo-Probe untersucht. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Kombination von kolloidalem Silber und Natriumdichloracetat wirksamer ist als jede Behandlung für sich und dass der Antitumormechanismus nicht auf dem immunogenen Zelltod beruht. Darüber hinaus kann diese Studie einen umfassenden Beitrag zur Entwicklung von dichloracetatbeladenen Silbernanopartikeln und zur Entwicklung gezielter pharmakologischer Formulierungen zur Bekämpfung von Melanomen und anderen Krebsarten leisten. Akademischer Herausgeber: Yanis Toledaño Magaña Copyright © 2020 Zaida Torres-Cavazos et al. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter der Creative-Commons-Attributionslizenz verbreitet wird, die die uneingeschränkte Nutzung, Verbreitung und Vervielfältigung in jedem Medium erlaubt, sofern das Originalwerk ordnungsgemäß zitiert wird. EINLEITUNG Zielgerichtete Therapien haben die Überlebenschancen von Menschen mit Melanomen erhöht [1]allerdings bevorzugen die Krebszellen im Tumor unterschiedliche Stoffwechselwege [2]infolgedessen wird der Tumor schließlich resistent gegen zielgerichtete Therapien, insbesondere gegen solche, die gegen ein einziges Ziel gerichtet sind [3]. Die Entwicklung von Therapien auf Silberbasis ist ein vielversprechendes Instrument für die Krebsbehandlung. Silberionen und Silbernanopartikel verursachen oxidativen Stress, eine Dysfunktion der mitochondrialen Membran, DNA-Schäden und eine Hochregulierung von Zytokinen [4]. Der genaue Wirkmechanismus hängt von den physikalischen und chemischen Eigenschaften des Nanopartikels und der Art des Krebses ab [5]. Darüber hinaus beweist die klinische Verwendung von kolloidalem Silber für bakterizide und antivirale Zwecke, dass diese Behandlung sicher ist [6], 7]. Natriumdichloracetat (DCA) ist ein Pyruvat-Analogon, das in die tumorassoziierte Glykolyse eingreift (Warburg-Effekt), die Bösartigkeit von Krebs verringert und die Laktatproduktion reduziert, indem es die Stoffwechselwege der Krebszellen verändert [8]. Ein Rückgang des Laktats wirkt dem sauren Zustand der tumoralen Mikroumgebung entgegen und reduziert das Tumorwachstum und die Metastasierung [8]. WZB117, ein Bis-Hydroxybenzoat, 2-Desoxy-d-Glukose, Metformin und DCA reduzieren die Glykolyse und blockieren die Glukoseaufnahme in Krebszellen. Bei niedrigem intrazellulärem Glukosespiegel werden Biosynthesewege wie die Nukleotid- und Aminosäurenbildung aufgrund eines Mangels an Zwischenmolekülen unterbrochen, wodurch die Zellproliferation unterbrochen wird. Trotz…

Kasirajan Ayyanathan1,2,*,#, Shailaja Kesaraju1,#, Ken Dawson-Scully1,2, Herbert Weissbach1 1 Center for Molecular Biology and Biotechnology, Charles E. Schmidt College of Science, Florida Atlantic University, Jupiter, Florida, Vereinigte Staaten von Amerika,2 Department of Biological Sciences, Charles E. Schmidt College of Science, Florida Atlantic University, Boca Raton, Florida, Vereinigte Staaten von Amerika*E-Mail: [email protected]#TheseAutoren haben gleichermaßen zu dieser Arbeit beigetragen. Received: 12 August 2011Accepted: 4 June 2012Published: 1 July 2012 Zusammenfassung Sulindac ist ein von der FDA zugelassenes nichtsteroidales entzündungshemmendes Medikament mit nachgewiesener krebshemmender Wirkung. Unsere jüngsten Studien haben gezeigt, dass Sulindac die Abtötung von Krebszellen, die Oxidationsmitteln ausgesetzt sind, durch die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), die zu einer mitochondrialen Dysfunktion führen, selektiv verstärkt. Diese Wirkung von Sulindac und oxidativem Stress auf Krebszellen könnte mit der Störung der Atmung in Krebszellen zusammenhängen, die erstmals vor 50 Jahren von Warburg beschrieben wurde und als Warburg-Effekt bekannt ist. Wir postulierten, dass Sulindac die selektive Abtötung von Krebszellen verstärken könnte, wenn es mit einer Verbindung kombiniert wird, die die mitochondriale Atmung verändert. Um diese Hypothese zu testen, haben wir Dichloracetat (DCA) verwendet, von dem bekannt ist, dass es den Pyruvat-Stoffwechsel von der Milchsäurebildung zur Atmung verlagert. Man könnte erwarten, dass DCA, da es den aeroben Stoffwechsel anregt, die mitochondriale Atmung in Krebszellen belasten könnte, was zu einer verstärkten Abtötung in Gegenwart von Sulindac führen würde. In dieser Studie haben wir gezeigt, dass die Kombination von Sulindac und DCA die selektive Abtötung von A549- und SCC25-Krebszellen unter den verwendeten Bedingungen verstärkt. Wie vorhergesagt, beinhaltet der Mechanismus der Abtötung die ROS-Produktion, die mitochondriale Dysfunktion, die JNK-Signalisierung und den Tod durch Apoptose. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Wirkstoffkombination Sulindac-DCA eine wirksame Krebstherapie darstellen könnte. Zitat: Ayyanathan K, Kesaraju S, Dawson-Scully K, Weissbach H (2012) Combination of Sulindac and Dichloroacetate Kills Cancer Cells via OxidativeDamage. PLoS ONE 7(7): e39949. doi:10.1371/journal.pone.0039949Editor: Joseph Alan Bauer, Bauer Research Foundation, Vereinigte Staaten von Amerika © 2012 Ayyanathan et al. Dies ist ein frei zugänglicher Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License verbreitet wird, die die uneingeschränkteNutzung, Verbreitung und Vervielfältigung in jedem Mediumerlaubt, sofern der ursprüngliche Autor und die Quelle genannt werden. Finanzierung: Wir danken den National Institutes of Health (KA, Zuschuss 5K01CA95620) und HW (Zuschuss R15 CA122001) sowie dem Bundesstaat Florida (SURECAG-Zuschuss R94007) für die finanzielle Unterstützung bei der Durchführung dieser Arbeit. Die Geldgeber hatten keinen Einfluss auf das Studiendesign, die Datenerfassung und -analyse, die Entscheidung zur Veröffentlichung oder die Erstellung des Manuskripts.Konkurrierende Interessen: Die Autoren haben erklärt, dass keine konkurrierenden Interessen bestehen. EINLEITUNG Sulindac ist ein von der FDA zugelassenes nichtsteroidales Antirheumatikum (NSAID), das nachweislich auch krebshemmende Wirkung hat [1-6]. Jüngste Studien unseres Labors haben gezeigt, dass die Krebszelllinien RKO, A549 und SCC25 empfindlich auf eine Kombination aus Sulindac und einem Oxidationsmittel wie TBHP oderH2O2[7]. Die Daten deuten darauf hin, dass die Wirkung von Sulindac nicht mit seiner NSAID-Wirkung zusammenhängt, sondern dass Sulindac die Krebszellen empfindlicher gegenüber oxidativem Stress macht, was zu mitochondrialer Dysfunktion und Verlust der Lebensfähigkeit führt. Im Gegensatz dazu zeigten normale Zellen unter ähnlichen…

Cecilie Abildgaard1, Christina Dahl1, Ahmad Abdul-Al1, Annette Christensen1 und Per Guldberg1 1 Forschungszentrum der Dänischen Krebsgesellschaft, Kopenhagen, Dänemark Korrespondenz: Per Guldberg, E-Mail: [email protected]: 19 April 2017Akzeptiert: 19 July 2017Published: 24 August 2017 Zusammenfassung Die Dysregulation des Stoffwechsels während der Melanomprogression steht in engem Zusammenhang mit dem Erwerb genetischer und epigenetischer Veränderungen bei den Regulatoren der Stoffwechselwege. Der Retinsäurerezeptor beta (RARβ) ist in einem großen Teil der Melanome epigenetisch stillgelegt, aber eine Verbindung zwischen RARβ und der metabolischen Neuverdrahtung des Melanoms wurde noch nicht hergestellt. Hier zeigen wir, dass all-trans-Retinsäure (ein RARβ-Agonist) in primären humanen Melanozyten eine Wachstumshemmung induziert, die mit einer Abnahme des glykolytischen und oxidativen Stoffwechsels einhergeht, während eine selektive Hemmung von RARβ zu einem Anstieg der basalen glykolytischen Rate und einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber einer Hemmung der Glykolyse führt. In Melanomzellen förderte die Hemmung von RARβ eine geringere mitochondriale Atmung und eine höhere glykolytische Aktivität, was zu energetischem Stress und einer Aktivierung des Energiesensors AMP-aktivierte Proteinkinase führte. Diese Stoffwechselverschiebung erhöhte die Empfindlichkeit sowohl für die Hemmung der Glykolyse als auch für die Stimulation des mitochondrialen Stoffwechsels mit Dichloracetat, einem Inhibitor der Pyruvatdehydrogenase-Kinase. In Melanomzellen, die die BRAFV600E-Mutation tragen, hebt die RARβ-Aktivierung die Wirkung des BRAF-Inhibitors PLX4032 (Vemurafenib) auf. Insgesamt deuten diese Daten darauf hin, dass die RARβ-Signalübertragung an der Regulierung des zellulären Stoffwechsels beim Melanom beteiligt ist und ein potenzielles Ziel für kombinierte Behandlungsstrategien darstellen könnte. Schlüsselwörter: Melanom, Krebsstoffwechsel, Retinsäure-Rezeptor β, mitochondriale Atmung, DichloracetatAbkürzungen: ATRA: all-trans-Retinsäure; DCA: Dichloracetat; ECAR: extrazelluläre Versauerungsrate; OCR: Sauerstoffverbrauchsrate; ROS: reaktive Sauerstoffspezies © Abildgaard et al. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License 3.0 (CC BY 3.0) verbreitet wird, die die uneingeschränkte Nutzung, Verbreitung und Vervielfältigung in jedem Medium erlaubt, sofern der ursprüngliche Autor und die Quelle genannt werden. EINLEITUNG Das Melanom, die tödlichste Form von Hautkrebs, verursacht jährlich 50 000 Todesfälle, wobei die Inzidenz weltweit weiter zunimmt. Während das primäre kutane Melanom durch einen chirurgischen Eingriff heilbar ist, liegt die 10-Jahres-Überlebensrate bei der am weitesten fortgeschrittenen Form der Erkrankung (Stadium IV) bei 10-15 % [1], was auf die notorische Resistenz gegen herkömmliche Krebstherapien zurückzuführen ist. Zu den jüngsten therapeutischen Fortschritten gehören Immun-Checkpoint-Inhibitoren und Therapien, die auf Onkogene oder nachgeschaltete Effektoren des MAPK-Signalwegs abzielen (z. B. BRAF- und MEK-Inhibitoren). Die Entwicklung einer erworbenen Arzneimittelresistenz führt jedoch in der Mehrzahl der Fälle zu einem Rückfall [2, 3]. Das Melanom entwickelt sich aus melaninproduzierenden Zellen, den so genannten Melanozyten, durch den Erwerb mehrerer genomischer Veränderungen. Zu den häufigsten Melanomtreibern gehören aktivierende Mutationen in BRAF und NRAS sowie inaktivierende Mutationen oder Deletionen in CDKN2A (kodiert p16INK4A und p14ARF), PTEN und TP53 [4]. Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass eine gemeinsame Funktion einiger dieser Gene in der Steuerung des Zellstoffwechsels besteht [5, 6]. Während des Fortschreitens des Melanoms wird der zelluläre Stoffwechsel umprogrammiert, was eine Verlagerung von der mitochondrialen Atmung zur aeroben Glykolyse bedeutet, was zu einem erhöhten Glukoseverbrauch und einer erhöhten Milchsäureproduktion führt (Warburg-Effekt) [7]. Mehrere Berichte auf der Grundlage von In-vitro- und In-vivo-Modellen des Melanoms und klinischen Studien mit…

Wolfgang Fiebiger1, Ulrike Olszewski2, Ernst Ulsperger2, Klaus Geissler2, Gerhard Hamilton2,3 1 Abteilung für Innere Medizin I, Abteilung für Onkologie, Krankenhaus St. Pölten, St. Pölten, Österreich2Ludwig Boltzmann Cluster of Translational Oncology, C/o Balderichgasse, 26/13, 1170 Wien, Österreiche-mail:[email protected]. Hamilton3Abteilung für Chirurgie, Medizinische Universität Wien, Wien, ÖsterreichEingegangen: 1. April 2010 Angenommen: 6. Juni 2010 Zusammenfassung Einleitung: Die Chemotherapie bei fortgeschrittenen, gut differenzierten Karzinoiden ist durch geringe Ansprechraten und eine kurze Dauer des Ansprechens gekennzeichnet. In der vorliegenden Studie sollte die In-vitro-Aktivität neuartiger Chemotherapeutika auf Platinbasis in Kombination mit Dichloracetat (DCA), einem Sensibilisator für Apoptose, gegen Lungenkarzinoid-Zelllinien untersucht werden. Methoden: Drei permanente Zelllinien (UMC-11, H727 und H835) wurden 14 verschiedenen etablierten zytotoxischen Medikamenten und den neuartigen platinbasierten Verbindungen Satraplatin, JM118 und Picoplatin in Kombination mit DCA ausgesetzt, und die Lebensfähigkeit der Zellen wurde mit einem auf Tetrazolium basierenden Farbstoffassay gemessen. Ergebnisse: Mit Ausnahme der hoch chemoresistenten UMC-11-Linie waren die Karzinoid-Zelllinien (H727, H835) in vitro empfindlich gegenüber den meisten Chemotherapeutika. Unter den platinhaltigen Medikamenten zeigten Carboplatin und Oxaliplatin die höchste Wirksamkeit. H835-Zellen, die als multizelluläre Sphäroide wuchsen, waren im Vergleich zu Einzelzellsuspensionen 2,7-8,7-mal resistenter gegenüber Picoplatin, Satraplatin und dessen Metaboliten. DCA (10 mM) hemmte das Wachstum von UMC-11-Zellen um 22 % und sensibilisierte diese hochresistenten Zellen für Carboplatin, Satraplatin und JM118 um das 1,4- bis 2,4-fache. Schlussfolgerung: Die hochresistenten UMC-11-Lungenkarzinoidzellen sind empfindlich gegenüber Carboplatin, Oxaliplatin und dem Satraplatin-Metaboliten JM118, doch scheint das multizelluläre sphäroidale Wachstum, wie es bei der H835-Zelllinie und den Lungentumoren beobachtet wurde, die Chemoresistenz deutlich zu erhöhen. Die Aktivität von Carboplatin und JM118 wird in Kombination mit dem Apoptose-Sensibilisator DCA, der die mitochondriale Atmung gegenüber der aeroben Glykolyse fördert, deutlich und spezifisch erhöht. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Satraplatin unter den neuen Platinmedikamenten das Potenzial für die Behandlung von Lungenkarzinoiden hat und DCA die Zytotoxizität ausgewählter Platinmedikamente potenziert. Schlüsselwörter: Karzinoid; Chemosensitivität; Medikamentenresistenz; Platin-Komplex; Picoplatin; Satraplatin; Dichloracetat EINLEITUNG Karzinoide entstehen aus enterochromaffinen Zellen des neuroendokrinen Zellsystems, das im Körper weit verbreitet ist [1-3]. Diese eher seltenen Tumoren haben eine Inzidenz von 2,0-2,5 Fällen pro 100.000 Menschen für klinisch auffällige Karzinoide [4]. Karzinoide des Vorderdarms machen 20 % aller Karzinoidtumoren aus und umfassen neben Magen- und Duodenalkarzinoiden auch Thymus- und Lungenkarzinoide (die 2 % der primären Lungenkarzinome ausmachen) [5]. Je nach ihren histologischen Merkmalen werden diese heterogenen Tumoren entweder als gut differenzierte neuroendokrine Tumoren mit kleinen Zellen und regelmäßigen Kernen (typisches Karzinoid) oder als gut differenzierte neuroendokrine Karzinome mit Kernatypien und nekrotischen Bereichen (atypisches Karzinoid) klassifiziert [6, 7]. Das Karzinoid-Syndrom", das durch die Sekretion vasoaktiver Substanzen ausgelöst wird, tritt bei weniger als 5 % der pulmonalen Karzinoide auf [8]. Zwischen 13 und 22 % der Patienten haben zum Zeitpunkt der Vorstellung Fernmetastasen [4]. Zu den primären Diagnoseverfahren gehören biochemische Tests, insbesondere die Analyse von Serotonin und 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) im Urin. Die empfindlichste Technik zur Lokalisierung der Tumoren ist die Somatostatinrezeptor-Szintigraphie, ergänzt durch eine CT zur Darstellung von Lebermetastasen und eine begleitende Biopsie zur histopathologischen Verifizierung [9]. Da mehr als 80 % der Karzinoidtumoren den Somatostatinrezeptor Typ 2 exprimieren, kann 111-Indium-DTPA-Octreotidals Tracer möglicherweise eine…

D.L. Kolesnik1, O.N. Pyaskovskaya1, I.V. Boychuk1, O.I. Dasyukevich1, O.R. Melnikov1, A.S. Tarasov1, G.I. Soljanik1 1R.E. Kavetsky Institut für experimentelle Pathologie, Onkologie und Radiobiologie, NAS der Ukraine, Kiew 03022, Ukraine.Korrespondenz: D.L. Kolesnik, E-Mail: [email protected]: 20. März 2015 Zusammenfassung Ein Kennzeichen bösartiger Erkrankungen ist die übermäßige Glykolyse im Tumor, selbst in Gegenwart von Sauerstoff, die eine Laktazidose in der Mikroumgebung des Tumors verursacht und die Vermehrung und das Überleben der Tumorzellen begünstigt. Aus diesem Grund werden antimetabolische Wirkstoffe, die auf den Stoffwechsel der Tumorzellen abzielen, als vielversprechende Krebsmedikamente intensiv erforscht. Ziel: Untersuchung der Wirkung von Laktazidose auf das Überleben von Zellen des Lewis-Lungenkarzinoms (LLC) unter den Bedingungen eines Nährstoffmangels in vitro und Bewertung der antitumoralen und antimetastatischen Aktivität gegen LLC/R9 in vivo. Materialien und Methoden: Die LLC-Variante LLC/R9 wurde als experimentelles Tumormodell verwendet. Die Lebensfähigkeit der Tumorzellen wurde mittels Trypanblau-Färbung bestimmt. Das Apoptose-Niveau wurde mit Hilfe des Farbstoffs Hoechst 33258 ermittelt. Der Laktatgehalt im Tumorgewebe wurde mit der Enzymmethode unter Verwendung von Laktatdehydrogenase bestimmt. Reaktive Sauerstoffspezies wurden mit 2,7-Dichlorfluorescein-Diacetat bestimmt. Die Auswirkungen von Dichloracetat (DCA) auf das Wachstum und die Metastasierung von LLC/R9 wurden mit Routineverfahren analysiert. Die Bewertung der Wirkung von DCA auf die Komponenten der Elektronentransportkette (ETC) erfolgte mit Hilfe der EPR. Ergebnisse: Es wurde gezeigt, dass die Lebensfähigkeit von LLC/R9-Zellen in vitro unter den Bedingungen der Laktazidose und des Glukosemangels um 30 % höher (р < 0,05) und das Apoptose-Niveau um das Dreifache (р < 0,05) niedriger war als diese Indizes unter den Bedingungen des reinen Glukosemangels. Bei Mäusen mit transplantierten LLC/R9-Tumoren, die 3 Wochen lang per os mit DCA in einer Gesamtdosis von 1,5 g/kg Körpergewicht ab dem nächsten Tag nach der Tumortransplantation behandelt wurden, war das Volumen des Primärtumors nur um 30% geringer als in der Kontrollgruppe. Gleichzeitig waren die Anzahl und das Volumen der Lungenmetastasen bei den mit DCA behandelten Tieren um 59% (р < 0,05) bzw. 94% (р < 0,05) geringer als diese Indizes in der Kontrollgruppe. Die DCA-Behandlung führte zu einem Anstieg des Laktatgehalts im Tumorgewebe um fast 30 % (р < 0,05) im Vergleich zu dem der Kontrollgruppe, hatte jedoch keinen signifikanten Einfluss auf den Gehalt an Häm-Eisen-Komplexen mit NO (bei gmed = 2,007) in mitochondrialen ETC-Proteinen und Fe-S-Cluster-Proteinen (bei g = 1,94) in Tumorzellen. Schlussfolgerungen: Es wurde gezeigt, dass Laktazidose das Überleben von LLC/R9-Zellen unter den Bedingungen des Glukosemangels in vitro signifikant fördert. Wenn sich LLC/R9 in vivo entwickelte, unterdrückte DCA als Verbindung mit Antilaktazidose-Aktivität das Wachstum des Primärtumors nicht signifikant, übte aber eine signifikante antimetastatische Aktivität aus. Schlüsselwörter: Dichloracetat; hypoxische Radiosensitivität; Brustkrebs; reaktive SauerstoffspeziesAbkürzungen: DCA - Dichloracetat, ETC - Elektronentransportkette; LLC/R9 - Lewis-Lungenkarzinom-Variante; PDH - Pyruvatdehydrogenase; PDK - Pyruvatdehydrogenase-Kinase. EINLEITUNG Es ist bekannt, dass die Laktazidose, d. h. die starke Anhäufung von Laktat und die Abnahme von рН, die Hauptmerkmale der metabolischen Mikroumgebung von Tumorzellen in vitro und in vivo sind. Früher wurde die Laktazidose als ein Ballastprodukt des Tumorzellstoffwechsels betrachtet. Kürzlich wurde jedoch gezeigt, dass sie von Tumorzellen als effektiver Energieträger genutzt werden könnte und zu den Faktoren gehört,…

Zheng Yang1, Kin Y. Tam1 1 Fakultät für Gesundheitswissenschaften, Universität von Macau, Taipa, Macau, China.Korrespondenz: Kin Y. TamFakultät für Gesundheitswissenschaften, UniversitätvonMacau, Taipa, Macau,China Tel.: +853-88224988 Fax: +853-88222314. E-Mail: [email protected] Received: 15. April 2016Überarbeitet: 27. Juli 2016Akzeptiert: 2. August 2016 Zusammenfassung Die Glykolyse wurde bei den meisten Krebszellen als vorherrschender Prozess zur Verwertung von Glukose beobachtet, was als "Warburg-Effekt" bezeichnet wurde. Die gezielte Beeinflussung kritischer Enzyme wie der Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase (PDK), die den Prozess der Glykolyse umgekehrt regulieren, könnte ein vielversprechender Ansatz sein, der allein oder in Kombination mit anderen Behandlungen zur Krebstherapie eingesetzt werden kann. EGFR-Inhibitoren zur Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) werden seit Jahrzehnten mit großem Erfolg in der klinischen Praxis eingesetzt, aber auch ihr klinischer Nutzen wurde durch die zunehmende erworbene Resistenz etwas beeinträchtigt. Die medikamentöse Kombinationstherapie ist eine wirksame Strategie zur Bewältigung dieser Herausforderung. In dieser Studie haben wir Dichloracetat (DCA), einen weithin anerkannten PDK-Inhibitor, zusammen mit Erlotinib und Gefitinib, zwei bekannten EGFR-Inhibitoren, eingesetzt und gezeigt, dass die Anwendung von DCA in Kombination mit Erlotinib oder Gefitinib die Lebensfähigkeit von EGFR-mutierten NSCLC-Zellen (NCI-H1975 und NCI-H1650) auf synergistische Weise deutlich abschwächt. Dieses synergistische Ergebnis scheint eher ein Kombinationseffekt zur Förderung der Apoptose zu sein als eine gleichzeitige Unterdrückung von EGFR- oder PDK-Signalwegen. Außerdem haben wir gezeigt, dass die Kombinationsbehandlung bei anderen NSCLC-Zelllinien ohne EGFR-Mutationen (A549 oder NCI-H460) keine synergistische Wirkung zeigte. Zusammengenommen deuten diese Beobachtungen darauf hin, dass die kombinierte Ausrichtung auf EGFR und PDK in NSCLC-Zellen synergistische Effekte in einer EGFR-Mutation-abhängigen Weise ausübte. Schlüsselwörter: Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase; Dichloracetat; Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor; Erlotinib; Gefitinib; Wirkstoffkombination Copyright © 2016 Elsevier B.V. Alle Rechte vorbehalten. EINLEITUNG Nach den neuesten Statistiken (Jemal et al., 2011) steht Lungenkrebs bei Männern an erster und bei Frauen an fünfter Stelle der neu diagnostizierten Krebsfälle und der krebsbedingten Todesfälle weltweit, wobei mehr als 80 % der Patienten in die Kategorie nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) fallen (Ke et al., 2015). Traditionelle Strategien zur Behandlung von NSCLC griffen häufig auf Chemotherapien zurück, bei denen Platin-basierte oder andere zytotoxische Chemikalien entweder als Mono- oder als Kombinationspräparate verabreicht wurden. Die objektiven Ansprechraten dieser Strategien waren jedoch in der Regel unbefriedigend, und die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug in der Regel weniger als ein Jahr (Schiller et al., 2002, Pao und Chmielecki, 2010). Eine EGFR-Mutation wurde bei etwa 30 % der NSCLC-Patienten gefunden, die oft gut auf die gezielte Therapie ansprachen (Pao und Chmielecki, 2010). Dies ermöglichte eine breite Anwendung von niedermolekularen EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (EGFR-TKis), die in den vergangenen Jahrzehnten enorme Erfolge erzielten (Hanahan und Weinberg, 2011), wie z. B. Erlotinib und Gefitinib (DuttaundMaity, 2007). Allerdings trat bei der Behandlung von Patienten mit EGFR-Inhibitoren in der Regel eine erworbene Resistenz auf, für die mehrere Mechanismen identifiziert wurden, wie z. B. eine ursprüngliche oder induzierte T790M-Hot-Spot-Mutation, eine aktivierte sekundäre Signalübertragung, wie z. B. eine MET-Amplifikation oder eine PI3K-Mutation, oder ein epithelialer bis mesenchymaler Übergang (EMT) (Maione et al., 2015). Enttäuschend ist, dass die kombinierte Anwendung von EGFR-Inhibitoren mit Chemotherapien mehr unerwünschte Wirkungen mit sich brachte als der erwartete Vorteil einer Verlängerung des Gesamtüberlebens der behandelten Objekte (Yan et…

Xiao Lu,1,* Dong Zhou,1,* Bing Hou,1 Quan-Xing Liu,1 Qian Chen,2 Xu-Feng Deng,1,3 Zu-Bin Yu,1 Ji-Gang Dai,1 Hong Zheng1 1 Abteilung für Thoraxchirurgie, Xinqiao-Krankenhaus, Dritte Medizinische Militäruniversität, Chongqing, Volksrepublik China 2 Institut für Pathologie und Südwest-Krebszentrum, Südwest-Krankenhaus, Dritte Medizinische Militäruniversität, Chongqing, Volksrepublik China 3 Abteilung für Herz- und Thoraxchirurgie, Erstes Volkskrankenhaus von Zunyi, Guizhou, Volksrepublik China*DieseAutoren haben gleichermaßen zu dieser Arbeit beigetragen Korrespondenz: Hong Zheng; Ji-Gang DaiAbteilungfür Thoraxchirurgie, Xinqiao Hospital, Third Military Medical University, Nr. 183, Xinqiao Street, Shapingba District, Chongqing 400037, Volksrepublik ChinaTel: +86 23 6877 4724Fax: +86 23 6877 4724Email: [email protected];[email protected]: 14. September 2020Akzeptiert: 4. Dezember 2020Veröffentlicht: 9. Dezember 2020 Zusammenfassung Hintergrund: Die Chemotherapie ist nach wie vor die primäre adjuvante Strategie der Krebstherapie; das Auftreten von Multiresistenzen gibt jedoch Anlass zur Sorge. Es wurde nachgewiesen, dass die Autophagie eine schützende Rolle gegen Chemotherapeutika in Krebszellen spielt, und die Hemmung der Autophagie gilt allgemein als vielversprechende therapeutische Strategie. Der Mangel an wirksamen und spezifischen Autophagie-Inhibitoren schränkt ihre Anwendung jedoch ein.Ziel: Ziel dieser Studie war es, die Wirkung von DCA, einem niedermolekularen Antitumormittel, auf die Autophagie-Regulation und Chemosensibilisierung in NSCLC-Zellen zu untersuchen.Methoden: Wir untersuchten die Autophagie-Regulierung von Dichloracetat (DCA) durch konfokale Lasermikroskopie und Western Blotting in den Zelllinien A549 und H1975. Der MTT-Assay und die Durchflusszytometrie wurden durchgeführt, um die Chemosensibilisierungseffektivität von DCA zu untersuchen. Die Ergebnisse wurden mit einem subkutanen Tumormodell in Nacktmäusen verifiziert, und die Immunhistochemie wurde angewandt, um den Grad der Zellapoptose und Autophagie in vivo nach der Behandlung zu bewerten.Ergebnisse: Wir fanden heraus, dass DCA, das in verschiedenen Karzinommodellen antitumorale Eigenschaften aufweist, die Apoptose von nicht-kleinzelligen Lungenkrebszellen (NSCLC) durch Hemmung der Autophagie der Krebszellen auslöste. Darüber hinaus kann Perifosin, ein AKT-Inhibitor, die Fähigkeit, die Apoptose durch DCA auszulösen, stark abschwächen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass der AKT-mTOR-Signalweg, ein wichtiger negativer Regulator der Autophagie, an der DCA-induzierten Hemmung der Autophagie beteiligt ist. Anschließend untersuchten wir die Wirksamkeit der Autophagie-Hemmung durch DCA. Bei gleichzeitiger Behandlung mit dem Chemotherapeutikum Paclitaxel (PTX) verringerte DCA die Autophagie der Zellen deutlich, verstärkte die Apoptose und hemmte die Proliferation in A549- und H1975-Zellen. Die Ergebnisse des Xenotransplantationsexperiments zeigen, dass die gleichzeitige Behandlung mit PTX und DCA die Zellproliferation in vivo deutlich verringern und das Überleben von Mäusen verlängern kann.Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass DCA die durch Chemotherapeutika induzierte Autophagie von Zellen hemmen kann, was einen neuen Weg für die Sensibilisierung der Chemotherapie bei Krebs eröffnet. Schlüsselwörter: DCA, Autophagie, Multidrug-Resistenz, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, Paclitaxel, Xenotransplantat-Nacktmäuse, Chemosensibilisierung EINLEITUNG Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) ist weltweit eine der häufigsten Ursachen für Krebssterblichkeit. Er ist die häufigste Krebserkrankung bei Männern und Frauen und tritt häufiger auf als Brust-, Gebärmutterhals- und Darmkrebs zusammengenommen[1,2]. Obwohl die Chemotherapie nach wie vor das wichtigste Mittel der adjuvanten Therapie für inoperable Krebspatienten und Patienten, die sich einer Operation unterziehen, ist der klinische Nutzen der postoperativen Chemotherapien auf Platin- und Paclitaxelbasis bescheiden, insbesondere bei fortgeschrittenem NSCLC. Gleichzeitig haben sich die unerwünschten Arzneimittelwirkungen verschärft, und es hat sich eine Arzneimittelresistenz entwickelt. [3] Daher besteht ein dringender Bedarf an neuartigen Strategien, die die herkömmliche…

A.G. Fedorchuk, O.N. Pyaskovskaya, G.V. Gorbik, I.V. Prokhorova, D.L. Kolesnik, G.I. Solyanik 1R.E. Kavetsky Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology, NAS of Ukraine, Kyiv 03022, Ukraine. Korrespondenz:[email protected]: 17. Mai 2016 Zusammenfassung Hintergrund: Die krebshemmende Wirkung von Natriumdichloracetat (DCA) könnte mit seiner Fähigkeit zusammenhängen, die oxidative Phosphorylierung zu aktivieren, was zu einer verstärkten Bildung reaktiver Sauerstoffspezies und zur Induktion der Apoptose führt. Andererseits könnte die Aktivierung der oxidativen Phosphorylierung das Überleben der Tumorzellen fördern, insbesondere durch eine erhöhte ATP-Synthese. Diese zweideutigen Wirkungen von DCA könnten seine krebsbekämpfende Wirksamkeit beeinflussen, die von den biologischen Eigenschaften eines Tumors, dem Zeitplan der DCA-Verabreichung und seiner Dosierung abhängt. Ziel der Studie war es, die krebshemmende Wirkung von DCA gegen Glioma С6 bei Ratten unter den Bedingungen verschiedener Verabreichungsschemata und verschiedener Dosierungen zu analysieren. Materialien und Methoden: Die Studie wurde an Wistar-Ratten mit intrazerebral transplantierten Gliom-С6-Zellen durchgeführt. Die Therapie mit DCA wurde wie folgt durchgeführt: täglich für 6 Tage ab dem zweiten Tag nach der Transplantation der Tumorzellen (Schema І) oder am 7. Tag (Schema ІІ) in einer Dosis von 1,0 g/kg oder täglich für 13 Tage ab dem zweiten Tag in Dosen von 1,0; 1,5 oder 4,5 g/kg (Schema ІІІ). Der Einfluss der Hypoxie auf die krebshemmende Wirkung von DCA wurde mit Hilfe von Hypoxiekammern untersucht, in denen der Sauerstoffgehalt 3 Stunden lang nach der DCA-Verabreichung an Ratten mit Glioma С6 auf einem Niveau von 12,5-13% gehalten wurde. Der Zustand der Komponenten der mitochondrialen Elektronentransportkette in Tumorzellen wurde mit Hilfe der paramagnetischen Elektronenresonanz untersucht. Ergebnisse: Es hat sich gezeigt, dass eine DCA-Therapie nach Schema I zu einer 15%igen Verkürzung der Lebensspanne (LS; < 0,05) der Tiere führte, während die Verwendung von Schema II keine Auswirkungen auf diesen Index hatte. Die verlängerte Verabreichung von DCA (Schema ІІІ) führte zu einer signifikanten Antitumorwirkung und erhöhte die Lebenserwartung der Ratten um 25,5 % (p < 0,05). Unter hypoxischen Bedingungen führte die Behandlung mit DCA zu einem signifikanten Anstieg der LS der Tiere um 15-22%. Die Dosierung von DCA hatte eine mäßige Auswirkung auf die krebsbekämpfende Wirkung. Die maximale Wirkung, eine Zunahme der LS um 34,5 % (p < 0,05), wurde bei einer Dosis von 1,5 g/kg festgestellt. Es hat sich gezeigt, dass die krebshemmende Wirkung von DCA unter allen untersuchten Bedingungen nicht mit seinem Einfluss auf den Funktionszustand der Mitochondrien der Tumorzellen zusammenhängt. Schlussfolgerung: Die krebshemmende Wirkung von DCA hängt wesentlich vom Verabreichungsschema ab. Wird DCA in gleicher Gesamtdosis verabreicht, kann es je nach Verabreichungsschema mehrdeutige Wirkungen hervorrufen, die von der Stimulierung des Tumorwachstums bis zu einer signifikanten krebshemmenden Wirkung reichen. Unter hypoxischen Bedingungen ist die krebshemmende Wirkung von DCA gegen das Gliom С6 deutlich erhöht. Schlüsselwörter: Natriumdichloracetat, Gliom С6, mitochondriale Elektronentransportkette.Verwendete Abkürzungen: DCA - Natriumdichloracetat; EPR - paramagnetische Elektronenresonanz; LS - Lebensspanne; MtETC - mitochondriale Elektronentransportkette; PDH - Pyruvatdehydrogenase-Kinase; ROS - reaktive Sauerstoffspezies. EINLEITUNG Laut Statistiken der Weltgesundheitsorganisation liegt die durchschnittliche Inzidenzrate von Hirntumoren bei 10,9-12,8 pro 100 000 Einwohner [1]. Nahezu 60 % aller Tumoren des Zentralnervensystems sind bösartige Neubildungen, von denen Gliome bis…

Krishan Kumar1, Simon Wigfield2, Harriet E. Gee2,5, Cecilia M. Devlin1, Dean Singleton2, Ji-Liang Li2, Francesca Buffa2, Melanie Huffman1, Anthony L. Sinn3, Jayne Silver3, Helen Turley2, Russell Leek2, Adrian L. Harris2 & Mircea Ivan4 1 Fachbereich Medizin, Indiana University, Indianapolis, IN 46202, USA2Fachbereich Onkologie, Weatherall Institute of MolecularMedicine, University of Oxford, John Radcliffe Hospital, Oxford OX3 9DS, UKe-mail:[email protected] In Vivo Therapeutics Core, Indiana University, Indianapolis, IN 46202, USA4Fachbereich Medizin, Immunologie und Mikrobiologie, Indiana University, 980W. Walnut Street, Room C225, Indianapolis, IN 46202, USAe-mail:[email protected] Abteilung für Strahlenonkologie, Sydney Cancer Centre, Royal Prince Alfred Hospital, Camperdown, New South Wales 2050, Australien Eingereicht am: 7. November 2012Überarbeitet: 20. Dezember 2012Angenommen: 2. Januar2013Online-Veröffentlichung: 30. Januar 2013 Zusammenfassung Die Hemmung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors erhöht die Ansprechraten auf die Chemotherapie und das progressionsfreie Überleben beim Glioblastom. Allerdings kommt es immer wieder zu Resistenzen, so dass dringend nach synergistischen Wirkstoffen gesucht werden muss. Eine mögliche Strategie besteht darin, die Anpassung des Tumors an die durch antiangiogene Medikamente hervorgerufenen Veränderungen der Mikroumgebung zu verstehen und Wirkstoffe zu testen, die diesen Prozess ausnutzen. Wir haben ein In-vivo-Glioblastom-Xenotransplantatmodell verwendet, bei dem der Tumor in Gegenwart einer kontinuierlichen Behandlung mit Bevacizumab entkommen kann. U87-MG- oder U118-MG-Zellen wurden subkutan entweder in BALB/c SCID- oder athymische Nacktmäuse implantiert. Bevacizumab wurde alle drei Tage intraperitoneal injiziert (2,5 mg/kg/Dosis) und/oder Dichloracetat (DCA) wurde zweimal täglich oral verabreicht (50 mg/kg/Dosis), sobald das Tumorvolumen 0,3 cm3 erreichte, und zwar so lange, bis die Tumoren etwa 1,5-2,0 cm3 erreichten. Die Microarray-Analyse der resistenten U87-Tumoren ergab koordinierte Veränderungen auf der Ebene der Stoffwechselgene, insbesondere eine wachsende Kluft zwischen Glykolyse und mitochondrialer Atmung. Es gab einen hochsignifikanten Unterschied zwischen U87-MG-implantierten athymischen Nacktmäusen 1 Woche nach der Medikamentenbehandlung. Nach zweiwöchiger Behandlung blockierten Bevacizumab und DCA zusammen das Tumorwachstum drastisch im Vergleich zu einem der beiden Medikamente allein. Ähnliche Ergebnisse wurden bei athymischen Nacktmäusen beobachtet, denen U118-MG-Zellen implantiert wurden. Wir zeigen zum ersten Mal, dass die Umkehrung der Bevacizumab-induzierten Stoffwechselverschiebung durch DCA das neoplastische Wachstum in vivo beeinträchtigt. Da DCA als ein vielversprechender Wirkstoff gilt, der auf den Tumorstoffwechsel abzielt, erbringen unsere Daten den rechtzeitigen Nachweis, dass die Kombination mit einer antiangiogenen Therapie eine wirksame antineoplastische Strategie darstellt. Schlüsselwörter: Dichloracetat; Hypoxie; Bevacizumab; Oxidative Phosphorylierung; Glykolyse © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013 EINFÜHRUNG Molekulare Therapien, die auf die Neoangiogenese und insbesondere auf den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) abzielen, haben in einer Reihe von klinischen Kontexten eine antitumorale Wirkung gezeigt [1]. Das Glioblastom (GBM) ist ein stark vaskularisierter und tödlicher primärer Hirntumor mit einer durchschnittlichen Überlebenszeit von etwa 12-14 Monaten und stellt daher ein wichtiges Ziel für antiangiogene Medikamente dar [2]. Bevacizumab, ein humanisierter Anti-VEGF-Antikörper, ist derzeit von der Food and Drug Administration (FDA) als Zweitlinientherapie für GBM zugelassen, und laufende klinische Studien zielen darauf ab, sein Potenzial als Erstlinientherapeutikum zu bewerten [3]. Da die VEGF-Blockade zwar das progressionsfreie Überleben, nicht aber das Gesamtüberleben verlängert, müssen unbedingt Strategien gefunden werden, die ihre Wirkung erhöhen und das Auftreten von Resistenzen verzögern [4]. So wurden beispielsweise in Kombination mit Irinotecan begrenzte Fortschritte erzielt, jedoch konnte kein…

Helena Populo1,2, Regina Caldas1,2,3, Jose Manuel Lopes1,2,4,5, Joana Pardal5, Valdemar Maximo1,2,4 & Paula Soares†,2,4 † Institut für Forschung und Innovation im Gesundheitswesen (Instituto de Investigacao e Inovacao em Saude), Universität Porto, Porto, Portugal1Institut für Molekularpathologie und Immunologie der Universität Porto (IPATIMUP), Universität Porto, Porto, Portugal Tel: +22 557 0700; Fax: +22 557 0799; E-mail:[email protected] Institut für Forschung und Innovation im Gesundheitswesen (Instituto de Investigacao e Inovac¸aoem Saude), Universität Porto, Porto, Portugal 3 Medizinische Fakultät, Universität Porto, Porto, Portugal 4 Abteilung für Pathologie und Onkologie, Medizinische Fakultät, Universität Porto, Porto, Portugal 5 Dienst für anatomische Pathologie Hospital Sao Joao, Porto, Portugal Online veröffentlicht: 14. Mai 2015 Zusammenfassung Zielsetzung: Wir wollten prüfen, ob Dichloracetat (DCA), das die Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase (PDK) hemmt und die Stoffwechselverschiebung der Krebszellen von der Glykolyse zur oxidativen Phosphorylierung umkehrt, als vielversprechendes Medikament für die Therapie von Patienten mit kutanem Melanom (CM) in Betracht kommt. Forschungsdesign und Methoden: Wir untersuchten das Expressionsprofil von PDK 1, 2 und 3 in einer Reihe von Melanomproben, um festzustellen, ob Melanomtumore die DCA-Targets exprimieren, ob diese Expression mit der Aktivierung wichtiger Signalkaskaden für die Melanomagenese korreliert und auch mit der Prognose von Melanompatienten. Außerdem haben wir die Empfindlichkeit von Melanomzelllinien gegenüber der DCA-Behandlung ermittelt, indem wir ihre Stoffwechselveränderungen, ihre Proliferation und ihr Überleben untersucht haben. Ergebnisse: Wir stellten fest, dass sowohl PDK 1 als auch PDK 2 Isoformen in CM im Vergleich zu Nävi überexprimiert sind, wobei diese Expression mit der Expression der Effektoren des mTOR-Stoffwechselweges verbunden und unabhängig vom BRAF-Mutationsstatus ist. Mit DCA behandelte Melanomzelllinien zeigten eine Verschiebung des Stoffwechsels, d. h. einen Rückgang des Glukoseverbrauchs und der Laktatproduktion, eine Herunterregulierung der Proliferation, einen Anstieg der Apoptose und einen Rückgang der Aktivierung des mTOR-Signalwegs. Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die PDK-Expression bei der Melanomentwicklung eine Rolle spielen kann und dass DCA für die CM-Therapie nützlich sein kann, allein oder in Kombination mit mTOR-Inhibitoren. Schlüsselwörter: Dichloracetat, Melanom, Stoffwechsel, mTOR, Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase © 2015 Informa UK, Ltd. ISSN 1472-8222, e-ISSN 1744-7631 EINLEITUNG Das kutane Melanom (CM) ist ein sehr aggressives Malignom, und obwohl es die am wenigsten verbreitete Hautkrebsart ist, ist es für die Mehrzahl der hautkrebsbedingten Todesfälle verantwortlich. Da die Inzidenz des Melanoms zunimmt, ist es derzeit die wahrscheinlichste invasive Krebserkrankung, die vor dem 50 [1,2]. Die Exposition gegenüber UV-Strahlung gilt als Hauptrisikofaktor für die Melanomagenese [2]. CM kann in verschiedene histologische Subtypen eingeteilt werden, wobei das oberflächlich streuende Melanom (SSM) am häufigsten vorkommt, gefolgt vom nodulären Melanom (NM), dem Lentigo maligna Melanom (LMM) und dem akralen lentiginösen Melanom (ALM). SSM und NM entstehen in der Haut mit intermittierender Sonnenexposition, während LMM in chronisch sonnengeschädigter Haut auftritt und ALM auf Haut ohne Sonnenexposition beschränkt ist. Diese histologische Klassifizierung hat keinen prognostischen Wert [3,4]. Bei der Stadieneinteilung von CM werden Tumordicke, Ulzeration, Mitoserate, Knotenbefall und das Vorhandensein von Metastasen berücksichtigt [5]. Glücklicherweise werden die meisten Fälle von CM in einem frühen Stadium diagnostiziert, und die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 98 % [1]. Bei Patienten mit metastasiertem Melanom beträgt die mediane Überlebenszeit jedoch nur 8…

Wengang Cao,1,3 Saif Yacoub,1,3 Kathleen T. Shiverick,2,3 Kazunori Namiki,1,3 Yoshihisa Sakai,1,3 Stacy Porvasnik,1,3 Cydney Urbanek,1,3 und Charles J. Rosser1,2,3* 1 Abteilung für Urologie, Universität von Florida, Gainesville, Florida2Abteilung für Pharmakologie und Therapeutik, Universität von Florida, Gainesville, Florida3Prostatakrebs-Translations-Arbeitsgruppe, Universität von Florida, Gainesville, Florida Korrespondenz: Dr. Charles J. Rosser, MD, Abteilung für Urologie, University of Florida College of Medicine, Suite N215, PO Box 100247, Gainesville, FL 3210. E-Mail: [email protected]: 28 Februar 2008Akzeptiert: 1. April 2008Veröffentlicht: 8. Mai 2008 Zusammenfassung Hintergrund: Bcl-2 schützt Zellen vor Apoptose und verschafft Zellen, die dieses Onkogen überexprimieren, einen Überlebensvorteil. Darüber hinaus macht eine Überexpression von Bcl-2 die Zellen resistent gegen eine Strahlentherapie. Kürzlich wurde nachgewiesen, dass Dichloracetat (DCA) die apoptotische Maschinerie durch Wechselwirkung mit Bcl-2 verstärkt. In dieser Studie untersuchten wir, ob die Behandlung menschlicher Prostatakrebszellen mit DCA die Bcl-2-Expression modulieren könnte und ob die Modulation der Bcl-2-Expression die Bcl-2 überexprimierenden Zellen anfälliger für die zytotoxischen Wirkungen der Strahlung machen könnte. Methoden: Menschliche Prostatakrebszellen PC-3-Bcl-2 und PC-3-Neo, die zusätzlich zur Bestrahlung mit DCA behandelt wurden, wurden in vitro auf Veränderungen der Proliferation, des klonogenen Überlebens, der Apoptose, der Zellzyklusphasenverteilung, des mitochondrialen Membranpotenzials und der Expression von Bcl-2-, Bcl-xL-, Bax- oder Bak-Proteinen untersucht. Ergebnisse: DCA allein erzeugte signifikante zytotoxische Wirkungen und war mit einem G1-Zellzyklus-Stillstand verbunden. Außerdem wurde DCA mit einer erhöhten Apoptoserate in Verbindung gebracht. Die Kombination von DCA mit Bestrahlung sensibilisierte beide Zelllinien für die tödliche Wirkung der Strahlung. Die Behandlung von PC-3-Bcl-2 oder PC-3-Neo mit DCA und Bestrahlung führte zu deutlichen Veränderungen bei verschiedenen Mitgliedern der Bcl-2-Familie. Darüber hinaus führte die DCA-Therapie zu einer signifikanten Veränderung des Membranpotenzials der Mitochondrien, was die Vermutung stützt, dass DCA auf die Mitochondrien wirkt. Schlussfolgerungen: Dies ist die erste Studie, die zeigt, dass DCA Wildtyp- und überexprimierende Bcl-2-Zellen des menschlichen Prostatakrebses durch Modulation der Expression von Schlüsselmitgliedern der Bcl-2-Familie wirksam gegen Strahlung sensibilisieren kann. Zusammengenommen rechtfertigen diese Ergebnisse eine weitere Evaluierung der Kombination von DCA und Bestrahlung. Schlüsselwörter: Dichloracetat; Strahlung; Prostatakrebs; Bcl-2 Prostata 68: 1223-1231, 2008.© 2008 Wiley-Liss, Inc. EINFÜHRUNG Ein Rezidiv nach einer definitiven Strahlentherapie bei lokalisiertem Prostatakrebs ist ein häufiges Phänomen, das bei 33-56 % der Männer auftritt [1]. In jüngster Zeit hat die Erhöhung der Bestrahlungsdosis zu besseren Ergebnissen bei der Kontrolle von Prostatakrebs geführt [2,3]. Da ein erhöhtes Risiko von Komplikationen in nahegelegenen kritischen Strukturen besteht, ist die Menge an Strahlung, die verabreicht werden kann, begrenzt, und daher ist die Dosiseskalation wahrscheinlich nicht die ultimative Lösung zur Überwindung der Strahlenresistenz. Stattdessen haben sich die Forscher Strategien zugewandt, um Prostatatumoren für die Auswirkungen der Bestrahlung zu sensibilisieren [4-7]. Alle diese Strategien, die in den letzten 20 Jahren erprobt wurden, beinhalteten jedoch die systemische Verabreichung von Wirkstoffen, deren einzigartige Nebenwirkungsprofile fast immer die pharmakologischen Dosen auf Werte begrenzen, die unter denen liegen, die für eine tatsächliche Sensibilisierung der Tumoren für die Bestrahlung erforderlich sind. Darüber hinaus ist keine der bisher getesteten Sensibilisierungsstrategien für den breiten Einsatz verfügbar. In mehreren Studien wurde immer wieder festgestellt, dass zwei Gene, die mit der Apoptose zusammenhängen, nämlich p53 und Bcl-2,…

Tatjana Harting1, Mandy Stubbendorff2, Saskia Willenbrock1, Siegfried Wagner1, Patrik Schadzek3, Anaclet Ngezahayo3, Hugo Murua Escobar1, Ingo Nolte1 1 Kleintierklinik, Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover, D-30559 Hannover2Abteilung Medizinische Klinik III, Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin, Universität Rostock, D-18057 Rostock3Evotec AG, D-22419 Hamburg4Institut für Biophysik, Leibniz Universität, D-30419 Hannover Korrespondenz: Professor Ingo Nolte, Kleintierklinik, Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover, Bünteweg 9, D-30559 Hannover, Deutschland; E-Mail: [email protected]: 12 July 2016Accepted: 5. September2016Online-Veröffentlichung: 5. Oktober 2016 Zusammenfassung Der Warburg-Effekt beschreibt die Fähigkeit von Krebszellen, Energie durch aerobe Glykolyse anstelle der oxidativen Phosphorylierung von Pyruvat zu erzeugen. Diese Abweichung im mitochondrialen Stoffwechsel hemmt die Apoptose und ermöglicht eine verstärkte Proliferation unter Bedingungen mit reduziertem Sauerstoffgehalt. Dichloracetat (DCA) wurde bei mehreren menschlichen Krebszelllinien erfolgreich zur Reaktivierung der oxidativen Phosphorylierung in den Mitochondrien eingesetzt. Das Ziel dieser Studie war die Charakterisierung und Reaktion von Krebszelllinien des Hundes nach DCA-Exposition. Die Wirkung von 10 mM DCA wurde in vitro auf eine Reihe von sechs aus Prostata-Adenokarzinom und Übergangszellkarzinom (TCC) abgeleiteten Zelllinien charakterisiert. Analysiert wurden Zellzahl, Laktatspiegel, Apoptose, Expression von apoptotischen Proteinen, Überlebensfaktoren und verschiedene miRNAs. Darüber hinaus wurden Stoffwechselaktivität, mitochondriale Aktivität und Proliferation untersucht. DCA verringerte die Zellzahl aller verwendeten Zelllinien mit einer Ausnahme signifikant und führte zu einer signifikanten Verringerung der Laktatfreisetzung. Bei allen Zelllinien wurde ein verminderter Survivin-Spiegel festgestellt, bei zwei davon eine signifikante Verringerung der Stoffwechselaktivität. Erhöhte miR-375-Spiegel wurden in allen TCC-Zelllinien gemessen. Die Reaktivierung der Pyruvatdehydrogenase und eine erhöhte mitochondriale Aktivität scheinen den Übergang von der aeroben Glykolyse zurück zur oxidativen Phosphorylierung einzuleiten. Darüber hinaus zeigen diese Ergebnisse, dass die DCA-Behandlung eine unterdrückende Wirkung auf die Proliferation von Krebszellen bei Hunden hat. Schlagworte: Dichloracetat, canines Prostataadenokarzinom, canines Übergangszellkarzinom, Warburg-EffektDOI: 10.3892/ijo.2016.3720 EINLEITUNG In den letzten Jahren haben Krebsbehandlungen wie Chemotherapie, Strahlentherapie und Chirurgie, wie sie in der menschlichen Krebsbehandlung eingesetzt werden, in der Veterinärmedizin an Bedeutung gewonnen. Herkömmliche Chemotherapeutika zielen auf sich teilende Zellen ab, sowohl auf Krebszellen als auch auf nicht-neoplastische Zellen, und verursachen verschiedene Nebenwirkungen wie Myelosuppression, Durchfall, Erbrechen und Anorexie [1]. Aufgrund des fortgeschrittenen Krankheitsstadiums und der Resistenz von Prostata- und Blasenkrebs ist die Behandlung schwierig und oft mit einer schlechten Prognose verbunden [2,3]. Daher muss nach neuen, wirksameren Alternativen gesucht werden. Dichloracetat (DCA), ein kleines und kostengünstiges Molekül, wirkt auf verschiedene Stoffwechselwege, indem es die Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase (PDK) hemmt [4,5]. Dies bedeutet, dass die Pyruvat-Dehydrogenase (PDH) möglicherweise indirekt durch DCA aktiviert wird, was zu einer metabolischen Verschiebung zugunsten der Oxidation von Pyruvat zu Acetyl-Co-Enzym-A in den Mitochondrien führt [5]. Trotz dieser Tatsache wurde DCA in den letzten Jahrzehnten bei der Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen wie angeborener Laktatazidose [6,7], Hypercholesterinämie [8], Hyperglykämie [9], kongestiver Herzinsuffizienz [10] und erst kürzlich in der Krebsforschung [11-16] eingesetzt. DCA wurde in verschiedenen In-vitro-Ansätzen im Bereich der Humanonkologie getestet, unter anderem bei Darmkrebs [17,18], Endometriumkrebs [14], Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle [19] und Brustkrebs [20]. In einer klinischen Studie, in der Patienten mit Glioblastom und anderen soliden Tumoren untersucht wurden, verringerte DCA das Tumorwachstum und die Angiogenese [15]. Mit Ausnahme mehrerer Studien, die die pharmakokinetischen Wirkungen von DCA bei Hunden untersuchten…

Géraldine De Preter1, Marie-Aline Neveu1, Pierre Danhier1, Lucie Brisson2, Valéry L. Payen2, Paolo E. Porporato2, Bénédicte F. Jordan1, Pierre Sonveaux2 und Bernard Gallez1 1 Louvain Drug Research Institute (LDRI), Biomedical Magnetic Resonance Research Group, Université Catholique de Louvain (UCL), Brüssel, Belgien2Institut de Recherche Expérimentale et Clinique (IREC), Pole of Pharmacology, Université Catholique de Louvain (UCL), Brüssel, Belgien Korrespondenz: Bernard Gallez, E-Mail: [email protected] am: 1. Juni 2015Akzeptiert: 26. Dezember 2020Veröffentlicht: 9. Dezember 2020 Zusammenfassung Die Glukosegärung durch Glykolyse auch in Gegenwart von Sauerstoff (Warburg-Effekt) ist ein häufiges Merkmal von Krebszellen, die zunehmend als verlockendes Ziel für die klinische Entwicklung angesehen werden. Ziel dieser Studie war es, den Zusammenhang zwischen Stoffwechsel, Energiespeichern und Proliferationsraten in Krebszellen zu analysieren. Wir fanden heraus, dass die Zellproliferation, bewertet durch die Quantifizierung der DNA-Synthese, in sechs Krebszelllinien sowie in isogenen Krebszelllinien mit der glykolytischen Effizienz korreliert ist. Zur weiteren Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Glykolyse und Proliferation wurde ein pharmakologischer Inhibitor des Pentosephosphatwegs (PPP) eingesetzt. Wir konnten zeigen, dass eine Verringerung der PPP-Aktivität die Proliferation von Krebszellen verringert, wobei die Wirkung bei Krebszellen des Warburg-Phänotyps besonders ausgeprägt ist. Die entscheidende Rolle des PPP bei der Aufrechterhaltung der Proliferation von Krebszellen wurde durch den Einsatz von siRNAs gegen Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase, das erste und ratenlimitierende Enzym des PPP, bestätigt. Darüber hinaus stellten wir fest, dass Dichloracetat (DCA), eine neue klinisch getestete Verbindung, eine Umstellung der glykolytischen Krebszellen auf einen stärker oxidativen Phänotyp und eine verringerte Proliferation bewirkte. Durch den Nachweis, dass DCA die Aktivität der PPP verringert, haben wir einen neuen Mechanismus gefunden, durch den DCA die Proliferation von Krebszellen kontrolliert. Stichworte: Bioenergetik, Glykolyse, Dichloracetat, Pentosephosphatweg, Proliferation © 2020 by the authors. Lizenznehmer MDPI, Basel, Schweiz. Dieser Artikel ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution (CC BY) Lizenz verbreitet wird (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). EINLEITUNG In den letzten Jahren hat der Stoffwechsel auf dem Gebiet der Krebsforschung ein enormes Interesse geweckt. Viele Studien konzentrierten sich auf die unterschiedlichen Stoffwechselprofile verschiedener Tumoren [1-3], da die metabolische Plastizität an der Krebsentwicklung, der Arzneimittelresistenz und der Metastasierung beteiligt ist [4-6]. In normalen Zellen ist die Glykolyse an die oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) gekoppelt, um intrazelluläres ATP optimal aus Glukose zu synthetisieren [7]. Viele Krebszellen durchlaufen jedoch eine grundlegende metabolische Umwandlung, den "glykolytischen Switch", bei dem die Glykolyse von der Atmung abgekoppelt und auf Milchsäuregärung umgestellt wird, wodurch sie zur primären Quelle der ATP-Produktion der Zelle wird. Die Umstellung auf einen glykolytischen Stoffwechsel erfolgt in erster Linie unter Hypoxie als Rettungsmechanismus für die Energieproduktion. Einige Krebszellen nehmen jedoch darüber hinaus einen besonderen glykolytischen Phänotyp an, der erstmals von Warburg [8] beschrieben und als "aerobe Glykolyse" bezeichnet wurde [9]. Die biologische Grundlage des Warburg-Phänotyps ist nach wie vor umstritten, doch wurde kürzlich vorgeschlagen, dass proliferierende Krebszellen die Glykolyse verstärken, weil sie sowohl der Bioenergetik als auch der Biosynthese zugute kommt [4,10]. Ein glykolytischer Stoffwechsel ermöglicht in der Tat eine schnelle ATP-Produktion und liefert Kohlenstoff-Zwischenprodukte, die in verzweigte Biosynthesewege geleitet werden können, was eine schnellere Expansion der zellulären Biomasse ermöglicht. Es ist überzeugend, dass Mutationen…

Allison B. Haugrud, Yongxian Zhuang, Joseph D. Coppock, W. Keith Miskimins Forschungszentrum für Krebsbiologie, Sanford Research, 2301 E. 60th St North, Sioux Falls, SD 57104, USAe-mail: [email protected] Received: 24 April 2014Akzeptiert: 5. September 2014Veröffentlicht: 12. September 2014 Zusammenfassung Der einzigartige Stoffwechsel von Brustkrebszellen macht es interessant, dieses Phänomen therapeutisch zu nutzen. Metformin, ein vielversprechendes Brustkrebstherapeutikum, greift den Komplex I der Elektronentransportkette an, was zu einer Anhäufung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) führt, die schließlich zum Zelltod führen. Die Hemmung von Komplex I führt zur Produktion von Laktat, einem metabolischen Nebenprodukt, das bereits in hohem Maße von umprogrammierten Krebszellen produziert wird und mit einer schlechten Prognose verbunden ist. Während Metformin ein vielversprechendes Krebstherapeutikum bleibt, haben wir nach einem ergänzenden Wirkstoff gesucht, der die apoptosefördernde Wirkung von Metformin verstärkt und gleichzeitig die Laktatproduktion abschwächt, was zu einer deutlich verbesserten Wirksamkeit führen könnte. Dichloracetat (DCA) ist ein bewährtes Medikament zur Behandlung von Laktatazidose, das durch Hemmung der Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase (PDK) wirkt und den mitochondrialen Stoffwechsel fördert. Unser Ziel war es, die Synergie und die Mechanismen zu untersuchen, durch die diese beiden Medikamente Brustkrebszellen abtöten. Die Zelllinien wurden den angegebenen Behandlungen unterzogen und auf Zelltod und verschiedene Aspekte des Stoffwechsels untersucht. Der Zelltod und die ROS-Produktion wurden mittels Durchflusszytometrie, Western-Blot-Analyse und Zellzählung analysiert. Bilder der Zellen wurden mit Phasenkontrastmikroskopie oder konfokaler Mikroskopie aufgenommen. Der Stoffwechsel der Zellen wurde mit dem Seahorse XF24-Analysegerät, Laktat-Assays und pH-Analysen untersucht. Wir zeigen, dass die Kombination von DCA und Metformin zu einer synergistischen Induktion der Apoptose von Brustkrebszellen führt. Metformin-induzierte oxidative Schäden werden durch DCA durch PDK1-Hemmung verstärkt, wodurch auch die durch Metformin geförderte Laktatproduktion verringert wird. Wir zeigen, dass DCA und Metformin in Kombination auf synergistische Weise eine Caspase-abhängige Apoptose auslösen, die mit oxidativen Schäden einhergeht, und gleichzeitig die von Metformin geförderte Laktatproduktion abschwächen. Innovative Kombinationen wie Metformin und DCA sind vielversprechend für die Erweiterung der Brustkrebstherapien. Schlüsselwörter: Metformin; Dichloroacetat; Brustkrebs; Laktat; Apoptose © Springer Science+Business Media New York 2014 EINFÜHRUNG Der Krebsstoffwechsel entwickelt sich zu einem vielversprechenden Gebiet für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze. Im Vergleich zu den normalen Zellen, aus denen sie hervorgegangen sind, sind Krebszellen metabolisch umprogrammiert und nutzen die Glykolyse auch bei ausreichendem Sauerstoffangebot bevorzugt, ein Phänomen, das als Warburg-Effekt bekannt ist [1]. Um den ATP-Verlust infolge der bevorzugten Glykolyse (im Gegensatz zur oxidativen Phosphorylierung) zu kompensieren, regulieren Krebszellen Gene, die für Glukosetransporter und glykolytische Enzyme wie die Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase (PDK) und die Laktat-Dehydrogenase (LDH) kodieren, hoch. Diese hohe Rate der Glukoseaufnahme und der veränderte Stoffwechsel liefern nicht nur ATP und ermöglichen den Zellen das Überleben unter hypoxischen Bedingungen, sondern liefern auch biosynthetische Bausteine wie Zwischenprodukte und Substrate für die Produktion von Aminosäuren, NADPH und Ribose-5-Phosphat, die für die Nukleotid-, Protein- und Membransynthese in sich schnell teilenden Zellen unerlässlich sind. Dies bedeutet auch, dass der mitochondriale TCA-Zyklus einen geringeren Prozentsatz an ATP erzeugt, so dass Citrat für die Fettsäure- und Lipidbiosynthese zur Herstellung neuer Membranen verwendet werden kann [2]. Ein großer Teil des aus der Glykolyse stammenden Laktats wird von den umliegenden Zellen aufgenommen, die sich gegenseitig…

Yong Won Choi1, In Kyoung Lim * 1 Abteilung für Biochemie und Molekularbiologie, BK21 Cell Transformation and Restoration Project, Ajou University School of Medicine, Suwon 443-721, Republik Korea*Abteilung für Biochemie und Molekularbiologie, Ajou University School of Medicine, San 5 Woncheon-dong, Yeongtonggu, Suwon 443-721, Republik Korea; Tel.:+82 31 219 5051; Fax: +82 31 219 5059. E-Mail-Adresse: [email protected] (I.K. Lim).Received: 29. Oktober 2013Angenommen: 20. Januar 2014Geändert: in überarbeiteter Form 8. Januar2014Veröffentlicht/online verfügbar: 27. Januar 2014 Zusammenfassung Um die Sensibilisierung der Metformin-Zytotoxizität zu untersuchen, wurden Krebszellen mit Dichloracetat (DCA), einem Inhibitor der Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase (PDK), behandelt. Die Metformin-Zytotoxizität hing hauptsächlich von der Verfügbarkeit von Glukose und der durch den Pentosephosphatweg erzeugten Reduktionskraft ab, während die DCA-Kombinationsbehandlung die Metformin-Zytotoxizität über eine Umprogrammierung des Glukosestoffwechsels durch Hemmung der PDK und Erhöhung der mitochondrialen Atmung verstärkte. Die DCA-Kombinationsbehandlung löste trotz hoher Glukose- und GSH-Konzentration eher den Zelltod als das Überleben der Zellen aus. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass DCA die Metformin-Zytotoxizität sensibilisiert, indem es den Glukosestoffwechsel teilweise von der aeroben Glykolyse auf die mitochondriale Oxidation umprogrammiert, was durch Messungen des Glukoseverbrauchs, der Laktatfreisetzung und des Verhältnisses zwischen Sauerstoffverbrauchsrate und extrazellulärer Übersäuerungsrate belegt wird. Schlüsselwörter: Metformin-Dichloracetat (DCA), Oxidativer Stress, Glukoseentzug, Glutathiongehalt © 2014 Veröffentlicht von Elsevier Ireland Ltd. EINLEITUNG Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass Stoffwechselstörungen von Krebszellen wie aerobe Glykolyse oder Glutaminsucht für die Krebsentstehung unvermeidlich sind und nicht nur ein Epiphänomen darstellen [13], [31], und es wurden enorme Anstrengungen unternommen, um arzneimittelwirksame Ziele und chemische Kandidaten für den Krebsstoffwechsel zu finden [5], [30]. Auf der Grundlage epidemiologischer, präklinischer und klinischer Daten wurde Metformin, ein Biguanid, das zur Behandlung von Diabetes mellitus eingesetzt wird, zu einem der attraktivsten und vielversprechendsten Medikamente, die auf den Krebsstoffwechsel abzielen. Obwohl der Mechanismus von Metformin noch nicht vollständig geklärt ist, ist bekannt, dass Metformin die intrazelluläre Funktion des Atmungskettenkomplexes I hemmt [8], [21]. Derzeit deuten viele Hinweise darauf hin, dass die AMPK-Aktivierung ein Hauptknotenpunkt der Anti-Tumor-Wirkungen von Metformin ist [3], [16],[23], weshalb LKB1-/--Krebszellen im In-vitro-Kultursystem resistenter gegen die Metformin-induzierte Zytotoxizität sind [22], [34]. Im Gegensatz dazu hat sich gezeigt, dass die AMPK-Aktivierung Krebszellen über die Regulierung der NADPH-Homöostase vor Energiestress schützt [12], weshalb LKB1-/--Krebszellen im Maus-Lungenkrebsmodell empfindlicher auf Phenformin-induzierten metabolischen Stress reagieren [24]. In den verwirrenden Zusammenhängen gibt es Berichte, dass die Anti-Tumor-Wirkung von Metformin von der Glukosekonzentration im Kulturmedium abhängt [11], [17], [25]; Glukose-Entzug verstärkt die Metformin-Zytotoxizität erheblich [17], während die Metformin-induzierte AMPK-Aktivierung unter hohen Glukosebedingungen (25 mM) ineffizient ist [25]. Daher muss das Verständnis des biochemischen Mechanismus der Metformin-Zytotoxizität noch vertieft werden, bevor Metformin als Krebsmittel mit Schwerpunkt auf dem Glukosestoffwechsel eingesetzt wird. Der in Krebszellen häufig beobachtete Warburg-Effekt ist nicht nur für die Energiegewinnung wichtig, sondern auch für die Aufrechterhaltung eines reduzierten Status unter der feindlichen Mikroumgebung des Tumors. Glukose ist die Hauptquelle für reduzierende Energie, NADPH, über den Pentosephosphatweg [1], [9], [22]. Der durch 2-Desoxyglukose(2DG) vermittelte Tod von Krebszellen hängt hauptsächlich von einem unerträglichen oxidativen Stress und einer Energiekrise ab [15]. Auf der Grundlage des Konzepts, dass eine erhöhte Glykolyse Krebszellen vor oxidativem Stress schützt,…

Gulsah ALBAYRAK1 , Ece KONAC1 , Umit Akin DERE2 , Hakan EMMEZ2 1 Gazi Universität, Medizinische Fakultät, Abteilung für Medizinische Biologie und Genetik, Ankara, Türkei 2 Gazi Universität, Medizinische Fakultät, Abteilung für Neurochirurgie, Ankara, Türkei Korrespondenz: Ece KONAC; E-Mail: [email protected]: 16 January 2020Accepted: 3 July 2020Published: 29 December 2020 Zusammenfassung ZIEL: Es sollten die Wirkungen von Metformin, Dichloracetat (DCA) und Memantin auf T98G- und U87-MG-Zellen des menschlichen Glioblastoms (GBM) untersucht werden, um den Stoffwechsel der Tumorzellen auf multidirektionale Weise zu beeinflussen. MATERIAL und METHODEN: Die IC50-Werte für Metformin, DCA, Metformin+DCA und Memantin wurden mittels MTT-Assay in T98G- und U87-MG-Zellen in vitro bestimmt. Die Expression der Proteine Casp3, Bcl-2, Bax, c-Myc und GSK-3B wurde nach der Behandlung untersucht. Fünfzehn GBM+-Tumorgewebe wurden auf Casp-3, Bcl-2, Bad, Bax und apoptotische Proteinexpressionsmuster untersucht. ERGEBNISSE: Die Krebszellen-Stoffwechselmedikamente Metformin, DCA, Metformin+DCA und Memantin induzierten Zytotoxizität in T98G- und U87-MG-Zellen in dosisabhängiger Weise. Die IC50 für Memantin liegt bei 0,5 mM (p<0,01) und damit fast zehnmal niedriger als die Konzentration von Metformin. Fünfzehn GBM+-Tumorgewebe wiesen unterschiedliche apoptotische Proteinexpressionen auf. SCHLUSSFOLGERUNG: Memantin hat in T98G- und U87-MG-Zellen einen krebshemmenden Wirkmechanismus, der jedoch für die GBM-Behandlung noch genauer untersucht werden muss. Keywords: Glioblastom, Krebszelle, Metabolismus, Metformin, Dichloracetat, MemantineDOI: 10.5137/1019-5149.JTN.29176-20.3 EINLEITUNG Das Glioblastom (GBM) ist einer der aggressivsten Tumore des zentralen Nervensystems und macht etwa 50 % aller glialen Tumorarten aus [12,27]. Die mediane Überlebensrate für GBM-Patienten ändert sich nicht wesentlich, wenn man die derzeitigen Standardbehandlungen anwendet, die eine Tumorresektion mit anschließender Strahlentherapie und Temozolomid-Behandlung umfassen. Die mediane Überlebenszeit beträgt trotz des kombinierten Einsatzes von Operation, Strahlen- und Chemotherapie ca. 12-14 Monate [7,23]. GBM-Tumoren weisen ein breites Spektrum genetischer Variationen auf, die zu unterschiedlichen therapeutischen Reaktionen führen [5,9,21]. Die Intratumor-Heterogenität könnte der Schlüssel zur Identifizierung der Ursache für ein Therapieversagen sein [22]. Chemotherapeutische Medikamente wie Temozolamid erhöhen die Mutationslast im Krebsgenom im Vergleich zu unbehandelten GBM-Zellen [17]. Alternative Therapieansätze sind daher in der GBM-Behandlung dringend erforderlich. Metformin ist ein gängiges Antidiabetikum, das bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes eingesetzt wird [18]. Die Behandlung mit Metformin wird mit einem geringeren Risiko für verschiedene Krebsarten in Verbindung gebracht, seine Auswirkungen auf das GBM sind jedoch noch nicht ausreichend untersucht worden [4,24]. Die Behandlung mit Metformin verringert die Temozolomid-Resistenz in GBM-Zellen [26]. Metformin ist jedoch im klinischen Umfeld mit Sicherheitsbedenken behaftet, da in den meisten präklinischen Arbeiten supraphysiologische Dosen von Metformin verwendet wurden [25]. In dieser Studie wollten wir dieses Problem lösen, indem wir die Wirkung von Metformin in Kombination mit Dichloracetat (DCA) untersuchten, das über die Hemmung der Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase auf den Stoffwechsel von Krebszellen abzielt [11]. Ein gezielter Eingriff in den Stoffwechsel von Krebszellen könnte Auswirkungen auf die Behandlung des aggressiven GBM haben. Außerdem wollten wir die Expressionsprofile apoptotischer Proteine untersuchen, um GBM auf molekularer Ebene besser zu verstehen. Außerdem wollten wir mit Metformin, DCA und Memantin in den GBM-Zelllinien T98G und U87-MG in den Stoffwechsel der Krebszellen eingreifen. Materialien und Methoden Zellkultur und Chemikalien Die menschlichen Glioblastom-ZelllinienT98Gund U87-MG wurden von ATCC zur Verfügung gestellt. T98G- und U87-MG-Zellen wurden in DMEM/F12-Medium gezüchtet,…

BM Madhok*,1, S Yeluri1 , SL Perry1 , TA Hughes2 und DG Jayne1 1 Abteilung für translationale Anästhesie und Chirurgie, Universität Leeds, Level 7 Clinical Sciences Building, St. James's University Hospital, Leeds, UK2Leeds Institute of Molecular Medicine, Universität Leeds, St. James's University Hospital, Leeds, UKKorrespondenz: Dr. BM Madhok; E-Mail:[email protected]: 23. März 2010Akzeptiert: 26. April 2010Veröffentlicht: 18. Mai 2010 Zusammenfassung HintergrundKrebszellen sind in hohem Maße von der Glykolyse abhängig. Unser Ziel war es, festzustellen, ob eine Umstellung des Stoffwechsels von der Glykolyse auf die mitochondriale Atmung das Wachstum von Darmkrebszellen gegenüber normalen Zellen bevorzugt reduzieren würde, und die zugrunde liegenden Mechanismen zu untersuchen. MethodenRepräsentative kolorektale und nicht-kolorektale Zelllinien wurden mit Dichloracetat (DCA), einem Inhibitor der Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase, behandelt. ErgebnisseDichloracetat (20 mM) verringerte das Wachstum der nicht-kanzerösen Zellen nicht, verursachte jedoch eine signifikante Verringerung der Proliferation der Krebszellen(P=0,009), die mit Apoptose und einem Stillstand des Zellzyklus in der G2-Phase einherging. Die stärkste apoptotische Wirkung zeigte sich bei metastasierenden LoVo-Zellen, bei denen DCA nach 48 Stunden einen bis zu zehnfachen Anstieg der apoptotischen Zellzahlen bewirkte. Der auffälligste G2-Arrest zeigte sich bei gut differenzierten HT29-Zellen, bei denen DCA nach 48 Stunden einen achtfachen Anstieg der Zellen in der G2-Phase bewirkte. Dichloracetat verringerte den Laktatgehalt im Wachstumsmedium und induzierte die Dephosphorylierung der E1α-Untereinheit des Pyruvatdehydrogenase-Komplexes in allen Zelllinien, aber das intrinsische mitochondriale Membranpotenzial war nur in Krebszellen reduziert(P=0,04). SchlussfolgerungenDie Hemmung der Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase dämpft die Glykolyse und erleichtert die oxidative Phosphorylierung in den Mitochondrien, was zu einer Verringerung des Wachstums von kolorektalen Krebszellen, aber nicht von nicht-kanzerösen Zellen führt. Schlüsselwörter: Dichloracetat, Dickdarmkrebs, Pyruvatdehydrogenase, Pyruvatdehydrogenase-KinaseBritishJournal of Cancer (2010) 102, 1746 - 1752,www.bjcancer.comdoi: 10.1038/sj.bjc.6605701 © 2010 Cancer Research UK EINLEITUNG Darmkrebs ist weltweit die dritthäufigste Krebsart und die vierthäufigste krebsbedingte Todesursache (Shike et al., 1990). Im Jahr 2007 waren im Vereinigten Königreich 17,1 Todesfälle pro 100 000 Personen auf Darmkrebs zurückzuführen (UK Bowel Cancer Statistics, 2009). Trotz der jüngsten Fortschritte ist die Prognose für Patienten mit fortgeschrittenem und metastasiertem Darmkrebs nach wie vor schlecht. Der gezielte Einsatz des Tumorstoffwechsels in der Krebstherapie ist ein sich rasch entwickelnder Bereich (Pan und Mak, 2007). Die ersten Beobachtungen zu den Unterschieden im Stoffwechsel von Krebs- und normalen Zellen wurden von Otto Warburg gemacht, der zeigte, dass Krebszellen von Natur aus auf die Glykolyse zur Erzeugung chemischer Energie angewiesen sind (Warburg, 1956). Inzwischen gibt es immer mehr Belege dafür, dass diese verstärkte Glykolyse auf den Einfluss mehrerer molekularer Pfade zurückzuführen ist, darunter adaptive Reaktionen auf die hypoxische Mikroumgebung des Tumors, onkogene Signalübertragung und mitochondriale Dysfunktion (Gatenby und Gillies, 2004; Gillies und Gatenby, 2007; Wu et al, 2007). Der glykolytische Phänotyp bietet den Krebszellen Wachstumsvorteile, da er der Apoptose widersteht und die Ausbreitung und Metastasierung von Tumoren erleichtert (Yeluri et al., 2009). Ein wichtiger Regulator des zellulären Stoffwechsels ist die Pyruvatdehydrogenase (PDH). Pyruvat-Dehydrogenase wandelt Pyruvat, das bei der Glykolyse entsteht, in Acetyl-CoA um, das im Tricarbonsäurezyklus in den Mitochondrien oxidiert wird. Die Aktivität der Pyruvat-Dehydrogenase wird durch hemmende Phosphorylierung durch die Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase (PDK) streng reguliert. Die Phosphorylierung erfolgt an der E1α-Untereinheit der PDH…

Ramon C. Sun, Mitali Fadia, Jane E. Dahlstrom, Christopher R. Parish, Philip G. Board, Anneke C. Blackburn R.C. Sun, P. G. Board, A. C. Blackburn Molecular Genetics Group, John Curtin School of Medical Research, Australian National University, P.O. Box 334, Canberra 2601, Australien e-mail:[email protected], J. E. Dahlstrom Abteilung für Anatomische Pathologie, Canberra Hospital und Australian National University Medical School, Woden ACT 2606, AustralienC.R. Parish Cancer and Vascular Biology Group, John Curtin School of Medical Research, Australian National University, Canberra ACT 0200, AustralienEingegangen: 17. April 2009Angenommen: 2. Juni 2009Veröffentlicht: 19. Juni 2009 Zusammenfassung Der glykolytische Phänotyp ist ein weit verbreitetes Phänomen bei soliden Krebsarten, einschließlich Brustkrebs. Dichloracetat (DCA) wurde vor kurzem als neuartiges und relativ ungiftiges Anti-Krebsmittel vorgeschlagen, das den glykolytischen Phänotyp in Krebszellen durch die Hemmung der Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase umkehren kann. Wir haben die Wirkung von DCA gegen Brustkrebszellen untersucht, auch in einem stark metastasierenden In-vivo-Modell. Es wurde festgestellt, dass das Wachstum mehrerer Brustkrebszelllinien in vitro durch DCA gehemmt wird. Eine weitere Untersuchung von 13762 MAT-Mammakarzinomzellen der Ratte ergab, dass die Umkehrung des glykolytischen Phänotyps durch DCA mit einer Hemmung der Proliferation ohne Zunahme des Zelltods einherging. Dies geschah trotz eines geringen, aber signifikanten Anstiegs der Caspase 3/7-Aktivität, die Krebszellen für andere apoptotische Auslöser sensibilisieren könnte. In vivo bewirkte DCA eine 58%ige Verringerung der Anzahl der makroskopisch beobachteten Lungenmetastasen nach Injektion von 13762 MAT-Zellen in die Schwanzvene von Ratten (P = 0,0001, n ≥ 9 pro Gruppe). Diese Ergebnisse zeigen, dass DCA neben den pro-apoptotischen Eigenschaften auch antiproliferative Eigenschaften besitzt und gegen hochgradig metastatische Erkrankungen in vivo wirksam sein kann, was sein Potenzial für den klinischen Einsatz unterstreicht. Schlüsselwörter: Dichloracetat, Brustkrebs, Glykolyse, Metastasierung, Tiermodell © Springer Science+Business Media, LLC. 2009 EINLEITUNG Der glykolytische Phänotyp, der oft als Warburg-Effekt bezeichnet wird, ist ein weit verbreitetes Phänomen bei den meisten Krebsarten, bei denen hohe Raten der Glukoseaufnahme und Glykolyse auftreten, während die mitochondriale Atmung trotz der Anwesenheit von Sauerstoff unterdrückt wird. Es wird angenommen, dass diese Stoffwechselcharakteristik für die Produktion von ATP während der anaeroben Tumorevolution erworben wird; es gibt jedoch zunehmend Hinweise darauf, dass der glykolytische Phänotyp von Veränderungen der Genexpression begleitet wird, die eng mit tumorigenen Prozessen verbunden sind, wie z. B. Resistenz gegen Apoptose und erhöhtes metastatisches Potenzial [1,2]. Das Vorhandensein des glykolytischen Phänotyps bei Brustkrebs ist gut beschrieben worden. Ein veränderter bioenergetischer Zellindex (BEC) und eine tiefgreifende Verschiebung hin zu einem verstärkten glykolytischen Phänotyp wurden bei Brustkrebs im Vergleich zu gepaarten normalen Brustgewebebiopsien festgestellt und mit dem Gesamtüberleben und dem krankheitsfreien Überleben der Patientinnen korreliert [3,4]. Die Invasivität mehrerer Brustkrebszelllinien wurde mit einer höheren konstitutiven Konzentration des Transkriptionsfaktors HIF-1α unter normoxischen Bedingungen und einer verminderten Induktion von HIF-1α unter Hypoxie sowie mit einer höheren Laktatproduktion in Verbindung gebracht [5]. Immunhistochemisch wurde eine Hochregulierung von zwei Markern des glykolytischen Phänotyps (Glukosetransporter GLUT1 und Na+/H+-Austauscher NHE-1) in mikroinvasiven Herden des duktalen Karzinoms in situ (DCIS) beobachtet, was darauf hindeutet, dass die Anpassung an Hypoxie und Azidose Schlüsselereignisse beim Übergang von in situ zu invasivem Brustkrebs darstellen könnte [6]. Daher ist…

Jong-Lyel Roh a, *, Jin Young Park a, Eun Hye Kim a, Hye Jin Jang a, Minsu Kwon b a Abteilung für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Republik Korea b Abteilung für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Gyeongsang National University Hospital School of Medicine, Jinju, RepublikKoreaKorrespondenzautor: Tel.: +82 2 3010 3965; fax: +82 2 489 2773. E-mail-Adresse: [email protected] (J.-L. Roh). Received: 9. September 2015Revised: revised form 13 November 2015Accepted: 14 November 2015 Zusammenfassung Dichloracetat (DCA), ein Arzneimittel für seltene Krankheiten, das eine Verlagerung von der Glykolyse zur oxidativen Phosphorylierung fördert, wurde für die Krebstherapie wiederverwendet. In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob DCA die Cisplatinresistenz bei Kopf- und Halskrebs (HNC) überwinden kann. Es wurden zwei cisplatinresistente HNC-Zelllinien (AMC-HN4R und -HN9R), ihre Elternlinien und andere menschliche HNC-Linien verwendet. Die Wirkung von DCA, allein und in Kombination mit Cisplatin, wurde durch Messung des Zellzyklus, der Lebensfähigkeit, des Todes, der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), des mitochondrialen Membranpotenzials (ΔΨm) und der Proteinexpression in präklinischen Mäusetumor-Xenograft-Modellen untersucht. Eine erhöhte Glykolyse korrelierte mit einer geringeren Empfindlichkeit gegenüber Cisplatin und wurde durch DCA reduziert. Cisplatin-resistente Zellen überexprimierten Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase 2 (PDK2). DCA löste den Tod von HNC-Zellen aus, indem es ΔΨm verringerte und die mitochondriale ROS-Produktion förderte. Diese Wirkung wurde durch das Antioxidans N-Acetyl-L-Cystein oder durch die Hemmung der Caspase-vermittelten Apoptose verringert. Die Aktivierung der mitochondrialen Glukoseoxidation durch DCA aktivierte schließlich die nachgelagerten mitochondrialen apoptotischen Signalwege, die zum Tod der chemoresistenten Krebszellen führten. Daher sensibilisierte DCA resistente HNC-Zellen in vitro und in vivo erheblich für Cisplatin. Eine hohe Glykolyse und eine Überexpression von PDK2 stehen in engem Zusammenhang mit der Cisplatinresistenz von HNC-Zellen; letztere kann durch DCA überwunden werden. Schlüsselwörter: Kopf-Hals-Krebs, Cisplatin-Resistenz, PDK2, Dichloracetat, MitochondrienumbauAbkürzungen: HNC, Kopf- und Halskrebs; DCA, Dichloracetat; CDDP, Cisplatin; OXPHOS, oxidative Phosphorylierung; PDK2, Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase 2; PDHE1α, Pyruvat-Dehydrogenase-Isoform E1α; ROS, reaktive Sauerstoffspezies; ΔΨm, mitochondriales Membranpotenzial; NAC, N-Acetyl-L-Cystein; DCF-DA, 2′,7′-Dichlorfluoresceindiacetat; PARP, Poly(ADP-Ribose)-Polymerase; siRNA, short interfering RNA; 18F-FDG, 18F-Fluordesoxyglucose; PET, Positronenemissionstomographie; SUV, standardisierter Aufnahmewert; MTV, metabolisches Tumorvolumen; TUNEL, terminale Desoxynukleotidyltransferase-vermittelte dUTP-Nick-End-Markierung. © 2015 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved. EINFÜHRUNG Kopf- und Halskrebs (HNC) ist die achthäufigste Krebsart weltweit, und jedes Jahr werden mehr als eine halbe Million neuer Fälle diagnostiziert [1] . Die Tumore entstehen im oberen Aerodigestivtrakt, einschließlich der Mund- oder Nasenhöhle, des Pharynx und des Larynx, und metastasieren in regionale Lymphknoten und entfernte Stellen. Die derzeitige Standardtherapie bei HNC umfasst einen multimodalen Ansatz mit Operation, Chemotherapie und Strahlentherapie, insbesondere bei fortgeschrittenem HNC. Im Zuge des jüngsten Interesses an organerhaltenden Strategien werden zunehmend nicht-chirurgische Verfahren, wie z. B. Strahlentherapie in Kombination mit Chemotherapie, als Erstlinientherapie bei HNC eingesetzt [2]. Bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem HNC ist die systemische Chemotherapie heute ein zentraler Bestandteil mehrerer kurativer Ansätze, einschließlich der Kombination mit definitiver Strahlentherapie oder Induktionstherapie, und geht über die reine Palliation hinaus [3]. Cisplatin, das Platinderivat Cis-Diamindichloroplatin (II) (CDDP), ist trotz der jüngsten Fortschritte bei der zielgerichteten Therapie nach wie vor das Chemotherapeutikum der ersten Wahl bei nicht-chirurgischen Behandlungsmethoden des HNC [4]. In den letzten drei Jahrzehnten hat sich jedoch die…

Ronen Shavit1, Maya Ilouze, Tali Feinberg, Yaacov Richard Lawrence, Yossi Tzur, Nir Peled 1 Thoracic Cancer Research and Detection Center, Sheba Medical Center Tel Hashomer, Ramat-Gan, 52621, POB 244, Israel. e-mail: [email protected] URL: http://medicine.mytau.org/peled/ Y. R. Lawrence Center for Translational Research in Radiation Oncology, Sheba Medical Center, Ramat-Gan, Israel M. Ilouze : N. Peled Thoracic Cancer Service, Davidoff Cancer Center, Rabin Medical Center, Petach Tikva, IsraelCorrespondence:[email protected]: 10 December 2014Published: 7 January 2015 Zusammenfassung Einleitung: Lungenkrebs ist die häufigste Todesursache bei Krebserkrankungen. Die Strahlentherapie spielt bei seiner Behandlung eine Schlüsselrolle. Ionisierende Strahlung führt zum Zelltod durch Chromosomenaberrationen, die eine mitotische Katastrophe und Apoptose auslösen. Viele Lungenkrebspatienten zeigen jedoch eine Resistenz gegen Strahlung. Dichloracetat (DCA) ist ein kleines Molekül, das die mitochondriale Aktivierung fördern kann, indem es den Zufluss von Pyruvat erhöht. Hier haben wir getestet, ob DCA die Strahlenempfindlichkeit von Zellen des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses (NSCLC) durch diesen Mechanismus erhöhen kann. Methoden: Zwei repräsentative NSCLC-Zelllinien (A549 und H1299) wurden auf ihre Empfindlichkeit gegenüber Strahlung mit und ohne vorherige DCA-Exposition getestet. Die Wirksamkeit der Behandlung wurde mit einem klonogenen Überlebenstest bewertet. Ein extrazellulärer Flux-Analysator wurde verwendet, um die Wirkung von DCA auf den zellulären Sauerstoffverbrauch als Surrogatmarker für die mitochondriale Aktivität zu bewerten. Ergebnisse: Wir fanden heraus, dass DCA die Sauerstoffverbrauchsrate sowohl in A549- als auch in H1299-Zellen um 60% (p = 0,0037) bzw. 20% (p = 0,0039) erhöht. Die DCA-Exposition eine Stunde vor der Bestrahlung erhöhte die zytotoxische Todesrate bei A549-Zellen um das Vierfache (55 bis 13 %, p = 0,004) und bei H1299-Zellen um das Zweifache (35 bis 17 %, p = 0,28) im Vergleich zur Bestrahlung allein. Schlussfolgerung: Die Induktion von Mitochondrien durch DCA kann als Radiosensibilisator bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs dienen. Schlüsselwörter: NSCLC; DCA; Mitochondrien; Strahlung; Radio-Sensibilisator; Warburg-Effekt © Internationale Gesellschaft für Zelluläre Onkologie 2015 EINLEITUNG Lungenkrebs ist die Hauptursache für krebsbedingte Todesfälle in den Vereinigten Staaten mit einer 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate für alle Stadien von ~17 % [1-4]. Die Strahlentherapie (RT) spielt bei der klinischen Behandlung von Lungenkrebspatienten eine wichtige Rolle, insbesondere bei Patienten im Stadium IIIB, die für eine definitive Chemo-Strahlentherapie in Frage kommen. Darüber hinaus kann die RT als neoadjuvante oder adjuvante Therapie im Stadium IIIA oder ablativ bei der stereotaktischen Körperbestrahlung (SBRT) eingesetzt werden. Strahleninduzierte Pneumonitis (RIP) ist der limitierende Faktor bei der Behandlung von Patienten mit RT. Um die RIP so gering wie möglich zu halten, versuchen Onkologen, den V20-Wert (d. h. den Prozentsatz des Lungenvolumens, der eine Strahlendosis von ≥20 Gy erhält) unter 22 % zu halten [5]. Radiosensibilisatoren können die zytotoxische Wirksamkeit der Bestrahlung erhöhen und damit möglicherweise die Heilungsraten verbessern, ohne die V20 zu erhöhen. RT tötet Zellen, indem sie DNA-Doppelstrangbrüche verursacht. Nicht reparierte DNA-Brüche führen zu Chromosomenaberrationen, die wiederum zu einer "mitotischen Katastrophe" führen - einer Form des Zelltods, die sich aus dem verfrühten oder unangemessenen Eintritt der Zellen in die Mitose ergibt [6,7]. Außerdem kann sich die Strahlung direkt auf Zellmembranen und Organellen auswirken. Auch wenn die letztgenannten Veränderungen noch nicht ausreichend erforscht sind, können sie zu Veränderungen in der Signalübertragung,…

Mao-fa Zheng1, Si-yu Shen, Wei-da Huang 1Abteilungfür Biochemie, School of Life Science, Fudan Universität, Handan Road 220, Shanghai, 200433, China.Email: e-mail:[email protected]: 16 May 2013Accepted: 27 August 2013Published: 17 September 2013 Zusammenfassung Hintergrund : Capecitabin ist eines der wenigen Chemotherapeutika mit hoher oraler Verfügbarkeit. In jüngster Zeit hat Natriumdichloracetat (DCA) großes Potenzial als Krebsmedikament gezeigt. In der vorliegenden Studie untersuchten wir die krebshemmende Wirkung von DCA in Kombination mit Capecitabin bei Krebserkrankungen mit mäßiger TP-Expression. Methoden: Ein B16-Maus-Melanom-Allotransplantat und ein menschliches nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom A549-Xenotransplantat wurden verwendet, um die Wirkung der kombinierten Behandlung mit DCA und Capecitabin zu bewerten. Mit Hilfe der Histologie und der Immunhistochemie wurden die Apoptose und die Proliferation der Krebszellen nachgewiesen. Real-time PCR und Western Blot wurden durchgeführt, um die Expression von TP bzw. Caspasen nachzuweisen. Ergebnisse: Zum ersten Mal berichten wir, dass DCA die Antitumorwirkung von Capecitabin in einem B16-Allotransplantat der Maus und einem A549-Xenotransplantat des Menschen durch Förderung der Apoptose von Tumorzellen verstärkte. DCA hat kaum Auswirkungen auf die Expression von TP. Schlussfolgerungen: Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass DCA in Kombination mit Capecitabin ein potenzielles neues Therapieschema für einige Krebsarten darstellen könnte.Schlüsselwörter: DCA, Capecitabin, Kombination, Antitumorwirkung © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013Cancer Chemother Pharmacol (2013) 72:1031-1041DOI: 10.1007/s00280-013-2281-z INTRODUCTION Natriumdichloracetat (DCA) ist ein kleinmolekulares Salz der Dichloressigsäure mit einem Molekulargewicht von 150 Da. DCA hemmt die Aktivität der Pyruvatdehydrogenase-Kinase und aktiviert so den mitochondrialen Enzymkomplex Pyruvatdehydrogenase [1] und wandelt den glykolytischen Stoffwechselweg in eine oxidative Phosphorylierung um. In den letzten 40 Jahren wurde DCA als Arzneimittel für seltene Leiden zur Behandlung von angeborener Laktatazidose bei Kindern und von Laktatazidose, die durch andere Krankheiten kompliziert wird, eingesetzt [2] und hat sowohl in präklinischen als auch in klinischen Versuchen eine hohe Wirksamkeit und geringe Toxizität gezeigt [3]. In jüngster Zeit hat DCA ein großes Potenzial als Mittel gegen Krebs gezeigt, da der Stoffwechsel einiger Tumorzellen ähnlich wie bei der Laktatazidose umgestaltet wird [4]. Krebszellen, insbesondere Krebsstammzellen (CSC), widersetzen sich der Apoptose, indem sie Energie durch Glykolyse und Milchsäuregärung und nicht durch oxidative Phosphorylierung erzeugen, was auf die hypoxische Umgebung des Tumors zurückzuführen ist, ein Phänomen, das als Warburg-Effekt bekannt ist [5,6]. Nach oraler Verabreichung stellt DCA nachweislich die Mitochondrienfunktion wieder her und fördert selektiv die Apoptose von Tumorzellen über einen von den Mitochondrien abhängigen Mechanismus [7,8]. Die therapeutischen Aktivitäten von DCA gegen Glioblastome wurden in klinischen Studien (NCT00540176) getestet und zeigten einige positive Ergebnisse [9]. Die Phase-II-Studie NCT01029925 zur Ermittlung der Ansprechrate von oralem Dichloracetat bei Patienten mit rezidivierendem und/oder metastasierendem und vorbehandeltem Brustkrebs und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs wurde jedoch wegen unerwartet hoher Risiken und Sicherheitsbedenken abgebrochen. Der klinische Nutzen von DCA für die Krebsbekämpfung muss also noch sorgfältiger eingeschätzt werden. Als Apoptose-Sensibilisator ist DCA auch in Kombination mit anderen Krebstherapien eingesetzt worden. Cao et al. [10] berichteten, dass DCA Prostatakrebszellen in vitro für Strahlung sensibilisierte. Xiao et al. [11] stellten fest, dass DCA den Tod von Tumorzellen verstärkt, wenn es mit einem onkolytischen Adenovirus kombiniert wird, das den Tumorsuppressor MDA-7/IL-24 exprimiert. Kürzlich wurde eine auf den Stoffwechsel abzielende…

Jason Y.Y. Wong1, Gordon S. Huggins2, Marcella Debidda4, Nikhil C. Munshi4, und Immaculata De Vivo1,3 1 Channing Laboratory, Abteilung für Medizin, Brigham and Women's Hospital und Harvard Medical School, Boston, Massachusetts. 2 Forschungsinstitut für molekulare Kardiologie, Tufts-New England Medical Center, Boston, Massachusetts. 3 Programm für molekulare und genetische Epidemiologie, Harvard School of Public Health, Boston, Massachusetts. 4 Das Jerome Lipper Multiple Myeloma Center, Abteilung für medizinische Onkologie, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston Massachusetts.Korrespondenz: Immaculata De Vivo, Brigham and Women's Hospital, Abteilung für Medizin, Channing Laboratory, 181 Longwood Ave, Boston, MA, 02115, USA. Telefon: 617-525-2094. Fax: 617-525-2008. [email protected]: 14 September 2020Accepted: 4. Dezember 2020Veröffentlicht: 9. Dezember 2020 Zusammenfassung Hintergrund: Eine kürzlich durchgeführte bahnbrechende Studie hat gezeigt, dass die Behandlung mit Dichloracetat (DCA) die Apoptose in Lungen-, Brust- und Glioblastomzelllinien fördert, indem der Stoffwechsel von aerober Glykolyse auf Glukoseoxidation umgestellt wird, verbunden mit einer Umgestaltung der NFAT-Kv1.5-Achse. Ziel dieser Studie war es, festzustellen, ob DCA die Apoptose in Endometriumkrebszellen auslöst und den apoptotischen Mechanismus zu bewerten. Methoden: Eine Gruppe von Endometriumkrebs-Zelllinien mit unterschiedlichem Differenzierungsgrad wurde mit DCA behandelt und mittels Durchflusszytometrie auf Apoptose untersucht. Biologische Korrelate wie Genexpression, intrazelluläres Ca2+ und mitochondriales Membranpotenzial wurden untersucht, um den apoptotischen Mechanismus zu bewerten. Ergebnisse: Die Einleitung der Apoptose wurde bei fünf schwach bis mäßig invasiven Krebszelllinien beobachtet, darunter Ishikawa, RL95-2, KLE, AN3CA und SKUT1B, während die Behandlung keine Auswirkungen auf nicht krebsartige 293T-Zellen hatte. Zwei stark invasive Endometriumadenokarzinom-Zelllinien, HEC1A und HEC1B, erwiesen sich als resistent gegen DCA-induzierte Apoptose. Apoptotisch reagierende Zelllinien wiesen einen signifikanten Anstieg der frühen und späten Apoptose, eine Abnahme des mitochondrialen Membranpotenzials und eine verringerte Survivin-Transkriptionshäufigkeit auf, was auf einen mitochondrial regulierten Mechanismus hindeutet. Die DCA-Behandlung verringerte den intrazellulären Kalziumspiegel in den meisten apoptotisch reagierenden Zelllinien, was auf einen Beitrag des NFAT-Kv1.5-vermittelten Weges hindeutet. Die DCA-Behandlung erhöhte die Transkripte des hochregulierten Apoptosemodulators p53 (PUMA) in Zelllinien mit apoptotischer Reaktion, was auf einen p53-PUMA-vermittelten Mechanismus hindeutet. Schlüsselwörter: Dichloroacetat; Endometrium; Krebs; Apoptose; Mitochondrien Erklärung zu Interessenkonflikten: Die Autoren erklären, dass es keine Interessenkonflikte gibt.Schlussfolgerungen: Dichloracetat sensibilisiert die meisten Endometriumkarzinom-Zelllinien über mitochondriale, NFAT-Kv1.5 und PUMA-vermittelte Mechanismen wirksam für Apoptose. Eine weitere Untersuchung des krebstherapeutischen Potenzials von DCA ist gerechtfertigt.MMP wird durch TMRM-Fluoreszenzfärbung in einem DCA-Dosis-Wirkungs-Experiment weiter bestätigt. Die Fehlerbalken stellen Standardfehler von 2 unabhängigen Experimenten dar, die in dreifachen Vertiefungen durchgeführt wurden. EINFÜHRUNG Endometriumkarzinom (EC) ist eine Neoplasie der epithelialen Auskleidung des Uteruskorpus. Es ist die häufigste gynäkologische Malignität in den Vereinigten Staaten und die vierthäufigste Krebstodesursache bei Frauen in diesem Land [1]. Für Patientinnen mit rezidivierendem oder metastasierendem Endometriumkarzinom gibt es nur wenige therapeutische Optionen ohne schwerwiegende Nachteile. Die Chemotherapie bei metastasierten Erkrankungen weist eine hohe Rate an Toxizität, Neuralgien und kardialen Komplikationen auf[2, 3]. Bei der Entwicklung künftiger Krebstherapien wird es darauf ankommen, schwerwiegende unerwünschte Wirkungen zu verringern und gleichzeitig eine vergleichbare oder bessere Wirksamkeit als bei bestehenden Behandlungen zu zeigen. Die aerobe Glykolyse, auch als "Warburg-Effekt" bekannt, ist eine einzigartige Eigenschaft der meisten Krebsarten. Dieses Phänomen ist gekennzeichnet durch eine erhöhte Glukoseaufnahme und die Abhängigkeit von der Glykolyse…

Bo Li1,*, Xinzhe Li1,*, Zhenhong Ni1, Yan Zhang1, Yijun Zeng1, Xiaohuan Yan2, Yan Huang3, Jintao He4, Xilin Lyu1, Yaran Wu1, Yuting Wang1, Yingru Zheng2, Fengtian He1 1 Abteilung für Biochemie und Molekularbiologie, College of Basic Medical Sciences, Third Military Medical University,Chongqing 400038, China2Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie, Daping Hospital und Forschungsinstitut für Chirurgie, Third Military MedicalUniversity, Chongqing 400042, China3Krebszentrum, Daping Hospital und Forschungsinstitut für Chirurgie, Third Military Medical University, Chongqing 400042,China4Studentenbataillon 17, College of Preventive Medicine, Third Military Medical University, Chongqing 400038, China*Diese Autoren haben gleichermaßen zu dieser Arbeit beigetragen Korrespondenz: Yingru Zheng, E-Mail:[email protected] He, E-Mail: [email protected] Received: January 24, 2016Accepted: July 09, 2016Published: July 19, 2016 Abstrakt Sowohl Dichloracetat (DCA) als auch Metformin (Met) haben durch die Regulierung des Krebszellstoffwechsels eine vielversprechende Antitumor-Wirksamkeit gezeigt. Allerdings schränken die DCA-vermittelte schützende Autophagie und die Met-induzierte Laktatakkumulation ihr tumortötendes Potenzial ein. Die Überwindung der entsprechenden Defizite wird also ihre therapeutische Wirkung verbessern. In der vorliegenden Studie haben wir festgestellt, dass DCA und Met synergistisch das Wachstum von Eierstockkrebszellen hemmen und deren Apoptose verstärken. Interessanterweise haben wir zum ersten Mal festgestellt, dass Met DCA sensibilisiert, indem es das DCA-induzierte Mcl-1-Protein und die schützende Autophagie drastisch abschwächt, während DCA Met sensibilisiert, indem es die Met-induzierte übermäßige Laktatakkumulation und den Glukoseverbrauch deutlich mindert. Die In-vivo-Experimente an Nacktmäusen zeigten auch, dass DCA und Met synergistisch das Wachstum von Xenotransplantaten von Eierstocktumoren unterdrückten. Diese Ergebnisse könnten den Weg für die Entwicklung neuer Strategien zur Behandlung von Eierstockkrebs auf der Grundlage der kombinierten Verwendung von DCA und Met ebnen. Schlüsselwörter: Dichloracetat, Metformin, Mcl-1, Krebsstoffwechsel, Eierstockkrebs EINLEITUNG Die Sterblichkeitsrate von Eierstockkrebs steht unter den verschiedenen gynäkologischen Krebsarten an erster Stelle. Gegenwärtig sind Chemotherapien auf Platin- und Taxolbasis neben der Operation immer noch das Standardparadigma, doch ihre Nebenwirkungen sind schwerwiegend, und es hat sich auch eine Chemoresistenz entwickelt [1-2]. Daher ist es dringend notwendig, neue Strategien als Alternativen zur herkömmlichen Chemotherapie zu erforschen. In den letzten Jahren wurde immer deutlicher, dass Krebs eine Art Stoffwechselanomalie ist, die durch die Regulierung des Krebsstoffwechsels zur Hemmung des Tumorwachstums in den Vordergrund rückt [3]. Durch gezielte Eingriffe in wichtige Stoffwechselwege können zahlreiche Krebszellen, darunter auch Eierstockkrebszellen, abgetötet werden [4-5]. Unter den verschiedenen Stoffwechselmedikamenten haben Dichloracetat (DCA) und Metformin (Met) aufgrund ihrer positiven Funktionen in der Krebstherapie reizvolle Aussichten gezeigt. Als Wirkstoff, der auf die Mitochondrien abzielt, kann DCA die Aktivität der Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase (PDK) hemmen und anschließend die Aktivität der Pyruvat-Dehydrogenase (PDH) erhöhen, was den Fluss von Kohlenhydraten in die Mitochondrien fördert und dadurch die aerobe Oxidation von Glukose verbessert. Dieser Effekt kehrt die mitochondriale Dysfunktion um und reaktiviert die mitochondrienabhängige Apoptose in verschiedenen Tumorzellen [6-9]. Gleichzeitig hemmt DCA die Glykolyse und verringert die Laktatakkumulation, wodurch die saure Mikroumgebung des Tumors zerstört wird (die saure Mikroumgebung begünstigt im Allgemeinen das Überleben des Tumors) [10]. Obwohl DCA vielversprechende Aussichten bei der Krebsbekämpfung gezeigt hat, wurde berichtet, dass DCA die schützende Autophagie in Dickdarmkrebszellen induziert, was wiederum deren apoptotische Kapazität behindert [11]. Bislang ist noch unklar, ob es noch eine andere Apoptose-assoziierte resistente Determinante gibt,…

Salah Mohamed El Sayed1, 2, Hussam Baghdadi1 , Nagwa Sayed Ahmed2 , Hamdi H. Almaramhy3 , Ahmed Al-Amir Mahmoud2 , Samer El-Sawy2 , Mongi Ayat1 , Momen Elshazley4,5, Wafaa Abdel-Aziz6 , Haitham Mahmoud Abdel-Latif6 , Walaa Ibrahim6 . 1 Abteilung für klinische Biochemie und Molekularmedizin, Taibah College of Medicine, Taibah University, Al-Madinah Al-Munawwarah, Saudi-Arabien. 2 Abteilung für medizinische Biochemie, Medizinische Fakultät Sohag, Universität Sohag, Ägypten. 3 Abteilung für Chirurgie, Taibah College of Medicine, Taibah University, Al-Madinah Al-Munawwarah, Saudi-Arabien. 4 Abteilung für Medizin, Taibah College of Medicine, Taibah University, Al-Madinah Al-Munawwarah, Saudi-Arabien. 5 Abteilung für Berufskrankheiten und Toxigenomik, Medizinische Fakultät von Sohag, Universität Sohag, Ägypten. 6 Abteilung für medizinische Pharmakologie, Medizinische Fakultät Sohag, Universität Sohag, Ägypten.Korrespondierender Autor: Assist. Professor/ Salah Mohamed El Sayed *Abteilung für klinische Biochemie und Molekularmedizin, Taibah College of Medicine, Taibah University, Al-Madinah Al-Munawwarah, Saudi-Arabien. * Abteilung für medizinische Biochemie, Medizinische Fakultät Sohag, Universität Sohag, Ägypten Tel.: 00966503551588, 00966542927804. *Abteilung für medizinische Biochemie, Medizinische Fakultät Sohag, Universität Sohag, Ägypten. Email: [email protected],[email protected]: 18. Juli 2018Accepted: 20. November 2018Availableonline: 22. November 2018 Abstract Dichloracetat (DCA) ist ein vielversprechendes, sicheres Krebsmedikament, das einen Patienten mit chemoresistentem Non-Hodgkin-Lymphom geheilt und eine Laktatazidose wirksam behandelt hat. Der bekannte Wirkmechanismus von DCA besteht in der Stimulierung des Krebszyklus (Stimulierung der Pyruvatdehydrogenase durch Hemmung der Pyruvatdehydrogenase-Kinase). Dadurch wird die Laktatbildung verhindert (Warburg-Effekt), wodurch den Krebszellen die auf Laktat basierenden Vorteile entzogen werden, z. B. Angiogenese, Chemoresistenz und Radioresistenz. Hier stellen wir neue evidenzbasierte Hypothesen zur Erklärung der DCA-induzierten krebshemmenden Wirkungen vor. Auf pharmakologischer und biochemischer Basis stellen wir die Hypothese auf, dass DCA ein struktureller Antagonist von Acetat ist, der mit diesem um Zielenzyme und biologische Reaktionen konkurriert. Wir stellen die Hypothese auf, dass DCA seine krebsbekämpfende Wirkung dadurch entfaltet, dass es dem Krebs die Vorteile von Acetat vorenthält. Wir stellen auch die Hypothese auf, dass Acetat ein Gegenmittel für DCA ist, das die DCA-Toxizität behandeln kann. Viele Berichte unterstützen unsere Hypothesen. Acetat ist für Krebszellen lebenswichtig (Tumore sind auf Acetat angewiesen), und DCA ist strukturell ähnlich wie Acetat. DCA hat eine entgegengesetzte Wirkung zu Acetat. Acetat führte zu einem Rückgang von Kalium, Phosphor und Glukose im Serum und zu einem Anstieg von Laktat, Citrat, freien Fettsäuren und Ketonkörpern (Acetoacetat und Beta-Hydroxybutyrat im Serum). Acetat verringerte den Anteil der aktiven (dephosphorylierten) Pyruvatdehydrogenase im perfundierten Rattenherz. DCA hatte genau entgegengesetzte Auswirkungen. Die intravenöse Infusion von Acetat führte zu einer metabolischen Alkalämie, während DCA nur minimale Auswirkungen auf den Säure-Basen-Status hatte. Acetat ist wichtig für den Stoffwechsel und das Überleben von Krebszellen, da eine erhöhte Acetatkonzentration die Resistenz gegen gezielte Krebsbehandlungen fördern kann. Acetat ist für die Mutation des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors vIII in tödlichen Hirntumoren erforderlich. Experimentell hemmte DCA die Acetatoxidation in Herzen normaler Ratten und kehrte die hemmende Wirkung von Acetat auf die Oxidation von Glukose um. Bei Anwesenheit von DCA ohne Glukose in Herzperfusionen mit [1-14C]Acetat verringerte DCA die spezifische Radioaktivität von Acetyl-CoA und dessen Produkt Citrat. Dies bestätigt unsere Hypothese, dass DCA ein Antimetabolit ist, der Acetat für lebenswichtige Reaktionen in Krebszellen antagonisiert.…

Margaret O James*,1 & Peter W Stacpoole2,3 1 Abteilung für Medizinische Chemie, Universität von Florida, Gainesville, FL 32610-0485, USA 2 Abteilung für Medizin, College of Medicine, Universität von Florida, Gainesville, FL 32610-0485, USA 3 Abteilung für Biochemie und Molekularbiologie, Universität von Florida, Gainesville, FL 32610-0485, USA Korrespondenz: Tel: +1 352 273 7707 E-Mail: [email protected]: 16. Dezember 2015Akzeptiert: 17 February 2016Published: 4 May 2016 Zusammenfassung Das Prüfpräparat Dichloracetat (DCA) ist ein Stoffwechselregulator, der erfolgreich zur Behandlung erworbener und angeborener Stoffwechselkrankheiten und seit kurzem auch solider Tumore eingesetzt wird. Bei seiner klinischen Anwendung hat sich gezeigt, dass die Auswahl geeigneter Dosen schwierig ist. Die chronische Verabreichung von DCA führt zu einer Hemmung des DCA-Stoffwechsels und zu einer potenziellen Anreicherung auf Werte, die zu Nebenwirkungen führen. Dies liegt daran, dass die Umwandlung von DCA in Glyoxylat von einem Enzym, der Glutathiontransferase zeta 1 (GSTZ1-1), katalysiert wird, das durch DCA inaktiviert wird. SNPs im GSTZ1-Gen führen zur Expression polymorpher Varianten des Enzyms, die sich unter physiologischen Bedingungen in der Aktivität und der Geschwindigkeit der Inaktivierung durch DCA unterscheiden: Diese Eigenschaften führen zu erheblichen Unterschieden in der Pharmakokinetik von DCA zwischen den Menschen. Schlüsselwörter: Dichloracetat; GSTZ1; Pharmakogenetik Klinische Anwendung von Dichloracetat Dafür, dass DCA ein so einfaches Molekül ist, verfügt es über ein bemerkenswert reichhaltiges und vielfältiges pharmakologisches Portfolio, das fast ein Jahrhundert alt ist [1,2]. Seine moderne Verwendung als Prüfpräparat begann jedoch 1970, als seine selektive Fähigkeit zur Senkung des Blutzuckerspiegels bei diabetischen, aber nicht bei nicht-diabetischen Tieren entdeckt [3 ] und später beim Menschen bestätigt wurde [4]. In den 1970er und 1980er Jahren wurden zahlreiche metabolische Eigenschaften von DCA im Zusammenhang mit dem Glukose- und Lipidstoffwechsel festgestellt. Die meisten seiner pharmakologischen Wirkungen lassen sich jedoch auf einige grundlegende Wirkorte und -mechanismen zurückführen. Erstens ist DCA ein nichtkompetitiver Inhibitor des Enzyms HMG-CoA-Reduktase des endoplasmatischen Retikulums, das den ratenbegrenzenden Schritt der Cholesterinbiosynthese katalysiert. Die hemmende Wirkung von DCA wird sowohl in der Leber von Nagetieren [5] als auch in menschlichen Leukozyten [6] beobachtet; sie ist wahrscheinlich der Grund für die arzneimittelassoziierte Senkung des Gesamtcholesterins und des Cholesterins aus Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL) bei Patienten mit LDL-Rezeptor-negativer homozygoter familiärer Hypercholesterinämie [7 ] und für seine Ausweisung als erstes Arzneimittel für seltene Krankheiten. Zweitens hemmt DCA die hepatische De-novo-Synthese von Triglyceriden bei nicht-diabetischen Nagetieren [5] und senkt die zirkulierenden Triglycerid- und Lipoproteinspiegel sehr niedriger Dichte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 [4]. Es verringert auch die Ketonkörper im Blut von Ratten mit experimentell induzierter diabetischer Ketoazidose [8,9]. Die genauen Mechanismen, die diesen Wirkungen auf die Lipidsynthese und -oxidation zugrunde liegen, sind nicht bekannt. Drittens stimuliert DCA die mitochondriale PDC, die Pyruvat irreversibel zu Acetyl-Coenzym A (Acetyl-CoA) oxidiert [10], eine Eigenschaft, die auch bestimmte andere kurzkettige halogenierte Fettsäuren aufweisen [11]. Die Fähigkeit von DCA, die PDC-Aktivität zu verändern, hat die bei weitem größte experimentelle und klinische Forschung zu diesem ungewöhnlichen Molekül ausgelöst. Die PDC wird posttranslational hauptsächlich durch die reversible Phosphorylierung eines oder mehrerer von drei Serinresten auf der E1α-Untereinheit des ersten Enzyms PDH der PDC…

Minghao Wang a, Cuiwei Liao a,b, Ying Hu a, Wenqin Pan a, Jun Jiang a,# a Zentrum für Brustkrankheiten, Südwest-Krankenhaus, Dritte Medizinische Militäruniversität, Chongqing, 400038, ChinaabAbteilung für Radiologie, Xinqiao-Krankenhaus, Dritte Medizinische Militäruniversität, Chongqing, 400038, China Received: 14 May 2017Accepted: Akzeptiert: 17. Mai2017Online verfügbar: 19. Mai 2017 Zusammenfassung Die Chemotherapie ist nach wie vor die wichtigste adjuvante Strategie bei der Behandlung von Krebserkrankungen, allerdings wird auch häufig eine Chemoresistenz festgestellt. Die Inhibition der Autophagie ist als vielversprechende therapeutische Strategie bei Krebs weithin anerkannt, doch der Mangel an wirksamen und spezifischen Autophagie-Inhibitoren behindert ihre Anwendung. Hier haben wir festgestellt, dass Dichloracetat (DCA), eine niedermolekulare Verbindung, die durch Doxorubicin induzierte Autophagie in Brustkrebszellen deutlich hemmen kann. DCA verstärkt deutlich den Doxorubicin-induzierten Zelltod und die Anti-Proliferation von Brustkrebszellen in vitro. Die Sensibilisierung für Dox durch DCA wurde jedoch durch die Induktion der Autophagie durch Rapamycin deutlich verringert. Darüber hinaus konnte die kombinierte Therapie von Dox und DCA das Tumorwachstum in vivo deutlich hemmen und die Überlebenszeit von Mäusen verlängern. Insgesamt zeigen wir, dass DCA die Doxorubicin-induzierende Autophagie hemmen kann und eine neuartige Strategie zur Verbesserung der krebsbekämpfenden Wirksamkeit der Chemotherapie darstellt. Schlüsselwörter: Dichloroacetat; Brustkrebs; Autophagie; Chemotherapie Highlights:-Doxorubicin (Dox) induziert die Autophagie in Brustkrebszellen.dCA sensibilisiert MDA-MB-231-Zellen für Dox durch Hemmung der Autophagie.-Die Induktion der Autophagie durch Rapamycin beeinträchtigte die sensibilisierende Wirkung von DCA auf Dox.-Synergistische Hemmung des Tumorwachstums bei Mäusen, die mit Dox und DCA behandelt wurden. EINLEITUNG Brustkrebs ist weltweit ein großes Problem der öffentlichen Gesundheit, und seine Universalität und Häufigkeit haben in den letzten Jahrzehnten deutlich zugenommen. Derzeit ist die Chemotherapie immer noch das wichtigste Mittel zur Behandlung von Brustkrebs. Inzwischen ist Brustkrebs unempfindlich gegenüber der üblichen Chemo- und Strahlentherapie [1], [2]. Bei der Autophagie werden Teile der doppelmembranigen Cytoplasmin-Vesikel, die Autophagosomen, sequestriert, die dann mit Lysosomen fusionieren, um Autolysosomen zu bilden, in denen die autophagische Fracht durch Katabolichydrolasen abgebaut wird. Die Autophagie ermöglicht es den Zellen, ihre eigenen Proteine und Organellen abzubauen, um die zelluläre Homöostase aufrechtzuerhalten, die für ein normales Wachstum und eine normale Entwicklung, die kurzfristige Anpassung an Stress sowie für das langfristige Überleben optimal ausgestatteter Zellen erforderlich ist [3], [4], [5]. Deregulationen der Autophagie sind an zahlreichen degenerativen Krankheiten, dem Altern und auch Krebs beteiligt [6], [7], [8], [9]. Insbesondere ist die Autophagie häufig eine überlebensfördernde Reaktion auf eine chemotherapeutische Behandlung in Krebszellen, und die Unterdrückung der Autophagie während einer Chemotherapie wurde als eine neue therapeutische Strategie vorgeschlagen [10]. Dichloracetat (DCA) ist ein kleiner Inhibitor der Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase (PDK), die die Pyruvat-Dehydrogenase (PDH) aktiviert und die Glukoseoxidation erhöht, indem sie den Zufluss von Pyruvat in den Krebszyklus fördert. Kürzlich wurde nachgewiesen, dass DCA ein vielversprechendes, ungiftiges antineoplastisches Mittel ist, das die Apoptose in Karzinomzellen fördert [11], [12]. Der Zusammenhang zwischen DCA und Autophagie in Brustkrebszellen war jedoch unbekannt. In der vorliegenden Studie untersuchten wir die Wirkung von DCA auf die Modulation der Autophagie in menschlichen Brustkrebszellen. Wir fanden zum ersten Mal heraus, dass DCA die Autophagie in MDB-231-Zellen stark hemmt. Darüber hinaus untersuchten wir die Auswirkungen der Autophagiehemmung durch…

Tiziana Tataranni 1, Francesca Agriesti 1, Consiglia Pacelli 2, Vitalba Ruggieri 1, Ilaria Laurenzana 1, Carmela Mazzoccoli 1 , Gerardo Della Sala 1, Concetta Panebianco 3, Valerio Pazienza 3, Nazzareno Capitanio 2 und Claudia Piccoli 1,2,* 1 Labor für präklinische und translationale Forschung, IRCCS-CROB, Referral Cancer Center of Basilicata, 85028 Rionero in Vulture (Pz), Italien; [email protected] (T.T.); [email protected] (F.A.); [email protected] (V.R.); [email protected] (I.L.); [email protected] (C.M.); [email protected] (G.D.S.)) 2 Abteilung für klinische und experimentelle Medizin, Universität Foggia, 71100 Foggia, Italien; [email protected] (C.P.); [email protected] (N.C.) 3 Abteilung für Gastroenterologie, IRCCS "Casa Sollievo della Sofferenza" Krankenhaus, 71013 San Giovanni Rotondo, Italien; [email protected] (C.P.); [email protected] (V.P.) * Korrespondenz: [email protected]; Tel.:+39-0881-588-060Received: 21. Februar 2019Accepted: 15. Mai 2019Veröffentlicht: 18. Mai 2019 Zusammenfassung Die gezielte Beeinflussung des Stoffwechsels ist ein möglicher erfolgreicher Ansatz zur Behandlung von Krebs. Dichloracetat (DCA) ist ein Medikament, von dem bekannt ist, dass es den Stoffwechsel von der anaeroben Glykolyse zur mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung durch Stimulation der PDH umleitet. In dieser Studie untersuchten wir die Reaktion von zwei Bauchspeicheldrüsenkrebs-Zelllinien auf DCA, sowohl in zwei- und dreidimensionalen Zellkulturen als auch in einem Mausmodell. PANC-1 und BXPC-3, die mit DCA behandelt wurden, zeigten einen deutlichen Rückgang der Zellproliferation und -migration, der nicht mit einer erhöhten Apoptose korrelierte, was eher auf eine zytostatische als auf eine zytotoxische Wirkung hinweist. Trotz der PDH-Aktivierung führte die DCA-Behandlung zu einer Verringerung des mitochondrialen Sauerstoffverbrauchs, ohne die Glykolyse zu beeinträchtigen. Darüber hinaus führte DCA in beiden Zelllinien zu einer Erhöhung der ROS-Produktion, der mtDNA und des Mitophagie-Markers LC3B-II, reduzierte aber nur in BXPC-3 die mitochondrialen Fusionsmarker. Bemerkenswert ist, dass DCA die Expression der Krebsstammzellmarker CD24/CD44/EPCAM nur in PANC-1 herunterregulierte, aber die Sphäroidbildung/Lebensfähigkeit in beiden Zelllinien hemmte. In einem Xenograft-Pankreaskrebs-Mausmodell führte die DCA-Behandlung zu einer Verzögerung der Krebsprogression. Insgesamt zeigen unsere Ergebnisse deutlich, dass die Wirksamkeit von DCA bei der Hemmung des Krebswachstums mechanistisch vom Zellphänotyp und von mehreren Off-Target-Signalwegen abhängt. In diesem Zusammenhang ist die Neuheit, dass DCA das Krebsstammzellkompartiment beeinflussen könnte, therapeutisch relevant. Schlüsselwörter: Stoffwechsel; Mitochondrien; Krebsstammzellen © 2019 by the authors. Lizenznehmer MDPI, Basel, Schweiz. Dieser Artikel ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution (CC BY)-Lizenz verbreitet wird (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). EINLEITUNG Das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (Pankreas-Adenokarzinom, PDAC) ist eine sehr aggressive Krebserkrankung, bei der nur ein geringer Prozentsatz der betroffenen Patienten für eine chirurgische Resektion in Frage kommt und die gegenüber konventionellen Therapien sehr refraktär ist [1,2]. Daher wird dringend nach wirksameren Medikamenten gesucht, um die derzeitigen Behandlungsmethoden zu verbessern. Neben Zellwachstum, DNA-Reparatur, Invasivität und Angiogenese zeichnen sich PDAC-Zellen auch durch Mutationen in Genen aus, die am Stoffwechsel beteiligt sind [1,3]. Neue therapeutische Strategien, die auf den Metabolismus abzielen, sind vielversprechende Ansätze zur Überwindung der Chemoresistenz [4]. Die Heterogenität zwischen und innerhalb des Tumors führt jedoch häufig zu unterschiedlichen Stoffwechselphänotypen, auch als Folge vielfältiger Interaktionen mit der Mikroumgebung des Tumors [5]. Dies bringt therapeutische Einschränkungen mit sich und unterstreicht die Bedeutung einer vorläufigen metabolischen Charakterisierung der Tumorlinien, die der Verabreichung wirksamer Medikamente vorausgeht. Wir haben vor kurzem gezeigt, dass zwei Bauchspeicheldrüsenkrebs-Zelllinien, die sich…

Sven de Mey 1, Inès Dufait 1, Heng Jiang 1, Cyril Corbet 2, Hui Wang 1, Melissa Van De Gucht 1, Lisa Kerkhove 1, Ka Lun Law 1, Hugo Vandenplas 3, Thierry Gevaert 1, Olivier Feron 2 und Mark De Ridder 1,* 1 Abteilung für Strahlentherapie, Universitair Ziekenhuis Brussel, Vrije Universiteit Brussel, 1090 Brüssel, Belgien; [email protected] (S.d.M.); [email protected] (I.D.); [email protected] (H.J.); [email protected] (H.W.); [email protected] (M.V.D.G.); [email protected] (L.K.); [email protected] (K.L.L.); [email protected] (T.G.)) 2 Pole of Pharmacology and Therapeutics (FATH), Institut de Recherche Expérimentale et Clinique (IREC), UCLouvain, 1200 Brüssel, Belgien; [email protected] (C.C.); [email protected] (O.F.) 3 Department of Medical Oncology, Universitair Ziekenhuis Brussel, Vrije Universiteit Brussel, 1090 Brüssel, Belgien;[email protected]:[email protected]: 14 September 2020Accepted: 4. Dezember 2020Veröffentlicht: 9. Dezember 2020 Zusammenfassung Der mitochondriale Stoffwechsel ist ein attraktives Ziel für die Krebstherapie. Die Umprogrammierung von Stoffwechselwegen kann potenziell Tumoren mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten, wie dreifach negativer Brustkrebs (TNBC), für Chemo- und/oder Strahlentherapie sensibilisieren. Dichloracetat (DCA) ist ein spezifischer Inhibitor der Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase (PDK), was zu einer erhöhten Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) führt. ROS sind die primären Effektormoleküle der Strahlung, und eine Zunahme dieser Spezies verstärkt die Strahlenreaktion. In dieser Studie haben wir die Auswirkungen von DCA und Strahlentherapie auf zwei TNBC-Zelllinien, nämlich EMT6 und 4T1, unter aeroben und hypoxischen Bedingungen untersucht. Wie erwartet, verringerte die DCA-Behandlung die phosphorylierte Pyruvatdehydrogenase (PDH) und senkte sowohl die extrazelluläre Azidifikationsrate (ECAR) als auch die Laktatproduktion. Bemerkenswerterweise führte die DCA-Behandlung zu einem signifikanten Anstieg der ROS-Produktion (bis zum 15-Fachen) in hypoxischen Krebszellen, nicht aber in aeroben Zellen. Folgerichtig bewirkte DCA eine Radiosensibilisierung von hypoxischen Tumorzellen und 3D-Sphäroiden, während die intrinsische Radiosensitivität der Tumorzellen unverändert blieb. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass DCA, obwohl es als ein die oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) förderndes Medikament beschrieben wird, auch die hypoxische Radiosensitivität erhöhen kann. Diese Studie ebnet daher den Weg für die gezielte Beeinflussung des mitochondrialen Stoffwechsels von hypoxischen Krebszellen, insbesondere zur Bekämpfung der Radioresistenz. Schlüsselwörter: Dichloracetat; hypoxische Radiosensitivität; Brustkrebs; reaktive Sauerstoffspezies © 2020 by the authors. Lizenznehmer MDPI, Basel, Schweiz. Dieser Artikel ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative-Commons-Attribution (CC BY)-Lizenz verbreitet wird (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). EINLEITUNG Brustkrebs ist weltweit die häufigste Krebserkrankung bei Frauen und führt jährlich zu 627.000 Todesfällen [1]. In den letzten Jahrzehnten wurden erhebliche Fortschritte bei der Behandlung von Brustkrebs erzielt. Für Patientinnen mit dreifach-negativem/basalem Brustkrebs stehen jedoch nur begrenzte Therapien zur Verfügung [2,3,4]. Die Standardtherapie für die Behandlung von Hochrisiko-Brustkrebs besteht aus einer neoadjuvanten Chemotherapie und einer Operation, gefolgt von einer postoperativen Bestrahlung der gesamten Brust/Brustwand. Heutzutage konzentrieren sich die Forscher entweder auf die Hypofraktionierung der adjuvanten Strahlentherapie (FAST-Forward-Studie [5] oder auf die Kombination von Chemotherapie und präoperativer Strahlentherapie. Die präoperative Strahlentherapie könnte zu einer Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens und der Lebensqualität führen [6,7,8,9,10,11]. Die Hauptwirkung der Strahlung, insbesondere bei Strahlung mit niedrigem linearen Energietransfer, ist die Induktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). Bei der Strahlentherapie entstehen ROS durch die Radiolyse von Wasser in der extrazellulären Umgebung, die für Tumorzellen und nahe gelegenes Normalgewebe toxisch sind. Etwa zwei Drittel der strahleninduzierten DNA-Schäden in Säugetierzellen werden auf ROS zurückgeführt [12]. Die Reaktion…

Yu Liang1, Lidan Hou1, Linjing Li1, Lei Li1, Liming Zhu1, Yu Wang1, Xin Huang1, Yichao Hou1, Danxi Zhu1, Huimin Zou1, Yan Gu2, Xiaoling Weng3,4, Yingying Wang5, Yue Li6, Tianqi Wu3, Mengfei Yao3, Isabelle Gross7,8, Christian Gaiddon9,10, Meng Luo2, Jianhua Wang3, Xiangjun Meng1 1 Abteilung für Gastroenterologie, Shanghai Ninth People's Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, China2Abteilung für Allgemeine Chirurgie, Shanghai Ninth People's Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, China3Krebsinstitut, Fudan University Shanghai Cancer Center, Fudan University, Shanghai, China 4 Ningbo Aitagene Technology Co. LTD, Shanghai, China 5 Abteilung für Biochemie und Molekular- und Zellbiologie, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, China 6 Pathology Center, Shanghai First People's Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, China 7 INSERM UMR_S1113, Strasbourg F-67200, Frankreich 8 FMTS, Universite de Strasbourg Strasbourg, Strasbourg F-67000, Frankreich 9Universitede Strasbourg, Inserm IRFAC UMR_S1113, Laboratory Stress Response and Innovative Therapy "Streinth", Strasbourg 67200, Frankreich 10 CLCC Paul Strauss, Strasbourg, [email protected] [email protected] [email protected] Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Yu Liang, Lidan HouReceived: 16 March 2019Revised: 17 September 2019Accepted: 19. September 2019Veröffentlicht: 9. Oktober 20199. Oktober 2019 Zusammenfassung Die Entwicklung von Chemoresistenz ist nach wie vor eine große Herausforderung, die für die Letalität von Darmkrebs (CRC) verantwortlich ist. Dichloracetat (DCA) wurde ursprünglich als Stoffwechselregulator bei der Behandlung von Stoffwechselkrankheiten eingesetzt; hier wurde DCA untersucht, um die der Chemoresistenz von CRC zugrunde liegenden Mechanismen zu identifizieren. Wir fanden heraus, dass DCA die Chemosensitivität von CRC-Zellen gegenüber Fluorouracil (5-FU) deutlich erhöhte und die Koloniebildung aufgrund der hohen Apoptosewerte reduzierte. Mithilfe des Microarray-Assays stellten wir fest, dass miR-149-3p an der Chemoresistenz von CRC beteiligt war, die nach DCA-Behandlung durch Wildtyp-p53 moduliert wurde. Darüber hinaus wurde PDK2 als ein direktes Ziel von miR-149-3p identifiziert. Mechanistische Analysen zeigten, dass die Überexpression von miR-149-3p die 5-FU-induzierte Apoptose verstärkte und den Glukosestoffwechsel verringerte, ähnlich wie die Auswirkungen des Knockdowns von PDK2. Darüber hinaus hob die Überexpression von PDK2 die hemmende Wirkung von miR-149-3p auf den Glukosestoffwechsel teilweise auf. Schließlich wurde festgestellt, dass sowohl die DCA-Behandlung als auch die Überexpression von miR-149-3p in 5-FU-resistenten CRC-Zellen die chemotherapeutische Wirkung von 5-FU in vivo deutlich sensibilisiert, und dieser Effekt wurde auch in einer kleinen retrospektiven Kohorte von CRC-Patienten validiert. Zusammengenommen haben wir festgestellt, dass der p53/miR-149-3p/PDK2-Signalweg potenziell mit einer DCA-Behandlung angegangen werden kann, um chemoresistentes CRC zu überwinden. Ergänzende Informationen: Die Online-Version dieses Artikels (https:// doi.org/10.1038/s41388-019-1035-8) enthält ergänzendes Material, das autorisierten Benutzern zur Verfügung steht. Einleitung Darmkrebs (CRC) ist die vierthäufigste krebsbedingte Todesursache in China [1] und die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache in den Vereinigten Staaten [2], die hauptsächlich auf Metastasenbildung und Versagen der Chemotherapie aufgrund von Medikamentenresistenz zurückzuführen ist und jährlich zu etwa 50.000 Todesfällen führt [3]. In jüngster Zeit hat der neue Star PD1/PDL1 zwar großes Interesse geweckt, und immer mehr Biotherapeutika zeigen vielversprechende Ergebnisse in der Krebsbehandlung, doch die begrenzte Wirksamkeit und die unvermeidlichen unerwünschten Wirkungen schränken ihren Einsatz in der Klinik ein [4,5]. Derzeit ist die Chemotherapie immer noch die erste Wahl in der Klinik, insbesondere für Patienten…

TATSUAKI ISHIGURO1,2, MIYU ISHIGURO1, RYUMEI ISHIGURO1 und SAYURI IWAI1* 1 Abteilung für experimentelle Therapeutika, Kamui Medical Co., Ltd., Tokio 11200022Hibiya Uchisaiwaicho Klinik, Tokio 1050004, Japan. Korrespondenz: Dr. Tatsuaki Ishiguro, Kamui Medical Co., Ltd, 2-20-13 Koishikawa Bunkyo-ku, Tokio 1120002, JapanE-Mail:[email protected]: 14. November 2011 Akzeptiert: 28. Dezember 2011DOI: 10.3892/ol.2012.552 Zusammenfassung Es wurde berichtet, dass die Behandlung von Krebszellen mit Dichloracetat (DCA), einer zugelassenen Behandlung für angeborene Laktatazidose, den Warburg-Effekt umkehrt und das Tumorwachstum hemmt). Außerdem ist Omeprazol (OMP) ein bekannter Wirkstoff, der die Wirkung von Krebsmedikamenten verstärkt. Ziel dieser Studie war es, klinisch eingesetzte Arzneimittel zu finden, die die Wirkung von DCA verstärken. Die Kombination von DCA und OMP zeigte bei HT1080-Fibrosarkomzellen und RKO-Kolonkarzinomzellen eine stärkere Antitumorwirkung als DCA allein, während die Medikamente die Proliferation menschlicher WI-38-Fibroblasten nicht beeinträchtigten. Die hemmende Wirkung von DCA in Kombination mit OMP wurde durch Vitamin E und Z-VAD-FMK aufgehoben; daher wurde die konventionelle kaspaseabhängige Hemmung des Zellwachstums durch Superoxidproduktion als Mechanismus für die Hemmung vorgeschlagen. Die Kombination dieser Medikamente hatte auch eine Wirkung auf HT1080-Fibrosarkomzellen, die Mäusen eingeimpft wurden. Da OMP und DCA oral verabreicht werden können und seit mehreren Jahren ohne größere Nebenwirkungen klinisch eingesetzt werden, glauben wir, dass diese Kombinationstherapie ohne weiteres zur Behandlung bösartiger Tumore eingesetzt werden könnte. Schlüsselwörter: Fibrosarkom, Dickdarmkrebs, Dichloracetat, OmeprazolAbkürzungen: DCA, Dichloracetat; PPI, Protonenpumpeninhibitor; OMP, Omeprazol; SOD, Superoxid; ROS, reaktive Sauerstoffspezies Einleitung Warburg stellte erstmals fest, dass Krebszellen auch in Gegenwart von ausreichend Sauerstoff bevorzugt Glukose verstoffwechseln und Milchsäure produzieren [1-4]. Der damit einhergehende Anstieg der Glukoseaufnahme kann klinisch für den Nachweis der meisten soliden bösartigen Tumoren mittels Fluordesoxyglukose-Positronenemissionstomographie (FDG-PET) genutzt werden. Ein möglicher Grund dafür, dass Krebserkrankungen diesen im Vergleich zur oxidativen Phosphorylierung weniger effizienten Weg zur Herstellung von Adenosintriphosphat (ATP) wählen, ist sein Vorteil für das Überleben und die Vermehrung in der einzigartigen hypoxischen Tumorumgebung [5]. Diese Vorliebe für die anaerobe Atmung wird auch als Grund für die Resistenz von Krebszellen gegenüber Krebsmedikamenten angesehen, die die Apoptose über den mitochondrialen Weg auslösen. Bonnet et al. haben berichtet, dass die Behandlung von Krebszellen mit Dichloracetat (DCA), einer zugelassenen Behandlung für kongenitale Laktatazidose, den Warburg-Effekt umkehrt und das Tumorwachstum hemmt (3,4,6-8). DCA erhöht den Fluss von Pyruvat in die Mitochondrien durch Hemmung der Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase und fördert die Glukoseoxidation gegenüber der Glykolyse. Infolgedessen verringert DCA die Produktion von Milchsäure durch den Tumor und erhöht den intrazellulären pH-Wert. DCA induziert die Apoptose über zwei Wege, einen in den Mitochondrien, wo die Depolarisierung und die Produktion von Superoxid (SOD) die mitochondrienabhängige Apoptose aktiviert, und den anderen auf der plasmalemmalen Ebene, wo die Aktivierung/Umregulierung der Kv1.5-Kanäle den (K+)i verringert und die Caspasen aktiviert [6]. DCA ist ein vielversprechendes Krebsmedikament, da es bequem oral eingenommen werden kann, wenig kostet, kaum Nebenwirkungen hat und seit langem klinisch eingesetzt wird [7,8]. Obwohl es eine vielversprechende Behandlung für bösartige Tumore zu sein scheint, ist seine Wirkung in den laufenden Berichten über klinische Studien begrenzt. Daher suchten wir nach klinisch verwendeten Medikamenten, die die Wirkung von DCA verstärken. Omeprazol (OMP) ist ein Protonenpumpeninhibitor (PPI) und ist ebenfalls dafür…

Jingtao Tong, Ganfeng Xie, Jinxia He, Jianjun Li, Feng Pan, und Houjie Liang Abteilung für Onkologie, Südwestliches Krankenhaus, Dritte Medizinische Militäruniversität, 29 Gaotanyan Street, Chongqing 400038, China Die Korrespondenz ist zu richten an Houjie Liang, [email protected] Eingegangen am 27. Mai 2010; Überarbeitet am 29. Dezember 2010; Angenommen am 13. Januar 2011 Akademischer Herausgeber: Miguel A. Andrade Copyright © 2011 Jingtao Tong et al. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter der Creative Commons Attribution License veröffentlicht wird, die die uneingeschränkte Nutzung, Verbreitung und Vervielfältigung in jedem Medium erlaubt, sofern die Originalarbeit ordnungsgemäß zitiert wird. Dichloracetat (DCA), ein Inhibitor der Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase (PDK), hat sich vor kurzem als vielversprechendes, ungiftiges antineoplastisches Mittel erwiesen, das die Apoptose von Krebszellen fördert. In der vorliegenden Studie untersuchten wir die antitumorale Wirkung von DCA in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) auf Darmkrebszellen (CRC). Vier humane CRC-Zelllinien wurden mit DCA oder 5-FU bzw. einer Kombination aus DCA und 5-FU behandelt. Die Lebensfähigkeit der Zellen wurde mit dem 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)- 2,5-diphenyltetrazoliumbromid-Assay bestimmt. Die Wechselwirkung zwischen DCA und 5-FU wurde nach dem Median-Effekt-Prinzip bewertet. Die Immunzytochemie mit Bromdesoxyuridin (BrdU) wurde durchgeführt, um die Proliferation von CRC-Zellen zu bestimmen. Zellzyklus und Apoptose wurden mittels Durchflusszytometrie gemessen, und die Expression von mit Apoptose zusammenhängenden Molekülen wurde mittels Western Blot untersucht. Unsere Ergebnisse zeigten, dass DCA die Lebensfähigkeit von CRC-Zellen hemmte und in Kombination mit 5-FU eine synergistische Antiproliferation bewirkte. Darüber hinaus wurde die Apoptose von CRC-Zellen, die mit DCA und 5-FU behandelt wurden, im Vergleich zu 5-FU allein verstärkt und durch Veränderungen der Proteine Bcl-2, Bax und Caspase-3 nachgewiesen. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass DCA einen synergistischen Antitumor-Effekt mit 5-FU auf CRC-Zelllinien in vitro hat. 1. Einleitung Kolorektales Karzinom ist eine der häufigsten bösartigen Erkrankungen weltweit [1]. Neben der Operation stützt sich die Behandlung von Darmkrebs-Patienten in erster Linie auf die Chemotherapie, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs. Unter den Chemotherapeutika für Darmkrebs ist 5-Fluorouracil (5-FU), ein klassisches Chemotherapeutikum, seit mehreren Jahrzehnten die erste Wahl bei der Behandlung von Darmkrebs [2, 3]. 5-FU allein ist jedoch wenig selektiv für den Tumor und hoch toxisch für Knochenmark, Magen-Darm-Trakt und Haut, wenn es in therapeutischer Dosis eingesetzt wird [4]. Stoffwechselanomalien sind eines der entscheidenden Merkmale von Krebs [5]. Bereits in den 1920er Jahren stellte Otto Warburg fest, dass Krebszellen im Allgemeinen die Glykolyse und nicht die oxidative Phosphorylierung zur Energiegewinnung nutzen [6]. Die Umstellung des Stoffwechsels auf anaerobe Atmung durch Glykolyse aus Pyruvat anstelle der Umwandlung von Pyruvat in Acetyl-CoA durch die Pyruvatdehydrogenase (PDH) im aeroben Glukosestoffwechsel wird somit zu einem bevorzugten Phänotyp des Krebsfortschritts. Die PDH kann bei vielen glykolytischen Phänotypen, einschließlich Krebs, durch die Pyruvatdehydrogenase-Kinase (PDK) inaktiviert werden, während die Hemmung der PDK den Stoffwechsel auf aerobe Oxidation umstellt, was sich als nachteilig für das Tumorwachstum erweist [7]. Dichloracetat (DCA) ist ein prototypischer Inhibitor der mitochondrialen PDK. Durch die Blockierung des Enzyms verringert DCA die Laktatproduktion, indem es den Pyruvat-Stoffwechsel von der Glykolyse zur Oxidation in den Mitochondrien verlagert. Diese Eigenschaft hat dazu geführt, dass DCA zur Behandlung von Störungen der Milchsäureakkumulation…

Ellappan Babu, Ph. D., Sabarish Ramachandran, Ph. D., Veena Coothan-Kandaswamy, Ph. D., Selvakumar Elangovan, Ph. D., Puttur D. Prasad, Ph. D, Vadivel Ganapathy, Ph. D, und Muthusamy Thangaraju, Ph. D. Abteilung für Biochemie und Molekularbiologie, Medical College of Georgia, Georgia Health Sciences University, Augusta, Georgia, USA Die Nutzer können den Inhalt dieser Dokumente für akademische Forschungszwecke ansehen, ausdrucken, kopieren, herunterladen sowie Texte und Daten auswerten, wobei stets die vollständigen Nutzungsbedingungen zu beachten sind: http://www.nature.com/authors/editorial_policies/license.html#terms Korrespondenz: M. Thangaraju, Ph. D., Abteilung für Biochemie und Molekularbiologie, Medical College of Georgia, Augusta, GA 30912, USA., [email protected]: Die Autoren erklären, dass es keine konkurrierenden finanziellen Interessen im Zusammenhang mit der in diesem Manuskript beschriebenen Arbeit gibt.Veröffentlicht in der endgültigen, redigierten Form als: Oncogene. 2011 September 22; 30(38): 4026–4037. doi:10.1038/onc.2011.113.Schlüsselwörter: SLC5A8; Dichloracetat; Krebsmedikament; Warburg-Effekt; Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase; mitochondriale Oxidation bei Krebs Zusammenfassung In der Öffentlichkeit und in der Wissenschaft ist ein wachsendes Interesse an Dichloracetat als potenziellem Krebsmedikament zu verzeichnen. Es gibt glaubwürdige Beweise für die Antitumoraktivität dieser Verbindung, aber für eine signifikante therapeutische Wirkung sind hohe Konzentrationen erforderlich. Leider führen diese hohen Konzentrationen zu schädlichen Nebenwirkungen, die das Nervensystem betreffen, so dass die Verwendung zur Krebsbehandlung nicht möglich ist. Die mechanistische Grundlage der Antitumoraktivität der Verbindung ist ihre Fähigkeit, den Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex durch Hemmung der Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase zu aktivieren. Da die Verbindung die Kinase in mikromolaren Konzentrationen hemmt, ist nicht bekannt, warum therapeutisch untragbar hohe Dosen für die Unterdrückung des Tumorwachstums erforderlich sind. Wir stellten die Hypothese auf, dass ein Mangel an wirksamen Mechanismen für den Eintritt von Dichloracetat in Tumorzellen diesem Phänomen zugrunde liegen könnte. Hier zeigen wir, dass SLC5A8 Dichloracetat sehr effektiv und mit hoher Affinität transportiert. Dieser Transporter wird in normalen Zellen exprimiert, aber die Expression wird in Tumorzellen durch epigenetische Mechanismen unterdrückt. Das Fehlen des Transporters macht Tumorzellen resistent gegen die antitumorale Wirkung von Dichloracetat. Wird der Transporter jedoch ektopisch in Tumorzellen exprimiert, werden die Zellen schon bei niedrigen Konzentrationen empfindlich für das Medikament. Dies ist bei Brustkrebszellen, Dickdarmkrebszellen und Prostatakrebszellen zu beobachten. Normale Zellen, die den Transporter konstitutiv exprimieren, werden von der Substanz jedoch nicht beeinflusst, was auf eine selektive therapeutische Wirkung auf Tumorzellen hinweist. Der Mechanismus der Antitumoraktivität der Verbindung ist nach wie vor ihre Fähigkeit, die Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase zu hemmen und die mitochondriale Oxidation von Pyruvat zu erzwingen. Da das Silencing von SLC5A8 in Tumoren mit DNA-Methylierung einhergeht und seine Expression durch die Behandlung mit DNA-Methylierungsinhibitoren induziert werden kann, deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass die Kombination von Dichloracetat mit einem DNA-Methylierungsinhibitor ein Mittel zur Verringerung der Dichloracetat-Dosen darstellen würde, um die mit hohen Dosen verbundenen schädlichen Auswirkungen zu vermeiden, ohne jedoch die Antitumoraktivität zu beeinträchtigen. EINLEITUNG Dichloracetat wird derzeit zur Behandlung der kongenitalen Laktatazidose eingesetzt (Stacpoole et al., 2003, 2008). Die therapeutische Wirksamkeit dieses Arzneimittels ist auf seine Fähigkeit zurückzuführen, den Pyruvatdehydrogenase-Komplex (PDC) in der mitochondrialen Matrix zu aktivieren. Der Enzymkomplex ist jedoch nicht das direkte Ziel des Medikaments. Dichloracetat ist ein Inhibitor der Pyruvatdehydrogenase-Kinase (PDK), die die E1α-Untereinheit von PDC phosphoryliert und den Komplex inaktiviert (Stacpoole et al. 2003,…

Stephen B. Strum & Örn Adalsteinsson & Richard R. Black & Dmitri Segal & Nancy L. Peress & James Waldenfels S. B. StrumInternationalStrategic Cancer Alliance, 538 Granite Street, Ashland, OR 97520, USAe-mail:[email protected]. B. StrumAmerikanischeGesellschaft für klinische Onkologie, 538 Granite Street, Ashland, OR 97520, USAS. B. StrumAmericanUrological Association, 538 Granite Street, Ashland, OR 97520, USAÖ. AdalsteinssonInternationalStrategic Cancer Alliance, 873 E. Baltimore Pike #333, Kennett Square, PA 19348, USAe-mail:[email protected]. R. BlackNuclearMedicine and PET Imaging, Radisphere Teleradiology Group, Beachwood, OH 44022, USAe-mail:[email protected]. SegalValleyRadiology Consultants, Poway, CA 92064, USAe-mail:[email protected]. L. PeressLifeExtension Foundation, 5760 S. Scenic Drive, Sault Sainte Marie, MI 49783, USAe-mail:[email protected]. WaldenfelsLifeExtension Foundation, 9114 Steeplebush Court, Annandale, VA 22003-4051, USAe-mail:[email protected] Schlüsselwörter: Dichloroacetat . DCA . Non-Hodgkin-Lymphom . NHL . PET . PET/CT . Glykolyse . Metabolomik . WarburgAbkürzungen: DCA (Dichloracetat)NHL (Non-Hodgkin-Lymphom)PET (Positronen-Emissions-Tomographie)CT (Computertomographie)FDG (Fluordesoxyglucose)SUV (standardisierter Aufnahmewert)mg (Milligramm)kg (Kilogramm)R-CHOP (Rituximab-Cytoxan,Hydroxydaunomycin, Oncovin, Prednison) Received: 27. Oktober 2012 Akzeptiert: 23. November 2012SpringerScience+Business Media New York 2012 Abstract Die Aufnahme von Fluordesoxyglucose-Positronen-Emissions-Tomographie in den Tumoren verschiedener Krebsarten zeigt die Schlüsselrolle von Glucose bei der Proliferation von Krebs. Dichloracetat ist ein 2-Kohlenstoff-Molekül mit entscheidender biologischer Aktivität bei der Veränderung des metabolischen Abbaus von Glukose zu Milchsäure. Studien an menschlichen Zelllinien zeigen, dass Dichloracetat den Metabolismus der Krebszelle von der Glykolyse auf die oxidative Phosphorylierung umstellt und damit die Mitochondrienfunktionen wiederherstellt, die die Apoptose der Krebszelle auslösen. Berichte über Dichloracetat beim Menschen sind selten. Die Autoren nahmen Kontakt zu Personen aus Internetforen auf, die über herausragende Reaktionen auf die Selbstmedikation mit Dichloracetat berichtet hatten. Mit informierter Zustimmung wurden vollständige Krankenakten angefordert, um das Ansprechen auf Dichloracetat zu dokumentieren, wobei der Kontext der Monotherapie mit Dichloracetat betont wurde. Von zehn Patienten, die einer solchen Bewertung zustimmten, erfüllte nur ein Patient die Kriterien, da er neben einer Monotherapie mit Dichloracetat über umfassende Klinikunterlagen sowie Pathologie-, Bildgebungs- und Laborberichte verfügte. Dieser Patient steht im Mittelpunkt des vorliegenden Berichts. In diesem Fallbericht über einen Mann mit einem dokumentierten Rückfall nach einer modernen Chemotherapie für das Non-Hodgkin-Lymphom wird ein signifikantes Ansprechen auf Dichloracetat mit einer kompletten Remission dokumentiert, die auch nach 4 Jahren noch anhält. Dichloracetat scheint eine neuartige Therapie zu sein, die weitere Untersuchungen in der Krebsbehandlung rechtfertigt. Hintergrund Das metabolische Profil bösartiger Erkrankungen wurde als eines charakterisiert, das mit metabolischen Anpassungen verbunden ist, die darauf abzielen, bevorzugt die an der Glykolyse beteiligten Stoffwechselwege zu nutzen (Warburg et al. 1927), was in der neueren Literatur als glykolytischer Phänotyp von Krebs bezeichnet wird. (Bui und Thompson 2006; Fang et al. 2008; Gatenby und Gawlinski 2003) Im Wesentlichen handelt es sich bei diesem glykolytischen Phänotyp um eine darwinistische Anpassung, bei der die Krebszelle die Stoffwechselwege der Glukoseoxidation, die von normalen Zellen zur Energiegewinnung und auch zur Beseitigung von Tumorzellen genutzt werden, verringert und untergräbt (Fang et al. 2008). Eine entscheidende normale Zellfunktion, die im Kampf gegen Krebs beeinträchtigt wird, ist der programmierte Zelltod in den Mitochondrien (Apoptose). Auf der Grundlage der oben genannten Beobachtungen befinden sich derzeit Wirkstoffe in der klinischen Erprobung, die auf den Tumorstoffwechsel und insbesondere auf die mitochondrialen ATP-produzierenden Wege abzielen.…

Ioanna Papandreou, Tereza Goliasova, und Nicholas C. Denko Abteilung für Strahlenonkologie, Abteilung für Strahlen- und Krebsbiologie, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA Schlüsselwörter: Tumorstoffwechsel, Pyruvatdehydrogenase, Warburg-Effekt, StoffwechselinhibitorenAbkürzungen: DCA: Dichloracetat; HIF1: Hypoxie-induzierbarer Faktor 1; LDH: Laktatdehydrogenase; PDC: Pyruvatdehydrogenase-Komplex; PDH: Pyruvatdehydrogenase; PDK: Pyruvatdehydrogenase-Kinase; PDP: Pyruvatdehydrogenase-Phosphatase Korrespondenz mit: Nicholas C. Denko, Abteilung für Strahlenonkologie, Abteilung für Strahlen- und Krebsbiologie, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USATel.: 650-724-5066, Fax: 650-723-7382,E-mail: [email protected] Eingereicht am: 22 Jul 2010Akzeptiert: Angenommen: 30 Sep 2010Online: 18 Oct 2010DOI: 10.1002/ijc.25728 In den letzten 20 Jahren ist die Zahl der Artikel, in denen der Begriff "Tumorstoffwechsel" vorkommt, von 3 auf 28 pro Jahr gestiegen, und die Zahl der Zitierungen dieser Artikel hat sich von 23 auf 929 pro Jahr erhöht (ISI, Thompson Reuters statistics). Das erneute Interesse am Verständnis der Mechanismen und Folgen eines veränderten Tumorstoffwechsels hat eindeutig die Phantasie der wissenschaftlichen Gemeinschaft beflügelt. Die Idee, dass Tumore einen veränderten Stoffwechsel haben, wurde erstmals von dem Biochemiker und Nobelpreisträger Otto Warburg bei der Beschreibung des Glukosestoffwechsels erkannt.1 In jüngerer Zeit hat sich das Konzept, dass Tumore einen anderen Stoffwechsel haben, auf andere Merkmale ausgeweitet, wie z. B. Glutaminolyse, Fettsäureoxidation und Lipidbiogenese. Es gibt eindeutig einen anderen Stoffwechselbedarf, der diese Veränderungen in sich ständig teilenden Zellen antreibt, als in Zellen, die sich im Endstadium befinden. Die Entdeckung dieser Veränderungen hat die Möglichkeit eröffnet, dass sie aufgrund ihrer einzigartigen Bedeutung für Krebszellen therapeutisch angegangen werden können.2 Das Konzept, dass Stoffwechselveränderungen eine Reaktion auf einzigartige Anforderungen innerhalb des Tumors sind, wurdevorgeschlagen3 , auch wenn es schwierig ist, diese Anforderungen zu quantifizieren. Es besteht eine Wechselwirkung zwischen den onkogenen Veränderungen in der Tumorzelle und den besonderen Aspekten der Mikroumgebung des Tumors, die sich auf den Zellstoffwechsel auswirken, und umgekehrt (Abb. 1). Daher ist es schwierig, die genauen Stoffwechselanforderungen innerhalb des Tumors zu bestimmen, indem man die Zellen des ex vivo gezüchteten Tumors untersucht. Die Umweltbedingungen, unter denen die Zellen in der Kultur gezüchtet werden, unterscheiden sich stark von den Umweltbedingungen in vivo. Dulbeccos modifiziertes Eagles-Medium mit hohem Glukosegehalt und einer Atmosphäre von 21 % Sauerstoff unterscheidet sich stark von den hypoxischen und/oder hypoglykämischen Bedingungen, die im Tumor herrschen.4,5 Die Glukosekonzentration von 25 mM ist etwa fünfmal so hoch wie der normale Blutspiegel, und die Sauerstoffspannung ist mindestens viermal so hoch wie in vivo. Die Tatsache, dass die Zellen mit diesen Stoffwechselsubstraten überflutet werden, verändert ihr eigenes Stoffwechselprogramm erheblich.4,6 Erhöhte Glukosekonzentrationen begünstigen die Glykolyse (Crabtree-Effekt7 ), während eine erhöhte Sauerstoffzufuhr zu vermehrten Sauerstoffnebenprodukten führt und die Lebensdauer der Zellen verkürzt.8 Der Glukosestoffwechsel veranschaulicht das Zusammenspiel dieser drei Faktoren im Tumor. Die onkogene Transformation treibt die Proliferation der Tumorzellen stärker an als die Gefäßkapazität, was zu Hypoxie führt. Die Hypoxie in der Mikroumgebung des Tumors steigert den glykolytischen Stoffwechsel, vor allem durch die Aktivierung des Transkriptionsfaktors Hypoxiainducible Factor 1 (HIF1).9 Eine erhöhte Glykolyse führt zu einer vermehrten Produktion von Laktat, was zu einem sauren extrazellulären pH-Wert und weiteren Veränderungen der Genexpression beiträgt.10 Sowohl Hypoxie als auch Azidose können zu einem erhöhten Maß an…

E. D. Michelakis,1 * G. Sutendra,1 P . Dromparis,1 L. Webster,1 A. Haromy,1 E. Niven,2 C. Maguire,2 T.-L. Gammer,1 J. R. Mackey,3 D. Fulton,3 B. Abdulkarim,3 M. S. McMurtry,1 K. C. Petruk4 1Abteilungfür Medizin, Universität von Alberta, Edmonton, Alberta, Kanada T6G 2B7. 2Abteilungfür Biomedizinische Technik und diagnostische Bildgebung, Universität von Alberta, Edmonton, Alberta, Kanada T6G 2B7. 3Abteilungfür Onkologie, Universität von Alberta, Edmonton, Alberta, Kanada T6G 2B7. 4Abteilungfür Neurochirurgie, Universität von Alberta, Edmonton, Alberta, Kanada T6G 2B7. *An wen die Korrespondenz zu richten ist. E-Mail: [email protected] Band 2 Ausgabe 31 31ra34 Eingereicht: 11. November 2009Angenommen: 23. April 2010Veröffentlicht: 12. Mai 2010 Solide Tumore, einschließlich des aggressiven primären Hirntumors Glioblastoma multiforme, entwickeln eine Resistenz gegenüber dem Zelltod, die zum Teil auf eine Umstellung von mitochondrialer oxidativer Phosphorylierung auf zytoplasmatische Glykolyse zurückzuführen ist. Diese Umstellung des Stoffwechsels wird von einer mitochondrialen Hyperpolarisation begleitet. Wir haben getestet, ob das niedermolekulare Orphan-Medikament Dichloracetat (DCA) diese krebsspezifische metabolische und mitochondriale Umstrukturierung in Glioblastomen rückgängig machen kann. Frisch isolierte Glioblastome von 49 Patienten wiesen eine mitochondriale Hyperpolarisierung auf, die durch DCA rasch rückgängig gemacht wurde. In einem separaten Experiment mit fünf Glioblastom-Patienten sicherten wir prospektiv das Ausgangsmaterial und serielles Tumorgewebe, entwickelten patientenspezifische Zelllinien von Glioblastomen und mutmaßlichen Glioblastom-Stammzellen (CD133+ , nestin+ Zellen) und behandelten jeden Patienten bis zu 15 Monate lang mit oralem DCA. DCA depolarisierte die Mitochondrien, erhöhte die reaktiven Sauerstoffspezies in den Mitochondrien und induzierte Apoptose in GBM-Zellen sowie in mutmaßlichen GBM-Stammzellen, sowohl in vitro als auch in vivo. Die DCA-Therapie hemmte auch den Hypoxie-induzierbaren Faktor-1α, förderte die Aktivierung von p53 und unterdrückte die Angiogenese sowohl in vivo als auch in vitro. Die dosislimitierende Toxizität war eine dosisabhängige, reversible periphere Neuropathie, und es gab keine hämatologische, hepatische, renale oder kardiale Toxizität. Hinweise auf eine klinische Wirksamkeit lagen bei einer Dosis vor, die keine periphere Neuropathie verursachte, und bei DCA-Serumkonzentrationen, die ausreichten, um das Zielenzym von DCA, die Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase II, zu hemmen, die in allen Glioblastomen stark exprimiert war. Die Modulation des Stoffwechsels könnte ein praktikabler therapeutischer Ansatz für die Behandlung von Glioblastomen sein. EINLEITUNG Das Glioblastoma multiforme (GBM) ist ein aggressiver primärer Hirntumor, der auf zugelassene Therapien extrem schlecht anspricht (1). Eine Chemotherapie mit Temozolomid (TMZ) plus Strahlentherapie (RT), die nach einer chirurgischen Entfernung des Tumors verabreicht wird, verlängert die mediane Überlebenszeit von 12,1 Monaten mit RT allein auf 14,6 Monate (1). Die mediane Zeit bis zum Fortschreiten des Tumors nach RT und TMZ beträgt nur 6,9 Monate (1). Bei rezidivierenden Gliomen sind das progressionsfreie Überleben und das Ansprechen auf TMZ deutlich schlechter (2). GBMs sind sehr vaskuläre Tumoren mit bemerkenswerter molekularer und genetischer Heterogenität (1). Eine ideale Therapie sollte die GBM-Apoptose erhöhen, die molekulare Heterogenität überwinden, die Angiogenese hemmen und die Blut-Hirn-Schranke bei minimaler systemischer Toxizität überwinden. Auf der Grundlage unserer jüngsten Erkenntnisse in Tiermodellen (3, 4)haben wir die Hypothese aufgestellt, dass das kleine Orphan-Molekül Dichloracetat (DCA) diese Kriterien erfüllt und bei der Behandlung von GBM beim Menschen wirksam sein könnte. DCA hemmt das mitochondriale Enzym Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase (PDK) (5). Durch die Hemmung der…

Tiziana Tataranni 1 und Claudia Piccoli 1,2 1Laborfür präklinische und translationale Forschung, IRCCS-CROB, Krebsreferenzzentrum der Basilicata, Rionero in Vulture (Pz), 85028, Italien 2Abteilungfür klinische und experimentelle Medizin, Universität Foggia, Foggia 71121, Italien Die Korrespondenz sollte an Tiziana Tataranni gerichtet werden; [email protected] Gastherausgeber: Kanhaiya Singh Copyright © 2019 Tiziana Tataranni und Claudia Piccoli. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter der Creative-Commons-Attributionslizenz verbreitet wird, die die uneingeschränkte Nutzung, Verbreitung und Vervielfältigung in jedem Medium erlaubt, sofern das Originalwerk ordnungsgemäß zitiert wird. Received: 24 July 2019Revised: 12 September 2019Accepted: 11. Oktober2019Online-Veröffentlichung: 14. November 2019 Die krebsbekämpfenden Eigenschaften von Dichloracetat (DCA) sind in der Literatur umfangreich beschrieben, seine effektive klinische Anwendung in der Krebstherapie ist jedoch noch auf klinische Studien beschränkt. Das Auftreten von Nebenwirkungen wie Neurotoxizität sowie der Verdacht der Karzinogenität von DCA schränken den klinischen Einsatz von DCA immer noch ein. In den letzten Jahren hat jedoch die Zahl der Berichte, die den Einsatz von DCA gegen Krebs unterstützen, zugenommen, auch aufgrund des großen Interesses an der Beeinflussung des Stoffwechsels von Tumorzellen. Die Entschlüsselung des Wirkmechanismus von DCA half, die Grundlagen seiner selektiven Wirksamkeit gegen Krebszellen zu verstehen. Die erfolgreiche gleichzeitige Verabreichung von DCA mit konventioneller Chemotherapie, Strahlentherapie, anderen Medikamenten oder Naturstoffen wurde in mehreren Krebsmodellen getestet. Neue Systeme zur Verabreichung von Arzneimitteln und Mehrfachwirkstoffe, die DCA und andere Arzneimittel enthalten, scheinen die Bioverfügbarkeit zu verbessern und dank einer synergistischen Wirkung mehrerer Wirkstoffe effizienter zu sein. Die Verbreitung von Berichten, die die Wirksamkeit von DCA in der Krebstherapie belegen, hat zu weiteren Studien geführt, die andere potenzielle molekulare Angriffspunkte von DCA finden sollen. Interessanterweise könnte DCA den Anteil der Krebsstammzellen erheblich beeinflussen und zur Krebsausrottung beitragen. Zusammengenommen liefern diese Ergebnisse eine gute Grundlage für neue klinische translationale Studien mit DCA in der Krebstherapie. EINFÜHRUNG Krebs ist eine der häufigsten Todesursachen weltweit. Trotz erheblicher Fortschritte bei den diagnostischen und therapeutischen Ansätzen stellt seine Ausrottung nach wie vor eine Herausforderung dar. Zu viele Faktoren sind für Therapieversagen oder Rückfälle verantwortlich, so dass dringend neue Behandlungsansätze gesucht werden müssen. Abgesehen von den typischen bekannten Eigenschaften bösartiger Zellen, wie abnorme Vermehrung, Deregulierung der Apoptose und des Zellzyklus [1, 2]weisen Krebszellen auch eine besondere Stoffwechselmaschine auf, die einen weiteren vielversprechenden Ansatz für die Krebstherapie bietet [3-5]. Unsere Gruppe hatte bereits auf die Bedeutung einer metabolischen Charakterisierung von Krebszellen hingewiesen, um die Wirksamkeit einer metabolischen Behandlung vorherzusagen [6]. Medikamente, die den Stoffwechsel von Krebszellen beeinflussen können, werden bereits in Betracht gezogen und zeigen ermutigende Ergebnisse in Bezug auf Wirksamkeit und Verträglichkeit [7]. In den letzten zehn Jahren wurde das kleine Molekül DCA, das bereits zur Behandlung von akuter und chronischer Laktatazidose, angeborenen Fehlern des mitochondrialen Stoffwechsels und Diabetes [8]eingesetzt wird, wurde weitgehend als Krebsmedikament eingesetzt. DCA ist ein 150 Da großes, wasserlösliches Säuremolekül, ein Analogon der Essigsäure, bei dem zwei der drei Wasserstoffatome der Methylgruppe durch Chloratome ersetzt wurden (Abbildung 1(a)) [9]. Die Verabreichung von DCA in Dosen von 50 bis 200 mg/Kg/Tag führt in mehreren präklinischen Modellen zu einer Verringerung des Tumormassenvolumens, der Proliferationsrate und der…

D.L. Kolesnik*, O.N. Pyaskovskaya, O.V. Yurchenko, G.I. SolyanikR.E. Kavetsky Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology, NAS of Ukraine, Kyiv 03022, UkraineEingereicht am: 06. Mai 2019. *Korrespondenz: E-Mail: [email protected] Verwendete Abkürzungen: DCA - Natriumdichloracetat; MTF - Metformin; Δψm - mitochondriales Membranpotential; IC50 - halbe maximale inhibitorische Konzentration Zusammenfassung Es ist bekannt, dass das Arsenal an Chemotherapeutika für die Behandlung von bösartigen Hirntumoren recht begrenzt ist, was die hohe Relevanz der Forschung bei der Suche nach neuen wirksamen Antitumortherapien, einschließlich der Verwendung von Energiestoffwechselmodifikatoren, begründet. Ziel: Es sollte die Anti-Gliom-Aktivität von Natriumdichloracetat (DCA) und Metformin (MTF) in Kombination in vitro und in vivo untersucht werden. Materialien und Methoden: Zellüberleben, Zellzyklus, Apoptose, mitochondriales Membranpotenzial (Δψm), ATP-Spiegel, Glukoseverbrauchsrate und Laktatproduktionsrate wurden in kultivierten Gliomzellen C6 in vitro bestimmt. Die Antitumorwirkung der Mittel in vivo wurde routinemäßig durch die Verlängerung der Lebensdauer von Ratten mit transplantiertem intrazerebralem Gliom C6 bewertet und durch histologische Untersuchung von Tumorgewebe bestätigt. Ergebnisse: Die halbmaximale Hemmkonzentration (IC50) für DCA und MTF, die einzeln verwendet wurden, betrug 79,2 ± 2,1 mM bzw. 78,4 ± 4,0 mM, während die IC50 für DCA in Kombination mit 7,8 mM MTF um das 3,3-fache niedriger war (24,0 ± 1,2 mM, p < 0,05). Die eintägige Inkubation von Zellen mit DCA in einer Konzentration nahe der IC50 (25 mM) in Kombination mit MTF in einer Konzentration, die um eine Größenordnung niedriger ist als die IC50 (7,8 mM), führte im Gegensatz zu ihrer getrennten Verwendung zu einem Rückgang der Anzahl lebensfähiger Zellen um 40% (p < 0.05); Umverteilung der Zellen durch die Zellzyklusphasen in Richtung eines verringerten Anteils von Zellen in der S-Phase um 46% (p < 0,05) und eines erhöhten Anteils von Zellen in der G0/G1-Phase um 24% (p < 0,05) im Vergleich zu ähnlichen Indizes in der Kontrolle. Die hohe proapoptotische Aktivität von DCA in Kombination mit MTF wurde durch einen signifikant höheren Prozentsatz apoptotischer Zellen in vitro als in der Kontrolle (18,9 ± 4,4 % gegenüber 5,7 ± 1,3 %, p < 0,05) und eine hohe Anzahl von Tumorzellen mit Anzeichen von Apoptose bei der histologischen Untersuchung der Tumorpathomorphose bestätigt. Die kombinierte Wirkung von DCA und MTF führte zu einer fast 4-fachen Verringerung der Glukoseverbrauchsrate von C6-Gliomzellen (0,23 ± 0,05 μmol/106 Zellen/h gegenüber 0,91 ± 0,12 μmol/106 Zellen/h, p<0.05) im Vergleich zu den entsprechenden Parametern in der Kontrolle und eine 2-fach erhöhte Rate der Laktatproduktion (1,06 ± 0,03 μmol/106 Zellen/h vs. 0,53 ± 0,03 μmol/106 Zellen/h, p < 0,05). Gleichzeitig unterschieden sich sowohl Δψm als auch der Gehalt an intrazellulärem ATP in den mit DCA und MTF behandelten C6-Gliomzellen, sowohl einzeln als auch in Kombination, nicht signifikant von den Indizes in der Kontrollgruppe. In In-vivo-Studien war die durchschnittliche Lebensdauer von Ratten mit intrakraniell transplantiertem Gliom C6, die mit DCA in Kombination mit MTF in einer Gesamtdosis von 1,1 bzw. 2,6 g/kg Körpergewicht behandelt wurden, um 50% höher (p < 0,001) als in der Kontrollgruppe. Im Gegensatz dazu verlängerte MTF bei alleiniger Anwendung (in einer Dosis von 2,6 g/kg) die Lebensdauer der tumortragenden…

Sang Hyeok Woo1,*, Sung-Keum Seo1,*, Yoonhwa Park1,2, Eun-Kyu Kim3, Min-Ki Seong4, Hyun-Ah Kim4, Jie-Young Song1, Sang-Gu Hwang1, Jin Kyung Lee5, Woo Chul Noh4, In-Chul Park1 1Divisionof Radiation Cancer Research, Korea Institute of Radiological and Medical Sciences, Nowon-gu, Seoul, 01812, Republik Korea 2Schoolof Life Science and Biotechnology, Korea University, Seongbuk-gu, Seoul, 02841, Republik Korea 3Abteilungfür Chirurgie, Brustkrebszentrum, Seoul National University Bundang Hospital, Seoul National University College of Medicine, Bundang-gu, Seongnam, 13620, Republik Korea 4Abteilungfür Chirurgie, Korea Cancer Center Hospital, Korea Institute of Radiological and Medical Sciences, Nowon-gu, Seoul, 01812, Republik Korea 5KIRAMSRadiation Biobank, Korea Institute of Radiological and Medical Sciences, Nowon-gu, Seoul, 01812, Republik Korea *DieseAutoren haben gleichermaßen zu dieser Arbeit beigetragen Korrespondenz mit: In-Chul Park, E-Mail: [email protected] Schlüsselwörter: Tamoxifen, Brustkrebs, Dichloracetat, epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor, Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase Eingereicht: May 18, 2016 Accepted: July 22, 2016 Published online: August 01, 2016 Zusammenfassung Die Reprogrammierung des Stoffwechsels in Krebszellen wurde kürzlich als ein wesentliches Merkmal der Neoplasie erkannt. In diesem Zusammenhang stellen Stoffwechselveränderungen ein attraktives therapeutisches Ziel dar, und in präklinischen Studien wurden ermutigende Ergebnisse mit Medikamenten erzielt, die auf verschiedene Stoffwechselprozesse abzielen. In jüngster Zeit haben mehrere Studien darauf hingewiesen, dass Dichloracetat (DCA), ein spezifischer Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase-Inhibitor, ein potenzielles Krebsmedikament für eine große Zahl verschiedener Tumoren sein könnte. Der genaue Mechanismus ist jedoch noch nicht vollständig geklärt, was für den Einsatz von DCA in der Krebsbehandlung wichtig ist. In der vorliegenden Studie fanden wir heraus, dass DCA MCF7-Brustkrebszellen für den Tamoxifen-induzierten Zelltod sensibilisierte, indem es die Expression des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) verringerte. Die Herunterregulierung des EGFR wurde durch den Abbau des Proteins verursacht. Außerdem spielte die mitogen-aktivierte Proteinkinase p38 eine wichtige Rolle beim DCA/Tamoxifen-induzierten EGFR-Abbau. Schließlich förderte DCA auch einen vergleichbaren Tamoxifen-induzierten Zelltod in Tamoxifen-resistenten MCF7-Zellen, die durch Langzeitbehandlung mit Tamoxifen entstanden waren. Zusammenfassend deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass DCA ein attraktiver potenzieller Wirkstoff ist, der die Zellen für den Tamoxifen-induzierten Zelltod sensibilisiert und die Tamoxifen-Resistenz über die Herunterregulierung der EGFR-Expression in Brustkrebszellen überwindet. EINFÜHRUNG Proliferierende Krebszellen haben im Vergleich zu den meisten normalen, differenzierten Zellen ganz andere Stoffwechselbedürfnisse. Um ein schnelles Zellwachstum und eine rasche Vermehrung zu unterstützen, verändern Krebszellen beispielsweise den Stoffwechselfluss im Vergleich zum umgebenden Gewebe, um ausreichend Bioenergetik und biosynthetische Zwischenprodukte bereitzustellen. Ein bekanntes Phänomen, das bei den meisten Krebszellen zu beobachten ist, ist die Umstellung auf aerobe Glykolyse, unabhängig von der Sauerstoffzufuhr, was als "Warburg-Effekt" bezeichnet wird, bei dem Pyruvat direkt in Milchsäure umgewandelt wird, anstatt in den Zitronensäurezyklus zu gelangen [1]. Da alle Krebszellen von dieser Veränderung des Stoffwechsels abhängig sind, stellen diese veränderten Stoffwechselwege attraktive therapeutische Ziele dar [2]. Sowohl in präklinischen als auch in klinischen Studien wurden Anstrengungen unternommen, den umprogrammierten Stoffwechsel allein oder in Kombination mit einer Krebschemotherapie anzugehen [3]. Interessanterweise wird diese krebsspezifische Umgestaltung des Stoffwechsels durch Dichloracetat (DCA) rückgängig gemacht, ein kleines Molekül, das auf die Mitochondrien abzielt und nach oraler Verabreichung in die meisten Gewebe eindringen kann [4]. Es hemmt spezifisch die Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase (PDK), ein Mitglied der Kinase-Familie, was zu einer Reaktivierung der Pyruvat-Dehydrogenase (PDH) führt, einem Schlüsselenzym, das den Fluss…

Dana Flavin Foundation for Collaborative Medicine and Research, Greenwich, CT, USA und AMC/co Klinik im Alpenpark, Ringsee, Deutschland Korrespondenz an: Dr. Dana Flavin, Foundation for Collaborative Medicine and Research, 24 Midwood Drive, Greenwich, CT, USA E-Mail: [email protected] Eingereicht: 7. April 2010Akzeptiert: Juni 15, 2010DOI: 10.3892/ol_00000158 Zusammenfassung Ein 51-jähriger Patient, bei dem 2001 ein medulläres Schilddrüsenkarzinom (MTC) diagnostiziert wurde und der nach einer Adriamycin-Therapie Lungenmetastasen entwickelte, wurde erfolgreich mit Dimethyltriazenoimidazolcarboximid behandelt. Nach zahlreichen Chemotherapieversuchen zur Herbeiführung einer Teilremission blieb er 7 Jahre lang in Teilremission. Im Oktober 2008 erlitt der damals 58-jährige Patient einen Rückfall mit zahlreichen Tumoren in der Körpermitte. Am 1. Dezember 2008 lag der Tumormarker für MTC, Calcitonin, bei 38.611 pg/ml, d. h. weit über der Norm von <20 pg/ml. Da alle anderen Chemotherapieversuche fehlgeschlagen waren, kam er für keine neuen Studien in Frage. Daraufhin wurde der Patient sofort mit 10 mg/kg Dichloracetat (DCA) behandelt. Im April 2009 war der Calcitoninspiegel auf 2.000 pg/ml gesunken. Im Mai 2009 zeigte eine erneute Positronen-Emissions-Tomographie einen dramatischen Rückgang an allen Tumorstellen. Der Patient befindet sich derzeit in Remission und erhält weiterhin die gleiche Dosierung von DCA, wobei sein Tumormarker in den Labordaten seit November 2009 stabil bleibt. Schlüsselwörter: Dichloracetat, medulläres Schilddrüsenkarzinom EINLEITUNG Das medulläre Schilddrüsenkarzinom (MTC) ist ein seltener Calcitonin-produzierender neuroendokriner Tumor, der sich aus parafollikulären C-Zellen (Calcitonin-produzierenden Zellen) der Schilddrüse entwickelt, die von der Neuralleiste abstammen (1)eine Komponente der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 2 oder MEN2-Syndrome (2)und macht etwa 4 % aller Schilddrüsenkrebsfälle aus. Bei 25-30 % der MTC-Fälle handelt es sich um vererbte Erkrankungen, die übrigen Fälle sind sporadische Formen der Krankheit (3). Die 3-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkrebs und Resistenz gegen radioaktives Jod beträgt weniger als 50 %, wobei die zytotoxischen Standard-Chemotherapien kaum ansprechen (4). Bei endokrinen Malignomen, wie dem Schilddrüsenkarzinom, ist die Behandlung der Wahl die Operation, die jedoch nur im Frühstadium der Erkrankung erfolgreich ist. MTC ist eine unheilbare Krankheit, wenn die Metastasen nicht mehr entfernt werden können (5). Die Behandlungsmöglichkeiten für fortgeschrittene endokrine Malignome sind nach wie vor unbefriedigend und gehen mit einer schlechten Prognose für die Patienten einher. Zytotoxische Chemo- und Strahlentherapien, die mit erheblicher Toxizität verbunden sind, zeigen oft nur eine begrenzte und vorübergehende Wirksamkeit (6). Tyrosinkinaseinhibitoren, die vor allem auf die Aktivität des Proto-Onkogens RET (Rearrangement während der Transfektion) einwirken, wie z. B. Vandetanib, Sorafenib und Sunitinib, scheinen vielversprechend zu sein. Die niedrige Rate partieller Reaktionen und das Fehlen vollständiger Reaktionen in den verschiedenen Studien zur Monotherapie machen jedoch deutlich, dass neue und wirksamere Einzelwirkstoffe oder Kombinationen von Wirkstoffen mit akzeptabler Toxizität benötigt werden (3). Fallbericht In dieser Studie wird ein männlicher MTC-Patient mit Lungenmetastasen vorgestellt, der sieben Jahre nach einem chirurgischen Eingriff und einer erfolgreichen Chemotherapie mit Dimethyltriazenoimidazolcarboximid (DTIC) und 5-Fluorouracil neue Tumore entwickelte. Der 51-jährige Patient mit MTC und Lymphknotenbefall, bei dem 2001 die Erstdiagnose gestellt wurde, hatte eine sporadische Form der Krankheit, während sein Zwillingsbruder, bei dem ebenfalls kein genetischer Faktor festgestellt wurde, krankheitsfrei war. Der Patient wurde 2004 erneut mit einem Regime aus Carboplatin und Daunoxom…

Akbar Khan, MD; Denis Marier, ND; Eric Marsden, ND; Douglas Andrews, ND; Isaac Eliaz, MD Akbar Khan, MD, ist medizinischer Direktor von Medicor Cancer Centres, Inc, in Toronto, Ontario, Kanada. Denis Marier, ND, ist der Direktor der Canadian Clinic for Integrative Medicine in Windsor, Ontario. Eric Marsden, ND, ist Direktor des Marsden Center of Naturopathic Excellence in Maple, Ontario. Douglas Andrews, ND, ist angestellter naturheilkundlicher Arzt bei Medicor Cancer Centres, Inc. Isaac Eliaz, MD, ist Direktor der Amitabha Medical Clinic in Santa Rosa, Kalifornien. Korrespondierender Autor: Akbar Khan, MD E-mail Adresse: [email protected] Zusammenfassung Orales Dichloracetat-Natrium (DCA) wird derzeit als Einzelwirkstoff und als Adjuvans zur Behandlung verschiedener Krebsarten untersucht. Einer der Faktoren, die den klinischen Einsatz von DCA bei kontinuierlicher oraler Verabreichung einschränken, ist eine dosisabhängige, reversible Neurotoxizität, einschließlich peripherer Neuropathie und Enzephalopathie. Die intravenöse (IV) Verabreichung hat eine Reihe potenzieller Vorteile, darunter (1) gepulste Dosierung, um höhere Konzentrationen zu erreichen, als dies bei oraler Verabreichung möglich ist, (2) eine längere Auswaschphase, um das Potenzial für Neurotoxizität zu verringern, und (3) eine Umgehung des Verdauungssystems, was besonders für Krebspatienten im fortgeschrittenen Stadium von Bedeutung ist. Für hochdosiertes DCA (bis zu 100 mg/kg/Dosis) lagen Daten vor, die seine Sicherheit sowohl bei gesunden Freiwilligen als auch bei schwerkranken Patienten bestätigten, so dass die Autoren mit der Off-Label-Behandlung von Krebspatienten beginnen konnten. Bei mehreren ihrer Patienten, die mit IV DCA behandelt wurden, beobachteten die Autoren klinische, hämatologische oder radiologische Reaktionen. In diesem Artikel werden drei Fälle von Patienten mit rezidivierenden Krebserkrankungen vorgestellt, bei denen alle konventionellen Therapien versagt hatten: (1) ein 79-jähriger männlicher Patient mit Dickdarmkrebs, der Lebermetastasen hatte, (2) ein 43-jähriger männlicher Patient mit Angiosarkom, der Pankreas- und Knochenmetastasen hatte, und (3) ein 10-jähriger männlicher Patient mit neuroendokrinem Pankreaskarzinom, der Lebermetastasen hatte. (Altern Ther Health Med. 2014;20(suppl 2):21-28.) Orales Natriumdichloracetat (DCA) ist ein Medikament, das derzeit als Einzelwirkstoff und als Zusatztherapie bei Krebs untersucht wird.1 Derzeit läuft an der University of Alberta eine Phase-I-Studie mit oralem DCA bei rezidivierenden oder metastasierenden soliden Tumoren, und an der Stanford University werden zwei Studien mit oralem DCA bei Kopf- und Halskrebs durchgeführt. DCA wurde von Stacpoole2-5 ausgiebig für die Behandlung der kongenitalen Laktatazidose untersucht, zu der eine Gruppe von vererbten mitochondrialen Erkrankungen gehört. Das Sicherheitsprofil für die Anwendung von oralem DCA beim Menschen wurde durch diese Arbeiten ermittelt. Das Medikament hat sich als relativ sicher erwiesen und weist keine hämatologischen, kardialen, pulmonalen oder renalen Toxizitäten auf.6 Die Haupttoxizität ist neurologisch, vor allem die periphere Neuropathie, und dieser Zustand ist reversibel.7 Es wurde ein DCA-induziertes Delirium beobachtet, das nach Absetzen des Medikaments rasch reversibel ist.8 Bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten kann eine asymptomatische, aber reversible Erhöhung der Leberenzyme auftreten.9 Im Januar 2007 veröffentlichten Bonnet et al10 eine bahnbrechende Arbeit, in der sie nachwiesen, dass DCA bei der Behandlung von Brust-, Lungen- und Gehirnkrebs beim Menschen in vitro und in vivo (bei Ratten) über neuartige Stoffwechselwege wirksam ist, die eine Hemmung der mitochondrialen Pyruvatdehydrogenase-Kinase beinhalten. Die Forscher berichteten, dass DCA in Krebszellen selektiv Apoptose auslöst, indem…

Walter Lemmoa, c, Gerard Tanb Manuskript zur Veröffentlichung angenommen 04. März 2016 a LEMMO Integrated Cancer Care Inc., 327 Renfrew Street, Vancouver, BC V5K 5G5, KanadaabGerard Tan & Associates Integrative Cancer Centre, Suite 105-2295 West Broadway, Vancouver, BC V6K 2E4, KanadaacKorrespondierender Autor: Walter Lemmo, ND, FABNO, LEMMO Integrated Cancer Care Inc., 327 Renfrew Street, Vancouver, BC V5K 5G5, Kanada. E-Mail: [email protected] Zusammenfassung Hier stellen wir einen Fallbericht einer 49-jährigen Nichtraucherin mit schlechtem Leistungsstatus vor, die an nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und leptomeningealer Karzinomatose (LMC) erkrankt war und nach Einführung von oralem Dichloracetat (DCA) etwa 64 Wochen (454 Tage) nach einer palliativen Ganzhirnbestrahlung überlebte, ohne dass eine Chemotherapie oder eine weitere zielgerichtete Therapie zur spezifischen Behandlung der LMC erforderlich war. Unseres Wissens ist dies der erste Fallbericht, in dem der Einsatz von DCA bei LMC beschrieben wird. Unsere Ergebnisse werden im Kontext früherer Anwendungen von DCA bei malignen Erkrankungen des zentralen Nervensystems diskutiert. Schlüsselwörter: Dichloracetat; Dichloressigsäure; Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs; Leptomeningeale Karzinomatosedoi:http://dx.doi.org/10.14740/jmc2456w Articles © The authors | Journal compilation © J Med Cases and Elmer Press Inc™ |www.journalmc.orgThis ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License verbreitet wird, die eine uneingeschränkte nicht-kommerzielle Nutzung, Verbreitung und Vervielfältigung in jedem Medium erlaubt, sofern das Originalwerk ordnungsgemäß zitiert wird EINLEITUNG Die leptomeningeale Karzinomatose (LMC) kann eine schwierige Komorbidität bei verschiedenen malignen Erkrankungen, insbesondere Brust- und Lungenkrebs, darstellen [1, 2]. Gängige Behandlungsprotokolle bevorzugen chemotherapeutische Ansätze, einschließlich intrathekaler (IT) Anwendungen [3, 4], gezielter Wirkstoffe [5], palliativer Bestrahlung [6, 7] und der Verwendung eines ventrikuloperitonealen (VP) Shunts zur Linderung von Hydrozephalus-Komplikationen [8-10]. Es besteht ein großer Bedarf an der Erforschung neuer Behandlungsmethoden, die bequem, risikoarm und wirksam sind, da die mediane Überlebenszeit für Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) weiterhin nur wenige Monate beträgt. Fallbericht Eine 49-jährige Nichtraucherin stellte sich im Mai 2006 mit einem inoperablen NSCLC IIIb mit diffusem Befall der rechten Lunge und einem rechten Pleuraerguss vor. Drei Zyklen von Gemcitabin und Cisplatin, die am 26. Juli 2006 begannen, wurden als unwirksam erachtet. Am 18. September 2006 sprach sie auf eine Talkumpleurodese an. Am 5. Oktober wurde eine Zweitlinientherapie mit Paclitaxel eingeleitet, die jedoch aufgrund erheblicher Toxizität am 26. Oktober durch nab-Paclitaxel ersetzt wurde; die vierte und letzte Dosis erhielt sie am 2. Januar 2007 aufgrund der fortschreitenden Erkrankung. Am 23. Januar 2007 wurde sie dann auf Erlotinib 100 mg/Tag umgestellt, das bis Februar 2009 weiterbehandelt wurde. Der Mutationsstatus des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) war nicht bekannt, da dieser Test zum damaligen Zeitpunkt nicht vom Medical Service Plan of British Columbia, Kanada, bezuschusst wurde. Obwohl die Röntgenaufnahmen des Brustkorbs zwischen dem 27. Februar 2007 und dem 29. Dezember 2007 stabil erschienen und die Computertomographie (CT) des Brustkorbs und des Abdomens bis zum 28. April 2008 keine weiteren abnormen Befunde ergab, stieg das carcinoembryonale Antigen (CEA) ab dem 28. Juni 2007 mit einem Wert von 28 allmählich auf 170 am 28. April 2008 an. Der CEA-Anstieg schien in diesem Fall mit einer fortschreitenden Grunderkrankung zu korrelieren. Im April 2008 berichtete der Patient über zunehmende…

Akbar Khan Medizinischer Direktor, Medicor Cancer Centres Inc., Toronto, Kanada Zusammenfassung Das Plattenepithelkarzinom der Niere ist eine seltene Form von Nierenkrebs, die als unheilbar gilt, sobald sich Metastasen gebildet haben. Die Prognose ist schlecht, und die durchschnittliche Überlebenszeit im fortgeschrittenen Stadium liegt trotz aller verfügbaren konventionellen Therapien in der Regel bei einigen Monaten. Wir beschreiben den Fall einer 72-jährigen Frau mit metastasiertem Plattenepithelkarzinom der Niere, bei der eine radikale Nephrektomie mit positiven Operationsrändern, Nierenveneninvasion und Metastasen in mehreren abdominalen Lymphknoten durchgeführt wurde. Sie erhielt eine palliative Strahlentherapie des Abdomens mit 4500cGy in 25 Fraktionen über 5 Wochen. Im Anschluss an die Strahlentherapie wurde sie mit einer zyklischen Behandlung mit oralem Natriumdichloracetat ("DCA") behandelt. Die Behandlung wurde nach 3 Monaten aufgrund der Entwicklung einer peripheren Neuropathie abgesetzt. Bei der Nachuntersuchung nach Abschluss der DCA-Behandlung wurden keine Anzeichen einer metastatischen Erkrankung festgestellt. Die Neuropathie besserte sich allmählich, und die Computertomographie zeigte vier Jahre später kein Wiederauftreten des Krebses. Die Patientin fühlt sich auch fünf Jahre nach Beendigung der Therapie ohne klinische Anzeichen eines Rezidivs gut und führt ein normales und aktives Leben. Schlüsselworte: Dichloroacetat, Strahlentherapie, Plattenepithelkarzinom der Niere, Remission Copyright © 2012 Akbar Khan. Dies ist ein frei zugänglicher Artikel, der unter der Creative Commons Attribution License unported 3.0 verbreitet wird, die die uneingeschränkte Nutzung, Verbreitung und Vervielfältigung in jedem Medium erlaubt, sofern die Originalarbeit ordnungsgemäß zitiert wird. Kontakt zum Autor: Akbar Khan E-Mail: [email protected] EINLEITUNG Das renale Plattenepithelkarzinom ("RSCC") ist eine seltene Form von Nierenkrebs, die vom Nierenbecken ausgeht. RSCC machen etwa 0,5 - 0,8 % aller bösartigen Nierentumoren aus (Bhaijee 2012). Obwohl eine Operation bei einer lokalisierten Erkrankung manchmal heilend wirkt, gilt das metastasierte Plattenepithelkarzinom der Niere ("mRSCC") als unheilbar (Holmang et al. 2007). In mehreren Veröffentlichungen von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von RSCC wurde festgestellt, dass dieser Krebstyp strahlenresistent ist und dass eine systemische Chemotherapie wenig Nutzen bringt. (Bhandari et al. 2010), (Di Battista et al. 2012), (Kimura et al. 2000), (Li und Cheung 1987). Die durchschnittliche Überlebensrate im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung ist extrem schlecht (im Bereich von mehreren Monaten), und die Fünfjahresüberlebensrate wird mit weniger als 10 % angegeben (Holmang et al. 2007). In einer Untersuchung von 15 Fällen berichteten Lee et al. über ein medianes Überleben von 3,5 Monaten (Lee et al. 1998). Es wurde eine Medline-Suche durchgeführt (Medline RSCC 2012), um festzustellen, ob Fälle von langfristiger kompletter Remission von mRSCC aufgezeichnet worden waren. Dabei wurden über 200 Zitate zu RSCC gefunden, aber nur ein veröffentlichter Fall einer fünfjährigen vollständigen Remission/Heilung (Carlson 1960). In diesem Fall wurde der Patient einer vollständigen Nephrourektomie unterzogen, einschließlich der Resektion von peri-renalem Fett und einer Blasenmanschette. Die Pathologie zeigte keine Beteiligung der Operationsränder, und es wurden keine Metastasen festgestellt. Natriumdichloracetat ("DCA") ist ein Arzneimittel, das ausgiebig für die Behandlung der kongenitalen Laktatazidose untersucht wurde, die eine Gruppe von vererbten mitochondrialen Erkrankungen umfasst (Stacpoole et al. 2006), (Stacpoole et al. 1992), (Stacpoole et al. 1988). Das Sicherheitsprofil der Verwendung von DCA beim Menschen wurde durch diese Arbeiten ermittelt.…

Ramon C Sun1,2, Philip G Board1 und Anneke C Blackburn1* 1 Molekulargenetik-Gruppe, Abteilung für translationale Biowissenschaften, John Curtin School of Medical Research, Gebäude 131, Australian National University, Postfach 334, Canberra ACT 0200, AUSTRALIEN 2 Abteilung für Strahlenonkologie, Stanford School of Medicine, Stanford CA 94305 USA.1*Korrespondenz: [email protected]©2011 Sun et al; Lizenznehmer BioMed Central Ltd. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0) verbreitet wird, die die uneingeschränkte Nutzung, Verbreitung und Vervielfältigung in jedem Medium erlaubt, sofern das Originalwerk ordnungsgemäß zitiert wird.Empfangen: 3. Mai 2011Akzeptiert: 18. November 2011Veröffentlicht: 18. November 2011 Zusammenfassung HintergrundKrebszellen weisen im Vergleich zu normalen Zellen ein anderes Stoffwechselprofil auf. Der Warburg-Effekt (erhöhte aerobe Glykolyse) und die Glutaminolyse (erhöhte mitochondriale Aktivität durch Glutaminkatabolismus) sind bekannte Kennzeichen von Krebs und gehen mit einer erhöhten Laktatproduktion, einer hyperpolarisierten mitochondrialen Membran und einer erhöhten Produktion reaktiver Sauerstoffspezies einher. MethodenIndieser Studie zielen wir auf den Warburg-Effekt mit Dichloracetat (DCA) und die erhöhte mitochondriale Aktivität der Glutaminolyse mit Arsentrioxid (ATO) in Brustkrebszellen ab und messen die Zellproliferation, den Zelltod und mitochondriale Eigenschaften. ErgebnisseDieKombination von DCA und ATO war bei der Hemmung der Zellproliferation und der Herbeiführung des Zelltods wirksamer als jedes der beiden Medikamente allein. Wir haben die Auswirkungen dieser Behandlungen auf das mitochondriale Membranpotenzial, die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies und den ATP-Spiegel untersucht und sowohl für ATO als auch für DCA neue molekulare Mechanismen innerhalb der Mitochondrien identifiziert: ATO reduziert die mitochondriale Funktion durch die Hemmung der Cytochrom-C-Oxidase (Komplex IV der Elektronentransportkette), während DCA die Expression der ATP-Synthase b-Untereinheit hochreguliert. Die Potenzierung der ATO-Zytotoxizität durch DCA korreliert mit einer starken Unterdrückung der Expression von c-Myc und HIF-1a sowie einer verminderten Expression des Überlebensproteins Bcl-2. SchlussfolgerungDieseStudie zeigt zum ersten Mal, dass die Beeinflussung von zwei wichtigen Stoffwechselmerkmalen von Krebs eine wirksame Anti-Krebs-Strategie mit therapeutischem Potenzial ist. SchlüsselwörterDichloracetat, Brustkrebs, Elektronentransportkette, Mitochondrien, Arsentrioxid Einleitung Arsentrioxid (ATO) wird seit über 2000 Jahren als Therapeutikum eingesetzt. Ursprünglich stammt es aus China [1]es wird derzeit zur Behandlung der akuten promyeloischen Leukämie (APL) bei Patienten eingesetzt, die nach einer Alltrans-Retinsäure/Anthrazyklin-Therapie einen Rückfall erlitten haben, und wird für die Erstlinientherapie der de novo APL gefördert [2-4]. ATO ist als hyperreaktives Molekül bekannt und könnte potenziell an Thiolgruppen in vielen Proteinen binden [2,5]. Seine Fähigkeit, an das thiolreiche, mutierte Protein PML-RAR-α zu binden, das durch eine Chromosomentranslokation bei APL entsteht, hat es zu einem wirksamen Medikament bei APL gemacht [2,5,6]. Es hat sich gezeigt, dass ATO bei einer Reihe von Krebszelllinien in vitro und in vivo die Apoptose auslöst [7,8]es war jedoch schwierig, ATO für den klinischen Einsatz bei anderen Tumorarten als der APL in Betracht zu ziehen, da die molekularen Ziele, die zu seiner Zytotoxizität führen, nicht bekannt sind. In den letzten 10 Jahren wurden die physiologischen Veränderungen in den Krebszellen als Reaktion auf eine ATO-Behandlung gut charakterisiert, und viele klinische Versuche für neue Anwendungen von ATO sind im Gange [5]. ATO wurde als mitochondriales Toxin vorgeschlagen [9]. ATO kann das mitochondriale Membranpotenzial (MMP) depolarisieren [10]die intrazelluläre Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) erhöhen [8]und Apoptose auslösen…

Dana F. Flavin1, 2 1Klinikim Alpenpark, Defreggerweg 2-6, Ringsee, 83707 Tegernsee, Deutschland2Foundation for Collaborative Medicine and Research, 24 Midwood Drive, Greenwich, CT 06830, USA Die Korrespondenz ist zu richten an Dana F. Flavin, [email protected]: 4. Juni 2010Angenommen: 23. Juli 2010AkademischerRedakteur: Michael A. CarducciCopyright© 2010 Dana F. Flavin. Dies ist ein frei zugänglicher Artikel, der unter der Creative Commons Attribution License veröffentlicht wird, die die uneingeschränkte Nutzung, Verbreitung und Vervielfältigung in jedem Medium erlaubt, sofern das Originalwerk ordnungsgemäß zitiert wird. Im Juni 2007 wurde bei einem 48-jährigen männlichen Patienten ein follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) im Stadium 4 diagnostiziert und drei Monate lang mit einer herkömmlichen Chemotherapie behandelt, die zu einer vollständigen Remission führte. Fast ein Jahr später kehrten die Tumore im Nasopharynx und in den Halslymphdrüsen zurück. Der Patient lehnte alle vorgeschlagenen Chemotherapien ab und begann mit der Selbstverabreichung von Dichloracetat (DCA) 900 mg täglich, wobei ein PET-Scan vier Monate später eine vollständige Remission zeigte. Seit seiner letzten PET-Untersuchung im Mai 2009 ist er unter kontinuierlicher DCA-Einnahme weiterhin tumorfrei. EINFÜHRUNG Das Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), ein Lymphdrüsenkrebs, der überall im Körper entstehen kann, betrifft mehr als 400.000 Menschen in den Vereinigten Staaten. 2009 gab es 66.000 neue Fälle [1]. NHL äußert sich häufig in Form von niedrigem Fieber, Schweißausbrüchen, geschwollenen Lymphknoten, allgemeinem Unwohlsein und Müdigkeit. Obwohl es gut auf etablierte Therapien wie Chemotherapie und Bestrahlung anspricht, werden immer aggressivere neuere Behandlungen entwickelt [2]werden derzeit aggressivere neuere Behandlungen entwickelt, darunter eine Chemotherapie mit Ganzkörperbestrahlung und anschließender Stammzellentransplantation [3]. Während diese Behandlungen bei einigen Patienten zu einer vollständigen Remission geführt haben [4]während diese Behandlungen bei einigen Patienten zu einer vollständigen Remission geführt haben, suchen andere Patienten, die sich der Beeinträchtigung der Lebensqualität durch aggressive Therapien bewusst sind [3]sie suchen bei Fachleuten oder auf eigene Faust nach alternativen Behandlungsmöglichkeiten, von denen viele nicht konventionell sind oder sich in einem experimentellen Stadium befinden. Eine dieser Therapien ist Dichloroacetat (DCA) [5]. DCA ist ein Nebenprodukt der Chlorierung von Wasser [6, 7] , das die aerobe Glykolyse hemmt. Es wird in der Medizin seit über 30 Jahren [8] als Prüfpräparat zur Behandlung schwerer Stoffwechselstörungen wie Diabetes und Hypercholesterinämie [5, 9] sowie zur Behandlung der angeborenen Laktatazidose bei nordamerikanischen Kindern [10] eingesetzt. Die Bioverfügbarkeit [11] und Pharmakokinetik [12] von DCA wurden über mehrere Jahrzehnte hinweg bei Erwachsenen [6], Kindern [13, 14] und Tieren [15] gut erforscht. Als Arzneimittel wird DCA in Dosierungen zwischen 10 mg/Kg und 50 mg/Kg im Allgemeinen gut vertragen, obwohl eine längere Exposition mit peripherer Neuropathie verbunden ist [16]. Seine Aktivierung des Pyruvat-Dehydrogenase-Enzyms (PDH) der Mitochondrien verringert die Glykolyse und reaktiviert die Glukoseoxidation, ein günstiger Ansatz zur Verbesserung der Laktatazidose [9]. Krebszellen nutzen überwiegend ein System der Glykolyse zur Energiegewinnung anstelle der von gesunden Zellen verwendeten Glukoseoxidation. Krebs scheint eine Form der intrazellulären Laktatazidose zu sein, die durch eine Blockade der Glukoseoxidation auf der Ebene der PDH (Pyruvatdehydrogenase) verursacht wird. Der Glykolyse-Stoffwechsel von Glukose erhöht die Milchsäure der Krebszellen und senkt den intrazellulären pH-Wert [7] , was zu erheblichen Verschiebungen in der intrazellulären Biochemie führt. Die aerobe…

Serena Vella1*, Matteo Conti2*, Roberta Tasso1, Ranieri Cancedda1,3 und Aldo Pagano1,3 1 Abteilung Onkologie, Biologie und Genetik (DOBiG), Universität Genua, Genua-Italien2Labor für klinische Pharmakologie und Toxikologie, Ospedale S. Maria delle Croci, 48100 Ravenna-Italien3Nationales Institut für Krebsforschung (IST) Genua, Largo R. Benzi, 10, 16132 Genua-Italien Das kleine, wasserlösliche Molekül Dichloracetat (DCA) weckt in letzter Zeit reges Interesse im Bereich der Krebstherapie, da es nachweislich in der Lage ist, das Wachstum menschlicher Tumore zu hemmen, indem es spezifisch auf die Mitochondrien von Krebszellen einwirkt, ohne die Physiologie nicht bösartiger Zellen zu stören. Das Neuroblastom war eine der Tumorarten, bei denen DCA als unwirksam angesehen wurde, da es aus Zellen mit wenigen anerkannten mitochondrialen Anomalien besteht. Das Neuroblastom setzt sich jedoch aus verschiedenen Zelltypen zusammen, was den Stoffwechsel, den Phänotyp und das bösartige Potenzial betrifft. Trotz der obigen Vorhersage zeigen wir in dieser Arbeit, dass (i) DCA eine unerwartete krebshemmende Wirkung auf NB-Tumorzellen zeigt und (ii) diese Wirkung selektiv auf sehr bösartige NB-Zellen gerichtet ist, während die differenzierteren/weniger bösartigen NB-Zellen gegenüber der DCA-Behandlung refraktär sind. Dieses Ergebnis unterstreicht die Notwendigkeit einer detaillierten Untersuchung der krebshemmenden Eigenschaften von DCA bei diesem Tumortyp mit dem Ziel, es als therapeutisches Mittel einzusetzen. Das niedermolekulare/orphan drug DCA ist vor kurzem ins Rampenlicht getreten, weil es in der Lage ist, das Wachstum von Tumoren des Glioblastoma multiforme (GBM) in Dosierungen zu hemmen, die mit keinerlei Nebenwirkungen verbunden sind.1-4 In Anbetracht seiner gut verträglichen Toxizität und seiner geringen Kosten weckt DCA daher reges Interesse an seinem potenziellen Einsatz in der Krebstherapie und bei der Heilung bestimmter Tumorarten.5 Zwar hat sich DCA bei kleinzelligem Lungenkarzinom als wirksam erwiesen,6 brust,7 prostata8 und Endometrium9 endometriumkarzinom und Glioblastom-Zelllinien gezeigt,2 wurde die Wirksamkeit dieses kleinen Moleküls als Krebstherapie bisher nur bei menschlichem GBM klinisch nachgewiesen, so dass die nachgewiesene Wirksamkeit von DCA bei anderen bösartigen Erkrankungen noch zu bewerten ist.10 Aufgrund seines Wirkmechanismus ist davon auszugehen, dass DCA bei Tumoren, die durch eine geringe mitochondriale Polarisierung gekennzeichnet sind, wie z. B. Haferzell-Lungenkrebs, Lymphome, Neuroblastome (NB) und Sarkome, unwirksam ist.5 DCA als Inhibitor des mitochondrialen Enzyms Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase (PDK) aktiviert die Pyruvat-Dehydrogenase (PDH), ein Gatekeeper-Enzym, das den Fluss von Pyruvat in die Mitochondrien reguliert und das Verhältnis von Glukoseoxidation zu Glykolyse erhöht.4-6 Bonnet et al. zeigten, dass diese Steigerung der oxidativen Phosphorylierung in Krebszellen selektiv pro-apoptotisch ist und zu einer Verringerung der typischen mitochondrialen Hyperpolarisation führt, die mit einer Apoptoseresistenz einhergeht.6 Obwohl NB zunächst als ein Tumortyp angesehen wurde, bei dem DCA aufgrund seiner spezifischen kleinzelligen Beschaffenheit und der vermutlich fehlenden mitochondrialen Membranhyperpolarisation höchstwahrscheinlich unwirksam ist,5 proliferierende NB-Zellen werden durch einen glykolytischen Phänotyp aufrechterhalten.11 Wir untersuchten die mögliche Wirksamkeit einer DCA-Behandlung bei der Hemmung des Wachstums menschlicher NB-Knoten, die in NOD-SCID-Mäusen erzeugt wurden. Überraschenderweise stellten wir fest, dass DCA das Tumorwachstum in vivo deutlich einschränkt. In menschlichen NB-Tumoren gibt es drei verschiedene Zelltypen: Stammzellen vom Typ I, neuroblastische/neuroendokrine Vorläuferzellen vom Typ N und stammähnliche schwannianische/melanoblastische Vorläuferzellen vom Typ S. Diese Zellen weisen unterschiedliche morphologische, biochemische und tumorerzeugende Eigenschaften und variable Differenzierungsstadien auf.12 Interessanterweise haben wir…

Akbar Khan, Doug Andrews, Jill Shainhouse, Anneke C Blackburn Akbar Khan, Douglas Andrews, Medicor Cancer Centres Inc., Toronto, ON M2N 6N4, Kanada Jill Shainhouse, Naturheilkundliche Klinik Insight, Toronto, ON M4P 1N9, Kanada Anneke C Blackburn, John Curtin School of Medical Research, Australische Nationale Universität, Canberra, ACT 2601, Australien Beiträge der Autoren: Khan A behandelte die Patientin und schrieb den größten Teil des Fallberichts; Andrews D half bei der Entwicklung des natürlichen Medikamentenprotokolls zur Verringerung der DCA-Nebenwirkungen und schrieb einen Teil des Fallberichts; Shainhouse J behandelte die Patientin mit natürlicher Therapie; Blackburn AC interpretierte den Fallbericht im Zusammenhang mit der Literatur zur in vitro- und in vivo-DCA-Forschung, schrieb Teile der Einleitung und Diskussion und überprüfte das Manuskript insgesamt. Einverständniserklärung nach Aufklärung: Die in diesem Manuskript beschriebene Patientin hat ihr Einverständnis zur anonymen Veröffentlichung ihres Falles gegeben. Erklärung zu Interessenkonflikten: Einer der Autoren (Khan) führt die Dichloracetat-Therapie für Krebspatienten über die Medicor-Krebszentren auf Kosten und ohne Gewinn durch. Die Klinik ist im Besitz eines Familienmitglieds dieses Autors. Die anderen Autoren haben nichts zu verraten. Open-Access: Dieser Artikel ist ein Open-Access-Artikel, der von einem internen Redakteur ausgewählt und von externen Gutachtern vollständig begutachtet wurde. Er wird in Übereinstimmung mit der Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0)-Lizenz verbreitet, die es anderen erlaubt, dieses Werk zu verbreiten, zu remixen, zu adaptieren, auf diesem Werk aufzubauen und ihre abgeleiteten Werke zu anderen Bedingungen zu lizenzieren, vorausgesetzt, das Originalwerk wird ordnungsgemäß zitiert und die Nutzung ist nicht kommerziell. Siehe: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ Quelle des Manuskripts: Eingeladenes Manuskript Korrespondenz mit: Akbar Khan, MD, Medizinischer Direktor, Medicor Cancer Centres Inc., 4576 Yonge St., Suite 301, Toronto, ON M2N 6N4, [email protected]:+1-416-2270037Fax: +1-416-2271915 Received: 30. Januar 2017 Peer-Review begonnen: Februar 12, 2017 Erste Entscheidung: March 28, 2017 Revised: May 5, 2017 Accepted: Mai 30, 2017 Artikel im Druck: 31. Mai 2017 Online veröffentlicht: August 10, 2017 Zusammenfassung Natriumdichloracetat (DCA) wird seit 2007 als metabolische Krebstherapie untersucht, basierend auf einer Publikation von Bonnet et al, die zeigte, dass DCA Apoptose (programmierten Zelltod) in menschlichen Brust-, Lungen- und Gehirnkrebszellen induzieren kann. Klassischerweise wird das Ansprechen von Krebs auf eine medizinische Therapie in der Humanforschung anhand der Definitionen der Response Evaluation Criterial for Solid Tumours (Kriterien für die Beurteilung des Ansprechens auf solide Tumore) gemessen, die "Ansprechen" durch den Grad der Tumorverkleinerung oder das Verschwinden des Tumors auf bildgebenden Verfahren definieren, aber auch die Stabilisierung der Krankheit ist ein positives klinisches Ergebnis. Es hat sich gezeigt, dass DCA in vitro und in vivo als Zytostatikum wirken kann, ohne Apoptose auszulösen. Es wird der Fall eines 32-jährigen Mannes vorgestellt, bei dem eine DCA-Therapie ohne gleichzeitige konventionelle Therapie zu einer Rückbildung und Stabilisierung eines rezidivierenden metastasierenden Melanoms über einen Zeitraum von mehr als vier Jahren führte, wobei die Nebenwirkungen geringfügig waren. Dieser Fall zeigt, dass DCA zur Verringerung des Krankheitsvolumens und zur Erhaltung der langfristigen Stabilität bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom eingesetzt werden kann. Schlüsselwörter: Dichloroacetat; Krebs; BRAF; Melanom; Zytostatikum © The Author(s) 2017. Veröffentlicht von Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Kernaussage: Natriumdichloracetat…

Akbar Khan, Doug Andrews, Anneke C. Blackburn Akbar Khan, Douglas Andrews, Medicor Cancer Centres Inc., Toronto, ON M2N 6N4, Kanada Anneke C Blackburn, John Curtin School of Medical Research, Australische Nationaluniversität, Canberra, ACT 2601, Australien Beiträge der Autoren: Khan A behandelte den Patienten und verfasste den größten Teil des Fallberichts; Andrews D behandelte den Patienten, entwarf die natürlichen Therapieprotokolle und war Mitverfasser des Fallberichts; Blackburn AC führte In-vitro- und In-vivo-Arbeiten durch, die die Wirkung von DCA als Zytostatikum belegen, und verfasste die Teile des Fallberichts, die sich mit der In-vitro- und In-vivo-DCA-Forschung befassen. Stellungnahme des institutionellen Prüfungsausschusses: Nicht zutreffend. Einverständniserklärung nach Aufklärung: Die in diesem Manuskript beschriebene Patientin hat ihr Einverständnis zur anonymen Veröffentlichung ihres Falles gegeben. Erklärung zu Interessenkonflikten: Einer der Autoren (Khan) führt die Dichloracetat-Therapie für Krebspatienten über die Medicor-Krebszentren auf Kosten und ohne Gewinn durch. Die Klinik ist im Besitz eines Familienmitglieds dieses Autors. Die anderen Autoren haben nichts offen zu legen. Open-Access: Dieser Artikel ist ein Open-Access-Artikel, der von einem internen Redakteur ausgewählt und von externen Gutachtern vollständig begutachtet wurde. Er wird in Übereinstimmung mit der Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0)-Lizenz verbreitet, die es anderen erlaubt, dieses Werk zu verbreiten, zu remixen, zu adaptieren, auf diesem Werk aufzubauen und ihre abgeleiteten Werke zu anderen Bedingungen zu lizenzieren, vorausgesetzt, das Originalwerk wird ordnungsgemäß zitiert und die Nutzung ist nicht kommerziell. Siehe: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ Quelle des Manuskripts: Eingeladenes Manuskript Korrespondenz mit: Akbar Khan, MD, Medizinischer Direktor, Medicor Cancer Centres Inc., 4576 Yonge St., Suite 301, Toronto, ON M2N 6N4, [email protected]:+1-416-2270037Fax: +1-416-2271915 Received: 30. April 2016 Peer-Review begonnen: 3. Mai 2016 Erste Entscheidung: June 17, 2016 Revised: 23. Juli 2016 Angenommen: August 6, 2016 Artikel im Druck: August 8, 2016 Online veröffentlicht: Oktober 16, 2016 Zusammenfassung Orales Dichloracetat-Natrium (DCA) wird seit 2007 als neuartige Stoffwechseltherapie für verschiedene Krebsarten untersucht, basierend auf den Daten von Bonnet et al, dass DCA die Apoptose menschlicher Lungen-, Brust- und Gehirnkrebszellen auslösen kann. Das Ansprechen auf die Therapie wird in Humanstudien anhand der Standardkriterien für die Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren gemessen, die "Ansprechen" durch den Grad der Tumorverkleinerung oder das Verschwinden des Tumors in der Bildgebung definieren.Blackburn et al. haben jedoch gezeigt, dass DCA in vitro und in vivo auch als Zytostatikum wirken kann, ohne Apoptose (programmierten Zelltod) auszulösen. Es wird ein Fall vorgestellt, in dem eine orale DCA-Therapie bei einer 57-jährigen Frau zu einer Stabilisierung des Kolonkarzinoms im Stadium 4 über einen Zeitraum von fast 4 Jahren führte, ohne dass es zu ernsthaften Toxizitäten kam. Da der natürliche Verlauf von Dickdarmkrebs im Stadium 4 aus einem stetigen Fortschreiten besteht, das zu Behinderung und Tod führt, zeigt dieser Fall eine neuartige Verwendung von DCA als Zytostatikum mit dem Potenzial, die langfristige Stabilität von Krebs im fortgeschrittenen Stadium zu erhalten. Schlüsselwörter: Dichloracetat; Krebs; Dickdarm; Kolorektal; Zytostatikum; Stabilisierung; Wachstumshemmung; Intravenös © The Author(s) 2016. Veröffentlicht von Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Kernaussage: Orales Dichloracetat-Natrium (DCA) wurde als neuartige Stoffwechseltherapie für verschiedene Krebsarten untersucht. Das Ansprechen auf die Therapie wird…