Dana F. Flavin1, 2
1Klinikim Alpenpark, Defreggerweg 2-6, Ringsee, 83707 Tegernsee, Deutschland2
Foundation for Collaborative Medicine and Research, 24 Midwood Drive, Greenwich, CT 06830, USA
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Eingereicht: 4. Juni 2010Angenommen
: 23. Juli 2010Akademischer
Redakteur: Michael A. CarducciCopyright
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Im Juni 2007 wurde bei einem 48-jährigen männlichen Patienten ein follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) im Stadium 4 diagnostiziert und drei Monate lang mit einer herkömmlichen Chemotherapie behandelt, die zu einer vollständigen Remission führte. Fast ein Jahr später kehrten die Tumore im Nasopharynx und in den Halslymphdrüsen zurück. Der Patient lehnte alle vorgeschlagenen Chemotherapien ab und begann mit der Selbstverabreichung von Dichloracetat (DCA) 900 mg täglich, wobei ein PET-Scan vier Monate später eine vollständige Remission zeigte. Seit seiner letzten PET-Untersuchung im Mai 2009 ist er unter kontinuierlicher DCA-Einnahme weiterhin tumorfrei.
EINFÜHRUNG
Das Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), ein Lymphdrüsenkrebs, der überall im Körper entstehen kann, betrifft mehr als 400.000 Menschen in den Vereinigten Staaten. 2009 gab es 66.000 neue Fälle [1]. NHL äußert sich häufig in Form von niedrigem Fieber, Schweißausbrüchen, geschwollenen Lymphknoten, allgemeinem Unwohlsein und Müdigkeit. Obwohl es gut auf etablierte Therapien wie Chemotherapie und Bestrahlung anspricht, werden immer aggressivere neuere Behandlungen entwickelt [2]werden derzeit aggressivere neuere Behandlungen entwickelt, darunter eine Chemotherapie mit Ganzkörperbestrahlung und anschließender Stammzellentransplantation [3]. Während diese Behandlungen bei einigen Patienten zu einer vollständigen Remission geführt haben [4]während diese Behandlungen bei einigen Patienten zu einer vollständigen Remission geführt haben, suchen andere Patienten, die sich der Beeinträchtigung der Lebensqualität durch aggressive Therapien bewusst sind [3]sie suchen bei Fachleuten oder auf eigene Faust nach alternativen Behandlungsmöglichkeiten, von denen viele nicht konventionell sind oder sich in einem experimentellen Stadium befinden. Eine dieser Therapien ist Dichloroacetat (DCA) [5].
DCA ist ein Nebenprodukt der Chlorierung von Wasser [6, 7] , das die aerobe Glykolyse hemmt. Es wird in der Medizin seit über 30 Jahren [8] als Prüfpräparat zur Behandlung schwerer Stoffwechselstörungen wie Diabetes und Hypercholesterinämie [5, 9] sowie zur Behandlung der angeborenen Laktatazidose bei nordamerikanischen Kindern [10] eingesetzt. Die Bioverfügbarkeit [11] und Pharmakokinetik [12] von DCA wurden über mehrere Jahrzehnte hinweg bei Erwachsenen [6], Kindern [13, 14] und Tieren [15] gut erforscht. Als Arzneimittel wird DCA in Dosierungen zwischen 10 mg/Kg und 50 mg/Kg im Allgemeinen gut vertragen, obwohl eine längere Exposition mit peripherer Neuropathie verbunden ist [16]. Seine Aktivierung des Pyruvat-Dehydrogenase-Enzyms (PDH) der Mitochondrien verringert die Glykolyse und reaktiviert die Glukoseoxidation, ein günstiger Ansatz zur Verbesserung der Laktatazidose [9].
Krebszellen nutzen überwiegend ein System der Glykolyse zur Energiegewinnung anstelle der von gesunden Zellen verwendeten Glukoseoxidation. Krebs scheint eine Form der intrazellulären Laktatazidose zu sein, die durch eine Blockade der Glukoseoxidation auf der Ebene der PDH (Pyruvatdehydrogenase) verursacht wird. Der Glykolyse-Stoffwechsel von Glukose erhöht die Milchsäure der Krebszellen und senkt den intrazellulären pH-Wert [7] , was zu erheblichen Verschiebungen in der intrazellulären Biochemie führt. Die aerobe Glykolyse, die als „Warburg-Effekt“ [17] bekannt ist, inaktiviert die mitochondriale Atmung, was das Wachstum der Krebszellen ermöglicht [18]. DCA kehrt diese Glykolyse um und verursacht mehrere wichtige schädliche Veränderungen in den Krebstumorzellen.
Zuallererst hemmt DCA die Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase (PDK). PDK blockiert die Pyruvatdehydrogenase (PDH) durch ihre Phosphorylierungsaktivität. Wenn diese Kinase durch DCA gehemmt wird, wird die PDH reaktiviert, was dazu führt, dass die Mitochondrien nicht mehr hyperpolarisiert werden, sondern dass die Membran und die Mitochondrien depolarisiert werden, wodurch die mitochondrialen K+-Kanäle reaktiviert werden, was zu einer Verringerung des zytosolischen K+ führt. Wenn PDH in Krebszellen durch PDK gehemmt wird, entsteht ein Überschuss an zytosolischem K+, der die Caspasen 3 und 9, wichtige Faktoren der Apoptose, inaktiviert. DCA reaktiviert diese Caspasen zusammen mit einem Anstieg des intrazellulärenH2O2, wodurch die Freisetzung von Cytochrom c aus den Mitochondrien ermöglicht wird. Die Freisetzung von Cytochrom c ist ein wichtiger Aktivierungsschritt für die Zellapoptose, da sie die Caspase-Kaskade auslöst [19]. Die Auswirkungen von DCA auf Krebserkrankungen sind sowohl in vitro als auch in vivo zu beobachten. Diese Wirkungen sind bei normalen Zellen nicht zu beobachten.
Eine weitere wichtige Wirkung von Dichloracetat auf Krebszellen ist die Freisetzung von mitochondrialem Kalzium (Ca++). Der Anstieg von Ca++ in Krebszellen ist mit der Zunahme und Vermehrung von Transkriptionsfaktoren verbunden. Kalzium aktiviert auch die Ornithindecarboxylase, das ratenlimitierende Enzym der DNA-Synthese [20], und den Antiapoptosefaktor NFAT (Nuclear Factor of Activated T Lymphocytes) [21]. Wenn der Kalziumspiegel durch die Einführung von DCA sinkt, wird die Zelle weiter in Richtung Apoptose und Rückgang der Zellreplikation gelenkt. DCA führt nicht nur zu einer erheblichen Verschiebung der Mitochondrien, des Zytoplasmas und der Zellmembran [19], sondern bewirkt letztendlich auch eine Verlangsamung des Zellzyklus in der Gap-1-Phase (G1), was ebenfalls die Apoptose fördert [22].
Materialien und Methode
Nach einer erfolgreichen Behandlung mit sechs Rituxan- plus CHOP-Behandlungen (Cyclophosphamid, Doxorubicinhydrochlorid, Vincristin und Prednisolon) über einen Zeitraum von drei Monaten im Jahr 2007 zeigte eine Positronen-Emissions-Tomographie (PET) eine vollständige Remission des NHL. Als im August 2008 keine weiteren Behandlungen mehr durchgeführt wurden, zeigte die PET-Untersuchung, dass die Tumoren im Nasenrachenraum und in den Halslymphdrüsen zurückgekehrt waren, was sich in Form von niedrigem Fieber (99,8 Grad), Schweißausbrüchen und Müdigkeit äußerte.
Der Non-Hodgkin-Lymphom-Patient lehnte eine konventionelle Therapie ab, stattdessen besorgte er sich persönlich Dichloracetat (DCA) und begann im August 2008 mit der Selbstverabreichung von 900 mg täglich in einer Dosierung von 10 mg/kg, wobei er zusätzlich täglich 750 mg Thiamin einnahm, um seine Nerven vor Toxizität zu schützen [15, 23]. Vier Monate später zeigte ein PET-Scan eine vollständige Remission (siehe Abbildung 2). Seit der letzten PET-Untersuchung im Mai 2009 ist er unter der fortgesetzten Behandlung mit DCA und Thiamin tumorfrei geblieben. Die monatlichen Blutuntersuchungen zeigen, dass alle seine Parameter normal sind.
Ergebnisse
Im August 2008 klagte ein NHL-Patient, der sich nach einer Chemotherapie seit fast einem Jahr in Remission befand, über Schmerzen und Empfindlichkeit im Halsbereich, wo bei der Untersuchung Ausstülpungen sichtbar waren. Es wurde eine PET-Untersuchung durchgeführt, um die Art des Problems und das Ausmaß des Lymphbefalls zu ermitteln.
Abbildung 1 zeigt mehrere neue hypermetabolische Herde im Kopf- und Halsbereich, die mit einem rezidivierenden Lymphom vereinbar sind; ein neuer Hypermetabolismus im rechten postlateralen Aspekt des Nasopharynx mit einer Größe von 3,2 × 2,2 cm; eine neue hypermetabolische Adenopathie im rechten Halsbereich, die die rechte Jugulo-digastric-Region, die rechte Jugularkette und das rechte hintere Dreieck betrifft und sich bis zum Halsansatz erstreckt; der größte Knoten misst etwa 1.9 × 1,9 cm; mehrere kleinere hypermetabolische Lymphknoten im hinteren Dreieck, die sich bis zur Basis des Halses erstrecken; ein einzelner fokaler Bereich von Hypermetabolismus im linken hinteren Dreieck, der einem kleinen Lymphknoten entspricht, der 1,0 × 0,5 cm groß ist.
Vier Monate nach der täglichen Selbstmedikation der Patientin mit 750 mg DCA zeigte ein PET-Scan keine sichtbaren Anzeichen eines Lymphoms. Die Symptome verschwanden nach einigen Wochen, und die Ergebnisse des PET-Scans 4 Monate später in Abbildung 2 zeigen, dass die zuvor gesehenen Herde abnormaler Aktivität im Nasopharynx und im Hals verschwunden waren; es waren keine abnormalen Herde metabolischer Aktivität zu sehen; es gab keine Hinweise auf eine rezidivierende Erkrankung.
Diskussion
Die Ärzteschaft sieht immer mehr Patienten, die auf eigene Faust nach Therapieformen suchen, die zu unterschiedlichen Ergebnissen führen; einige sind schädlich und gefährlich, während andere das Leben verlängern können, aber dennoch unter ärztlicher Aufsicht durchgeführt werden sollten. Verständlicherweise können Ärzte häufig aus ethischen Gründen keine Ratschläge erteilen oder die von den Patienten bevorzugten Mittel verabreichen, so dass sie die Patienten sich selbst überlassen. Obwohl dieser Fall und andere anekdotische Fälle zu einem erfolgreichen Ergebnis führten, das sich durch die umfangreichen Forschungsarbeiten zur Pharmakologie und Toxikologie der von der Patientin gewählten Dicholoroacetat-Behandlung erklären ließe, wird die Anwendung der Substanz bei Krebspatienten noch untersucht. Derzeit untersuchen wir In-vitro-Tumorproben, um die Empfindlichkeit gegenüber DCA zu testen. Wir untersuchen auch Laborparameter für eine mögliche Laborkorrelation bei Patienten, die auf bestimmte Enzymwerte ansprechen, da die Krebserkrankungen einiger Patienten positiv reagieren oder sich auflösen, DCA scheint nicht tumortypspezifisch zu sein.
Tumorzellen nutzen bevorzugt die Glykolyse, um Adenosintriphosphat (ATP) zu erzeugen, auch in Gegenwart von Sauerstoff, ein Phänomen, das als aerobe Glykolyse oder „Warburg-Effekt“ bekannt ist [17]. Pyruvatdehydrogenase (PDH), ein Gatekeeping-Enzym für den Eintritt von Pyruvat in den mitochondrialen Tricarbonsäurezyklus (TCA) [24], wird in Krebszellen durch Phosphorylierung durch das Enzym Pyruvatdehydrogenasekinase (PDK) gehemmt [18]. Diese Hemmung von PDH durch PDK führt zu einer Verlagerung von der Glukoseoxidation zur Glykolyse, was das Tumorwachstum begünstigt [19]. Es hat sich gezeigt, dass DCA diese Phosphorylierung durch PDK auf der Ebene der Mitochondrienmembran blockiert und die Glykolyse zugunsten der Glukoseoxidation verringert. Diese Rückkehr zu einem normalen Glukosestoffwechsel ermöglicht wichtige Veränderungen, darunter eine Abnahme des intrazellulären Ca++ und eine Stabilisierung der Mitochondrien, die eine Reaktivierung der Caspasen in den Krebszellen ermöglicht, was zur Apoptose führt [19].
Die Wirkungen von DCA, die durch die Reaktivierung der mitochondrialen Atmung verursacht werden, sind nicht ohne Komplikationen, obwohl sie unerklärlicherweise überwiegend auf Krebszellen beschränkt zu sein scheinen, während die meisten normalen Zellen nicht betroffen sind [24]. Eine reversible, minimale Nervenschädigung kann durch eine tägliche Thiaminzufuhr von mehreren hundert Milligramm bei Menschen [23] und Tieren [15] erheblich reduziert werden. Die Thiaminmenge variiert zwischen 50 mg/Tag und 100 mg/Tag, je nachdem, ob es oral verabreicht oder intramuskulär injiziert wird [23].
Die Korrektur der mitochondrialen Dysfunktion könnte in Zukunft eines der wichtigsten pharmakologischen Ziele für die Behandlung vieler Krankheiten sein, da die mitochondriale Dysfunktion bei vielen Krankheiten ein gemeinsamer pathologischer Nenner zu sein scheint. Laktatazidose wird auch als Komplikation bei Malaria [25 ] beobachtet, was auf eine mitochondriale Beteiligung hindeutet, und in jüngerer Zeit auch beim Chronischen Müdigkeitssyndrom [26]. DCA hat sich auch bei Diabetes [27] und familiärer Hypercholesterinämie [28] als sehr hilfreich erwiesen.
Schlussfolgerung
Ein Non-Hodgkin-Lymphom-Patient, der aus eigenem Antrieb täglich 10 mg/kg [750 mg] Dichloracetat einnahm, hatte nach vier Monaten eine vollständige Remission seines Non-Hodgkin-Lymphom-Krebses, die bis heute anhält, wenn er seine DCA-Dosis beibehält und zusätzlich 750 mg Thiamin zum Schutz vor dem leichten Kribbeln und Taubheitsgefühl in den Nerven der Finger und Zehen einnimmt, ohne dass seine Lebensqualität beeinträchtigt oder die Wirksamkeit der Behandlung beeinträchtigt wird. Er hat den ärztlichen Rat, sich nicht selbst zu behandeln, ignoriert und seine DCA/Thiamin-Kur fortgesetzt, da er befürchtet, dass das Absetzen von DCA zu einem Wiederauftreten der Krankheit führen könnte.
Es gibt zu wenig Daten, um absolute Schlussfolgerungen über die Verwendung von DCA bei Krebs zu ziehen. Zur Validierung und Bestätigung der Wirksamkeit von DCA und seiner Erhaltungswerte im Spektrum der Krebstherapien müssen kontrollierte Untersuchungen durchgeführt werden.
Interessenkonflikt
Der Autor meldet keine Interessenkonflikte. Der Autor ist allein für den Inhalt und das Verfassen des Artikels verantwortlich.
Danksagung
Wir sind Jimmy Xu von der Carnegie Mellon University für seine Hilfe dankbar. Diese Arbeit wurde von der Valerie Beth Schwartz Foundation unterstützt.
REFERENZEN
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9 P. W. Stacpoole, „The pharmacology of dichloroacetate“, Metabolism, Bd. 38, Nr. 11, S. 1124-1144, 1989.
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