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Dana Flavin

Foundation for Collaborative Medicine and Research, Greenwich, CT, EE.UU. y AMC/co Klinik im Alpenpark, Ringsee, Alemania

Correspondencia a: Dr Dana Flavin, Foundation for Collaborative Medicine and Research, 24 Midwood Drive, Greenwich, CT, USA E-mail: [email protected]

Recibido: 7 de abril de 2010
Aceptado: 15 de junio de 2010

DOI: 10.3892/ol_00000158

Resumen

Un paciente varón de 51 años diagnosticado de carcinoma medular de tiroides (CMT) en 2001, con progresión a metástasis pulmonares tras tratamiento con adriamicina, fue entonces tratado con éxito con carboximida de dimetiltriazenoimidazol. Permaneció en remisión parcial durante 7 años tras numerosos intentos de quimioterapia para inducir la remisión parcial. En octubre de 2008, el paciente, que entonces tenía 58 años, recayó con numerosos tumores en todo el cuerpo central. El 1 de diciembre de 2008, el marcador tumoral del CMT, la calcitonina, estaba en 38.611 pg/ml, es decir, muy por encima de la norma de <20 pg/ml. Dado que todos los demás intentos de quimioterapia habían fracasado, no era apto para ningún nuevo estudio. En consecuencia, se empezó a administrar inmediatamente a la paciente 10 mg/kg de dicloroacetato (DCA). En abril de 2009, el nivel de calcitonina se había reducido a 2.000 pg/ml. En mayo de 2009, una nueva tomografía por emisión de positrones mostró una reducción drástica en todas las localizaciones tumorales. En la actualidad, el paciente permanece en remisión y sigue recibiendo la misma dosis de DCA, y su marcador tumoral permanece estable en los datos de laboratorio desde noviembre de 2009.


Palabras clave: dicloroacetato, carcinoma medular de tiroides


INTRODUCCIÓN

El carcinoma medular de tiroides (CMT) es un raro tumor neuroendocrino productor de calcitonina que surge de las células C parafoliculares derivadas de la cresta neural (células productoras de calcitonina) de la glándula tiroides (1), un componente de la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 o síndromes MEN2 (2), que representa aproximadamente el 4% de todos los cánceres de tiroides. Aunque el 25-30% de los casos de CMT son trastornos hereditarios, los casos restantes consisten en formas esporádicas de la enfermedad (3). La tasa de supervivencia a 3 años de los pacientes con cáncer diferenciado de tiroides y resistencia al yodo radiactivo es inferior al 50%, obteniéndose escasa respuesta con las quimioterapias citotóxicas estándar (4). En las neoplasias endocrinas, como el carcinoma tiroideo, el tratamiento de elección es la cirugía; sin embargo, este enfoque sólo tiene éxito en la enfermedad en estadio temprano. El CMT es una enfermedad incurable una vez que las metástasis se vuelven irresecables (5). Las opciones de tratamiento de las neoplasias endocrinas avanzadas siguen siendo insatisfactorias y se asocian a un mal pronóstico de los pacientes. La quimioterapia citotóxica y la radioterapia, que se asocian a una toxicidad significativa, a menudo sólo muestran una eficacia limitada y transitoria (6). Los inhibidores de la tirosina cinasa que actúan especialmente sobre la actividad de ganancia de función del protooncogen RET (reordenado durante la transfección), como el vandetanib, el sorafenib y el sunitinib, parecen prometedores. Sin embargo, la baja tasa de respuestas parciales y la ausencia de respuestas completas en todos los diversos ensayos de monoterapia subrayan la necesidad de agentes nuevos y más eficaces, solos o combinados, con una toxicidad aceptable (3).

Caso clínico

Este estudio presenta a un paciente varón con CMT y metástasis pulmonares, que desarrolló nuevos tumores siete años después de una intervención quirúrgica y una quimioterapia exitosa con carboximida de dimetiltriazenoimidazol (DTIC) y 5-fluorouracilo. Diagnosticado inicialmente en 2001, el paciente de 51 años con CMT y afectación ganglionar presentaba una forma esporádica de la enfermedad, mientras que su hermano gemelo, que también dio negativo para cualquier factor genético, estaba libre de la enfermedad. El paciente fue tratado de nuevo en 2004 con un régimen de carboplatino y daunoxome, y de nuevo ese mismo año con un depósito de sandostatina (carbo-Iressasomatostatina) y etopósido más carboplatino, para reducir sus niveles de calcitonina de 13.280 pg/ml; sin embargo, aumentaron a 20.074 pg/ml. En 2005, el régimen se cambió a carboplatino, Iressa, Sandostatin y Zometa. En otoño de 2005, se le administró samarian-153 para el dolor causado por las metástasis óseas. En 2006, se le administró más quimioterapia de mitomicina C y cisplatino, mientras continuaba con Tarceva y Sandostatin. Los niveles de calcitonina se mantuvieron elevados.
En octubre de 2008, el paciente empezó a quejarse de diarrea, y sus marcadores tumorales mostraron un aumento de la calcitonina hasta 25.843 pg/ml (norma <20 pg/ml). Una tomografía por emisión de positrones (PET; Siemens Ecat Exact 47) solicitada ese mismo octubre mostró múltiples metástasis nuevas en la zona torácica y el mediastino. La cavidad torácica central incluía más de cinco tumores múltiples en el mediastino y un gran tumor anterior al pericardio en la zona mediastínica derecha con un valor de captación normalizado (SUV >5). Además, se observaron tumores muy pequeños en las vértebras, incluidas la T4 torácica y las lumbares 3, 4 y 5. Se observaron otros tumores con un SUV de 5 en el os íleon y la región dorsal para-iliosacra. Se observaron pequeños tumores con un SUV de 3 en el os acetábulo y el isquion ascendente. Además, se observaron pequeños tumores con un SUV de 2 en las zonas retroclaviculares, así como más tumores pequeños detrás del esternocleidomastoideo. En diciembre de 2008, el marcador tumoral calcitonina había aumentado a 38.611 pg/ml.
La paciente no reunía los requisitos para ninguno de los nuevos estudios con inhibidores de la tirosina cinasa que se habían proporcionado y se le dio un pronóstico desfavorable, ya que todas las quimioterapias conocidas habían fracasado. El 1 de diciembre de 2008, se administró a la paciente 10 mg/kg de dicloroacetato (DCA) en un intento de inhibir el crecimiento de los tumores y obtener potencialmente una reversión. Se administraron 750 mg de cápsulas de tiamina para reducir cualquier toxicidad nerviosa derivada del tratamiento con DCA (7).
En febrero de 2009, se observó por primera vez una disminución del marcador tumoral calcitonina a 8.655 pg/ml (norma <20 pg/ml). Dos meses después se observó una nueva reducción de la calcitonina a 2.000 pg/ml. En mayo de 2009, tras 5 meses de administración de DCA, la PET mostró una notable reducción del número y tamaño de los tumores. Las metástasis lumbares y los tumores de la zona pélvica se redujeron notablemente en comparación con octubre de 2008, al igual que los tumores de la zona torácica, con sólo una pequeña sombra en la región T4 que insinuaba la ubicación de la metástasis observada originalmente en la PET inicial de 2008. Las metástasis ganglionares eran muy pequeñas en comparación con el examen anterior, y la necrosis central había aumentado en el tumor mediastínico.

Figura 1. Tomografía por emisión de positrones del cáncer medular de tiroides, octubre de 2008.
Figura 2. Tomografía por emisión de positrones del cáncer medular de tiroides tras el tratamiento con dicloroacetato, mayo de 2009.

Discusión

El CTM es una neoplasia poco frecuente, pero difícil de tratar (8). Los factores de mal pronóstico incluyen la edad superior a 50 años, el sexo masculino y la diseminación a distancia (metástasis). La supervivencia a 10 años es sólo del 20% para los pacientes con metástasis a distancia. Los niveles de calcitonina en sangre se miden para determinar el crecimiento del CMT en pacientes con una prueba positiva definida como una calcitonina sérica basal superior o igual a 50 pg/ml (9). En este caso, el paciente tenía mal pronóstico ya que era mayor de 50 años, varón y con metástasis a distancia. En 2001, el paciente fue diagnosticado y tratado por primera vez con DTIC, después de que la adriamicina hubiera provocado una diseminación del cáncer con metástasis pulmonares. Tras la remisión de sus metástasis pulmonares, sus niveles de calcitonina fluctuaron entre 7.000 y 13.000 pg/ml (norma <20 pg/ml). Desde 2004 hasta 2007, los niveles de calcitonina aumentaron gradualmente hasta superar los 20.000 pg/ml a pesar de los numerosos intentos de reducir los niveles con diversas quimioterapias, demostrando un efecto mínimo en la inhibición de la progresión del cáncer. En octubre de 2008, los tumores se habían extendido por todo el hueso y las zonas mediastínicas, y el nivel del marcador tumoral calcitonina alcanzó más de 38.000 pg/ml. Los escáneres PET se correlacionaron con los niveles excesivos de calcitonina, lo que indicaba un pronóstico muy grave. En nuestro caso de MTC, el uso de DCA combinado con 750 mg de tiamina para contrarrestar cualquier toxicidad nerviosa resultó en una marcada reversión de los tumores y de los niveles de marcadores tumorales en un periodo de 5 meses. Aunque el sistema gastrointestinal de la paciente volvió a la normalidad en las primeras semanas del tratamiento con DCA, transcurrieron algunos meses antes de que se observara una reducción de los niveles de calcitonina y de la sensación general de fatiga. Figura 1. Tomografía por emisión de positrones del cáncer medular de tiroides, octubre de 2008. Figura 2. Tomografía por emisión de positrones del cáncer medular de tiroides tras el tratamiento con dicloroacetato, mayo de 2009. El gran número de tumores, los elevados niveles de calcitonina, el aumento de los síntomas adversos asociados a las modalidades de tratamiento, la falta de respuestas a la quimioterapia y la inelegibilidad para los estudios experimentales con inhibidores de la tirosina cinasa, justificaron el uso de DCA. El DCA se ha utilizado con éxito en niños con acidosis láctica congénita desde 1988 (10), y es una sustancia química que actualmente se está probando oncológicamente en Canadá. Cabe destacar que numerosas células tumorales presentan un aumento del ácido láctico debido al uso preferente de la glucólisis en lugar de la oxidación de la glucosa para generar trifosfato de adenosina (ATP), incluso en presencia de oxígeno. Este fenómeno se conoce como glucólisis aeróbica o «efecto Warburg» (11), que hace que el piruvato se dirija hacia el ácido láctico en lugar de hacia la mitocondria para la generación de ATP en el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA). El DCA permite la reactivación de la piruvato deshidrogenasa, una enzima que mantiene la puerta de entrada del piruvato en el TCA mitocondrial mediante el bloqueo de la piruvato deshidrogenasa cinasa (12). Este bloqueo de la glucólisis devuelve a las células tumorales a la utilización de la oxidación de la glucosa; el metabolismo aeróbico normal observado en las células sanas que conduce a la apoptosis (13).
El tratamiento exitoso de este paciente con CMT es sólo un resultado preliminar, y se deben realizar más investigaciones para confirmar nuestro hallazgo en otros pacientes con CMT que hayan agotado las modalidades de tratamiento quimioterapéutico. Los resultados observados en este caso también pueden indicar una posible aplicación del DCA en esta forma de cáncer cuando fracasan otras terapias, al menos hasta que se desarrollen terapias novedosas para pacientes con sólo un 20% de probabilidades de supervivencia en un periodo de 10 años.
En conclusión, presentamos a una paciente de CMT con metástasis múltiples y un pronóstico muy pobre tras siete años de quimioterapia cuya recaída se revirtió con el tratamiento con DCA. Esto propone un mecanismo que puede abrir nuevas puertas para el futuro desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer.
Actualmente se mantiene al paciente con DCA por tiempo indefinido dados sus resultados positivos de remisión. Desde noviembre de 2009, se encuentra en remisión según sus niveles de marcadores tumorales. Cualquier cambio en el nivel de marcadores tumorales indicará resistencia a esta terapia. Otros pacientes con MTC pueden ser considerados para este enfoque terapéutico en el futuro, si se considera necesario. En conclusión, el DCA inhibió la progresión tumoral y los niveles de marcadores tumorales. Además, el mecanismo del DCA, que implica la inversión de la glucólisis, parece ser un objetivo importante para la investigación como un futuro enfoque terapéutico.

Agradecimientos

Me gustaría dar las gracias a Marc Ramos y Jimmy Xu por su ayuda en la investigación científica. Este estudio no ha recibido ninguna subvención específica de ningún organismo de financiación del sector público, comercial o sin ánimo de lucro.

REFERENCIAS


1 1. Santarpia L, Ye L y Gagel RF: Beyond RET: potential therapeutic approaches for advanced and metastatic medullary thyroid carcinoma. J Intern Med 266: 99-113, 2009.
2 Cuccuru G: Cellular effects and antitumor activity of RET inhibitor RPI-1 on MEN2A-associated medullary thyroid carcinoma. J Natl Cancer Inst 96: 1006-1014, 2004.
3 Cakir M y Grossman A: Medullary thyroid cancer: molecular biology and novel molecular therapies. Neuroendocrinology 90: 323-348, 2009.
4 Higgins MJ, Forastiere A y Marur S: New directions in the systemic treatment of metastatic thyroid cancer. Oncology 23: 768-775, 2009.
5 Sugawara M, Geffner DL, Martinez D y Hershman JM: Tratamiento novedoso del cáncer medular de tiroides. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 16: 367-372, 2009.
6 Fassnacht M, Kreissl MC, Weissmann D y Allolio B: New targets and therapeutic approaches for endocrine malignancies. Pharmacol Ther 123: 117-141, 2009.
7 Spruijt L, Naviaux R, McGowan KA, et al: Nerve conduction changes in patients with mitochondrial diseases treated with dichloroacetate. Muscle Nerve 24: 916-924, 2001.
8 American Thyroid Association Guidelines Task Force: Cáncer medular de tiroides: Management Guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid 19: 565-612, 2009.
9 Cheung K: Calcitonin measurement in the evaluation of thyroid nodules in the United States: a cost-effectiveness and decision analysis. Clin Endocrinol Metab 93: 2173-2180, 2008.
10 Stacpoole PW, Lorenz A, Thomas R y Harman E: Dicloroacetato en el tratamiento de la acidosis láctica. Ann Intern Med 108: 58-63, 1988.
11 Warburg O, Wind F y Negelein E: Uber den stoffwechsel von Tumoren im Korper. Klin Woch 5: 829-832, 1926.
12 Stacpoole PW, Henderson GN, Yan Z y James MO: Clinical pharmacology and toxicology of dichloroacetate. Environ Health Perspect 106: 989-994, 1998.
13 Bonnet S, Archer SL, Allalunis-Turner J, et al: A mitochondria-K+ channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth. Cancer Cell 11: 37-57, 2007.

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