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Akbar Khan, MD; Denis Marier, ND; Eric Marsden, ND; Douglas Andrews, ND; Isaac Eliaz, MD

Akbar Khan, MD, es el director médico de Medicor Cancer Centres, Inc, en Toronto, Ontario, Canadá. Denis Marier, ND, es el director de la Clínica Canadiense de Medicina Integral en Windsor, Ontario. Eric Marsden, ND, es el director del Centro Marsden de Excelencia Naturopática en Maple, Ontario. Douglas Andrews, ND, es médico naturópata en Medicor Cancer Centres, Inc. Isaac Eliaz, MD, es el director de Amitabha Medical Clinic, en Santa Rosa, California.


Autor correspondiente: Akbar Khan, MD Dirección de correo electrónico: [email protected]


Resumen

El dicloroacetato sódico (DCA) oral se está investigando actualmente como agente único y como adyuvante para el tratamiento de diversos tipos de cáncer. Uno de los factores que limitan su uso clínico en régimen oral continuo es una neurotoxicidad reversible relacionada con la dosis, que incluye neuropatía periférica y encefalopatía. La vía intravenosa (IV) presenta una serie de ventajas potenciales, entre las que se incluyen (1) la dosificación en pulsos para alcanzar concentraciones más altas que las factibles con el uso oral, (2) un periodo de lavado más largo para reducir el potencial de neurotoxicidad, y (3) un bypass del sistema digestivo, que es particularmente significativo para los pacientes con cáncer en estadio avanzado. Se disponía de datos sobre dosis altas de DCA IV (hasta 100 mg/kg/dosis) que han confirmado su seguridad, tanto en voluntarios sanos como en pacientes en estado crítico, lo que permitió a los autores iniciar el tratamiento offlabel de pacientes con cáncer. En varios de sus pacientes tratados con DCA IV, los autores observaron respuestas clínicas, hematológicas o radiológicas. Este artículo presenta 3 casos de pacientes con cánceres recurrentes en los que habían fracasado todas las terapias convencionales: (1) un paciente varón de 79 años con cáncer de colon y metástasis hepáticas, (2) un paciente varón de 43 años con angiosarcoma y metástasis pancreáticas y óseas, y (3) un paciente varón de 10 años con carcinoma neuroendocrino pancreático y metástasis hepáticas. (Altern Ther Health Med. 2014;20(suppl 2):21-28.)


El dicloroacetato de sodio (DCA) oral es un fármaco que se está investigando actualmente como agente único y como tratamiento adyuvante del cáncer.1 En el momento de escribir este artículo, se está llevando a cabo un ensayo en fase I de DCA oral para tumores sólidos recurrentes o metastásicos en la Universidad de Alberta y 2 ensayos de DCA oral para cánceres de cabeza y cuello en la Universidad de Stanford.
El DCA ha sido ampliamente estudiado por Stacpoole2-5 para el tratamiento de la acidosis láctica congénita, que incluye un grupo de enfermedades mitocondriales hereditarias. El perfil de seguridad para el uso de DCA oral en humanos se ha establecido a través de este cuerpo de trabajo. Se ha observado que el fármaco es relativamente seguro, sin toxicidad hematológica, cardiaca, pulmonar o renal.6 La principal toxicidad es neurológica, principalmente neuropatía periférica, y esta afección es reversible.7 Se ha observado delirio inducido por el DCA, que es rápidamente reversible tras la interrupción del fármaco.8 En un pequeño porcentaje de pacientes puede producirse una elevación asintomática pero reversible de las enzimas hepáticas.9
En enero de 2007, Bonnet et al10 publicaron un artículo innovador que demostraba que el DCA era eficaz en el tratamiento de cánceres humanos de mama, pulmón y cerebro in vitro e in vivo (en ratas) mediante nuevas vías metabólicas que implican la inhibición de la piruvato deshidrogenasa quinasa mitocondrial. Los investigadores informaron de que el DCA desencadenaba la apoptosis de forma selectiva en las células cancerosas mediante la reducción del potencial de membrana mitocondrial, el bloqueo de la glucólisis aeróbica (efecto Warburg) y la activación de los canales iónicos de potasio mitocondriales. Posteriormente, el DCA se ha estudiado más a fondo y se ha descubierto que tiene actividad anticancerígena para múltiples tipos de cáncer, incluidos los de colon,11 próstata,12 ovario,13 neuroblastoma,14 pulmóncarcinoide,15 cuello uterino,16 endometrio,17 colangiocarcinoma,18 sarcoma19 y linfoma de células T.20
También se han propuesto otros mecanismos de acción del DCA contra las células cancerígenas. Estos métodos incluyen (1) la inhibición de la angiogénesis,21 (2) la alteración de la expresión del factor inducible por hipoxia 1-α (HIF1-α),21 y (3) la alteración de los reguladores del pH H+-ATPasa de tipo vacuolar (V-ATPasa) y el transportador de monocarboxilato 1 (MCT1) y otros reguladores de la supervivencia celular, como el modulador de la apoptosis regulado por p53 (PUMA), el transportador de glucosa 1 (GLUT1), la proteína del linfoma de células B 2 (BCL2) y el antígeno tumoral celular p53 (p53).20 Sin embargo, algunos estudios han obtenido resultados diferentes, mostrando una disminución de la apoptosis en ciertas líneas celulares cancerosas en condiciones de hipoxia.22,23
También se ha demostrado in vitro que el DCA aumenta la citotoxicidad de compuestos de platino seleccionados, lo que sugiere un potencial de aplicación clínica en el cáncer de pulmón de células pequeñas resistente al platino, el sarcoma de Ewing y el cáncer de ovario.24 Otro estudio in vitro descubrió efectos antiproliferativos sinérgicos significativos utilizando líneas celulares de cáncer de cuello de útero con una combinación de DCA y cisplatino.25 El conjunto de la bibliografía muestra claramente el potencial para una mayor investigación y desarrollo del DCA.
Basándose en el trabajo original de Bonnet et al,10 uno de los autores actuales comenzó a utilizar DCA oral en 2007 como tratamiento fuera de indicación para pacientes con cáncer que tenían un mal pronóstico o que no habían respondido a las terapias convencionales contra el cáncer. Se observó que la neuropatía periférica26 era el principal factor que limitaba la utilidad clínica. Este autor desarrolló un protocolo de DCA para tratar la neuropatía en colaboración con otro de los autores, un médico naturópata. Este trabajo dio como resultado un régimen de DCA oral que incluía los medicamentos neuroprotectores naturales acetil-L-carnitina,27-30 ácido R-α-lipoico,31-34 y benfotiamina.35-37 La observación clínica de más de 300 pacientes con cáncer avanzado tratados con este régimen reveló que entre el 60% y el 70% mostraban beneficios mensurables del DCA. El riesgo aproximado de neuropatía fue del 20%, con una dosis de 20 a 25 mg/kg/día de DCA en un ciclo de 2 semanas de toma y 1 semana de suspensión, junto con los 3 suplementos naturales.
La vía intravenosa (IV) presenta una serie de ventajas terapéuticas, como (1) niveles sanguíneos más elevados, ya que la dosificación IV pulsátil puede alcanzar una concentración más alta de lo que es factible con una dosificación oral, (2) un periodo de lavado más largo para reducir el potencial de neurotoxicidad, y (3) una derivación del sistema digestivo, que es particularmente importante para los pacientes con cáncer en estadio avanzado. Se disponía de datos sobre dosis altas de DCA IV de hasta 100 mg/kg/dosis que han confirmado su seguridad, tanto en voluntarios sanos38 como en pacientes en estado crítico.39 Los autores Eliaz y Khan desarrollaron un protocolo de tratamiento con DCA IV y lo trasladaron a la práctica clínica. Khan tenía experiencia previa, desde 2007, con DCA IV, utilizándolo para tratar a pacientes con obstrucción intestinal completa. Sin embargo, en el uso anterior de DCA IV por parte de Khan, que se remonta a 2007, no fue posible evaluar las respuestas a largo plazo porque el tratamiento se produjo en pacientes en fase terminal con un pronóstico de 4 a 6 semanas de esperanza de vida.
Este artículo presenta 3 casos que ilustran los efectos del tratamiento con DCA IV. Todos los pacientes y/o sus tutores dieron su consentimiento para la publicación de sus casos. Estos pacientes tenían un pronóstico muy desfavorable y/o no habían respondido al tratamiento convencional. Todos los pacientes obtuvieron beneficios significativos del tratamiento con DCA, con efectos secundarios mínimos, sin mielosupresión ni toxicidad orgánica. Los pacientes de estos estudios de casos fueron tratados en colaboración con los tres autores, que son médicos naturópatas. Desarrollaron protocolos individuales que incluían adyuvantes naturales, como el tratamiento con ácido ascórbico/vitamina C IV (IVC) y agentes neuroprotectores naturales.

CASO 1: CÁNCER DE COLON

Un varón de 79 años buscó tratamiento para un cáncer de colon metastásico, con un diagnóstico original de adenocarcinoma sigmoide T3N1M0 moderadamente diferenciado. Presentaba antecedentes de angina de pecho, infarto de miocardio, bypass coronario cuádruple, hipertensión, hipercolesterolemia y diverticulosis. Inicialmente fue tratado con hemicolectomía izquierda y colostomía, seguidas de quimioterapia con 5-fluorouracilo (5-FU) e irinotecán durante aproximadamente 6 meses, y posterior reversión de la colostomía.
El paciente permaneció libre de enfermedad durante aproximadamente 3 años, momento en el que el antígeno carcinoembrionario (ACE) empezó a aumentar y una tomografía computarizada (TC) mostró nuevas metástasis hepáticas y pulmonares. Se le volvió a tratar con quimioterapia con 5-FU e irinotecán durante 3 ciclos, que resultaron ineficaces y se complicaron con fatiga y malestar extremos. Se suspendió la quimioterapia y se derivó a la paciente a cuidados paliativos.
La paciente decidió seguir un tratamiento naturopático en la clínica de uno de los autores, que comenzó en diciembre de 2010. La terapia incluía remedios homeopáticos y CIV a una dosis de 75 g dos veces por semana, con el consiguiente aumento del nivel de energía y de peso. Los medicamentos y suplementos en ese momento eran pantoprazol, alfuzosina, metoprolol, ramipril, simvastatina, amlodipino, clopidogrel, vitamina D, complejo vitamínico B, acidophilus y ácido α-lipoico. El paciente continuó el tratamiento durante 2011 con un buen control de los síntomas; sin embargo, su ACE siguió aumentando. Una tomografía computarizada en noviembre de 2011 demostró enfermedad hepática metastásica extensa y difusa, y numerosos nódulos pulmonares agrandados consistentes con la progresión de la enfermedad a intervalos. El paciente decidió entonces iniciar un tratamiento de prueba con DCA IV. El 19 de diciembre de 2011 se le realizaron análisis de sangre basales, incluidos CEA y enzimas hepáticas. La primera dosis de 3000 mg (41 mg/kg) de DCA IV se administró el 22 de diciembre de 2011, junto con 50 g de VCI. Estaba previsto realizar una prueba de ACE 4 semanas después, pero se repitió por error 1 día después de la infusión, junto con la medición de las enzimas hepáticas. Se observó una rápida reducción de las enzimas hepáticas y del ACE. (Véanse la Figura 1 y la Figura 2.)

Figura 1. Antígeno carcinoembrionario
La figura muestra el aumento gradual del antígeno carcinoembrionario (CEA) durante el tratamiento naturopático y su brusco descenso tras la administración de dicloroacetato sódico (DCA) intravenoso.
Figura 2. Enzimas hepáticas
Abreviaturas: AST = aspartato aminotransferasa; ALT = alanina aminotransferasa; GGT = γ-glutamil transpeptidasa; ALKP = fosfatasa alcalina.
La figura muestra el descenso brusco inmediato y el descenso continuado de las enzimas hepáticas con la administración de DCA IV.


La segunda infusión de DCA se administró 6 días más tarde a una dosis de 3500 mg (48 mg/kg) junto con 35 g de VCI. Tras la infusión, la paciente notó nuevos síntomas: escalofríos, sudores y fatiga. Se administró una tercera infusión de DCA a una dosis de 3700 mg (50 mg/kg) y 50 g de CIV 8 días después de la segunda dosis, y los análisis de sangre posteriores mostraron nuevas mejoras (Figura 2).
Sin embargo, el paciente volvió a notar un breve periodo de fatiga y malestar tras la infusión y, en contra del consejo de sus médicos, decidió interrumpir el tratamiento basándose en esos efectos secundarios. Se realizó una nueva ecografía abdominal 1 mes después del tratamiento con DCA. En el informe se leía: «Teniendo en cuenta las diferencias en las modalidades de imagen, el aspecto de las metástasis hepáticas no ha cambiado significativamente con respecto al anterior TAC abdominal del 10 de noviembre de 2011.» No se evaluaron las metástasis pulmonares, porque no se evidenciaron síntomas respiratorios.

CASO 2: ANGIOSARCOMA

Un varón de 43 años buscó tratamiento para un angiosarcoma metastásico del fémur derecho. El paciente tenía antecedentes de osteosarcoma de la tibia derecha, diagnosticado a los 27 años en 1995 y tratado con resección y reconstrucción tumor-prótesis, seguida de quimioterapia con doxorrubicina y cisplatino. Este cáncer se consideró curado.
A los 39 años, en 2007, consultó a su médico por dolor e hinchazón por encima de la rodilla derecha. Tras una resonancia magnética (RM) y una biopsia, se le diagnosticó un angiosarcoma. Se creyó que este cáncer era una posible neoplasia secundaria causada por la quimioterapia previa. El paciente recibió quimioterapia con doxorrubicina e ifosfamida, pero el tratamiento previsto se acortó debido a la infección y posterior lesión renal secundaria al tratamiento antibiótico con vancomicina. A continuación, se sometió a resección tumoral y reconstrucción en 2008.
En 2009, un año después de esa cirugía, desarrolló metástasis pulmonares que fueron extirpadas quirúrgicamente mediante resección de la cresta pulmonar. Posteriormente se desarrollaron más metástasis pulmonares, por las que el paciente se sometió a 2 resecciones pulmonares adicionales entre 2009 y 2011. En agosto de 2011, se identificó una metástasis en el ala ilíaca izquierda, que se trató mediante escisión y radioterapia. En octubre de 2011, se diagnosticó una nueva metástasis en la cola del páncreas de 6,1 × 5,7 cm como resultado de una tomografía computarizada y se trató inmediatamente con radioterapia. En la TC también se evidenció una metástasis pulmonar en aumento de tamaño, en el lóbulo superior izquierdo, que medía 12 mm.
En noviembre de 2011, la paciente consultó a uno de los autores, médico naturópata. La paciente fue tratada con Viscum album IV (extracto de muérdago) y CIV. Las dosis se escalaron a 300 mg de viscum album y 75 g de IVC 3 veces por semana. También recibió suplementos, como vitamina D, pectina cítrica modificada, enzimas digestivas, ácidos grasos omega-3, bioperina y artemisinina.
En enero de 2012, otra tomografía computarizada reveló nuevas metástasis pequeñas en la columna vertebral a pesar de la terapia naturista agresiva. La masa de la cola del páncreas se había agrandado a 7,6 × 5,6 cm a los 2 meses postradioterapia. Se encontraron múltiples nódulos pulmonares nuevos y pequeños. Se observaron nuevas metástasis óseas líticas en C3, T9, L2 y el manubrio.
Debido a la progresión de la enfermedad, la paciente decidió iniciar la terapia con DCA IV en febrero de 2012. Los resultados basales de los análisis de sangre fueron significativos para la anemia (hemoglobina 101 g / L), insuficiencia renal leve (urea 12,6 mmol / L y creatinina 195 µmol / L), y leve elevación de la γ-glutamil transpeptidasa (GGT) (77 U / L). Su fosfatasa alcalina (ALKP) era normal. Antes del inicio del DCA, se realizó una resonancia magnética de la columna vertebral como línea de base.
El DCA intravenoso se inició con una dosis de 3.000 mg (47 mg/kg) semanales y se aumentó en un periodo de 2 semanas a 5.000 mg (47 mg/kg) dos veces por semana. No se observaron efectos secundarios. Concomitantemente al inicio del DCA, el paciente también recibió radioterapia estereotáctica en la columna vertebral. Después de 2 meses de DCA IV, en combinación con los tratamientos naturistas en curso, un TAC reveló estabilidad en todas las metástasis pulmonares y reducción de la metástasis pancreática de 7,6 × 5,6 cm a 5,9 × 5,2 cm. Se observó una sutil nueva área de elucidación en T12, con un leve aumento de la elucidación de todas las demás metástasis óseas. Una gammagrafía ósea con tecnecio en abril de 2012 no mostró actividad correspondiente en ninguna de las áreas de lucencia observadas en la TC. Una nueva resonancia magnética de la columna vertebral confirmó una respuesta mixta, siendo el mayor crecimiento metastásico óseo un aumento de 1 a 2 mm.
Tras un total de 4 meses de tratamiento con DCA IV, una RMN demostró la estabilidad de casi todas las metástasis de la columna vertebral, 2 de las cuales se notificaron como ligeramente más grandes, sin especificar la medida. No se observaron nuevas metástasis en la columna vertebral. Un mes más tarde, después de 5 meses de DCA IV, un TAC mostró que todos los nódulos pulmonares estaban estables, y que la masa pancreática había disminuido de tamaño de 5,9 × 5,2 cm a 4,4 × 4,4 cm. No se habían producido nuevas metástasis intratorácicas ni intraabdominales. Muchas de las metástasis óseas existentes mostraban un ligero aumento de la elocuencia. La ALKP seguía siendo normal y no se había producido deterioro de los recuentos celulares ni de la función renal. Aunque continuó con la terapia de DCA IV, el paciente inició una búsqueda de opciones de tratamiento más agresivas, con el objetivo de alcanzar la remisión completa. Aparte de la radioterapia estereotáctica espinal, no se había administrado ninguna terapia convencional concurrente al mismo tiempo que el DCA IV.
El paciente permaneció clínicamente estable hasta septiembre de 2012, cuando interrumpió el tratamiento con DCA IV tras 8 meses de terapia para viajar a una clínica privada en Alemania para recibir quimioterapia a dosis bajas, con hipertermia corporal total y potenciación con insulina.

CASO 3: CARCINOMA NEUROENDOCRINO DE PÁNCREAS

Un varón de 10 años con carcinoma pancreático neuroendocrino metastásico fue traído desde Portugal por sus padres a la clínica de uno de los autores en Canadá para recibir tratamiento con DCA tras fracasar la quimioterapia convencional. Inicialmente acudió a su médico en Portugal con fatiga y anorexia. El diagnóstico se realizó mediante ecografía y biopsia, que reveló una masa pancreática con metástasis en los ganglios abdominales y metástasis hepáticas extensas que ocupaban todo el parénquima hepático. La gammagrafía con receptores de somatostatina demostró una lesión pancreática de alta captación, pero mostró una captación baja en todas las lesiones hepáticas. Tras una discusión multidisciplinar del caso con el equipo de oncología pediátrica del centro oncológico regional de Lisboa (Portugal), se seleccionaron 6 ciclos de cisplatino y etopósido como tratamiento primario. Un TAC tras 2 ciclos de quimioterapia demostró una reducción de las metástasis y del tumor primario. Al quinto ciclo, el oncólogo observó una disminución de la respuesta basada en nuevos TAC y marcadores sanguíneos, y la paciente empezó a deteriorarse clínicamente con pérdida de peso, náuseas y vómitos. El equipo de trasplantes descartó la posibilidad de quimioterapia a dosis altas y de trasplante de hígado. Se abandonó la terapia tras un tratamiento total de cisplatino a 600 mg/m2 y etopósido a 1800 mg/m2.
La paciente llegó a Canadá para ser evaluada en relación con la terapia DCA 2 meses más tarde. Su medicación en ese momento incluía metoclopramida, ondansetrón, fluconazol, loperamida, esomeprazol, naltrexona (4,5 mg) a la hora de acostarse y paracetamol (acetaminofeno). El DCA a una dosis de 2500 mg IV (74 mg/kg) y la octreotida a una dosis de 100 µg IV se iniciaron dos veces por semana en el entorno clínico. La octreotida se añadió con la esperanza de potenciar la acción únicamente contra el tumor pancreático principal; había mostrado una alta captación en una gammagrafía previa de receptores de somatostatina. La terapia se inició en las dos semanas siguientes a la última tomografía computarizada. Se administró simultáneamente un tratamiento intravenoso de apoyo consistente en ácido R-α-lipoico a 250 mg, aminoácidos, IVC, calcio, magnesio, complejo vitamínico B y minerales multitraza, sin cobre. Después de 2 infusiones, se aumentó la CIV de 5 a 20 g tras confirmarse la seguridad por un nivel normal de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) en suero. La octreotida se aumentó a 100 µg por vía intravenosa diariamente.
El paciente experimentó un aumento transitorio del dolor abdominal y un nuevo dolor en la punta del hombro izquierdo 1 día después de las infusiones. También informó de un aumento de su nivel de energía. Siguió experimentando una escalada transitoria del dolor después de cada infusión, que se controló bien con morfina oral, tras interrumpir la naltrexona. Se le trató dos veces por semana durante 2 semanas en la consulta. Nuevos análisis de sangre tras 4 tratamientos IV revelaron una reducción de la alanina aminotransferasa (ALT), una aspartato aminotransferasa (AST) y GGT estables, un gran aumento de la deshidrogenasa láctica (LDH) y un descenso de la hemoglobina (Tabla 1). Posteriormente fue dado de alta al cuidado de sus médicos en Portugal, que continuaron la terapia con DCA IV junto con IVC de apoyo y ácido α-lipoico IV, sin complicaciones.

Nombre Pre-DCADespués de 4 dosisDespués de 12 dosisUnidades
Hemoglobina917181g/L
Glóbulos blancos5.78.28.2×109/L
Plaquetas227171171×109/L
Fosfatasa alcalina188206122U/L
LDH98817841449U/L
GGT16917176U/L
AST545570U/L
ALT231515U/L
Tabla 1. Carcinoma pancreático neuroendocrino, resumen de análisis de sangre
Abreviaturas: LDH = ácido láctico deshidrogenasa; GGT = γ-glutamil transpeptidasa; AST = aspartato aminotransferasa; ALT = alanina aminotransferasa.


Una tomografía computarizada tras un total de 6 semanas de tratamiento mostró una reducción de 2 cm de la metástasis hepática de mayor tamaño (figuras 3A y 3B). La segunda metástasis más grande también se redujo en casi 2 cm (Figuras 4A y 4B).

Figuras 3A y 3B. Resultados de una tomografía computarizada de la metástasis hepática más grande después de 6 semanas de tratamiento
La figura 3A muestra la metástasis más grande antes del inicio del tratamiento con DCA IV. La figura 3B muestra la reducción del tumor en 2 cm después de la terapia
Figuras 4A y 4B. Resultados de una tomografía computarizada de la segunda metástasis más grande después de 6 semanas de tratamiento
La figura 4A muestra la segunda metástasis más grande antes del inicio del tratamiento con DCA IV. La figura 4B muestra la reducción de ese tumor en casi 2 cm.


Una nueva gammagrafía de somatostatina (tomografía por emisión de positrones con galio 68) realizada una semana después de la TC mostró «ninguna evidencia de lesiones tumorales con expresión aumentada de los receptores de somatostatina 2, 3 o 5» Basándose en este hallazgo, se suspendió la octreotida IV y se mantuvo el tratamiento con DCA. El paciente permaneció clínicamente estable sin cambios en la terapia durante otros 3 meses. En ese momento, solicitó suspender la terapia porque su objetivo personal era alcanzar un estado funcional de nivel 0 ECOG (totalmente activo sin restricciones en sus capacidades físicas), y se creía que este objetivo era inalcanzable.

DISCUSIÓN

Se han presentado tres casos de tratamiento con DCA IV en pacientes con cáncer avanzado en los que los autores observaron respuestas clínicas, bioquímicas o radiológicas favorables.
El caso 1 ilustra la respuesta bioquímica del cáncer de colon metastásico al DCA IV, combinado con altas dosis de CIV. Anteriormente, el CEA de la paciente había aumentado de forma constante mientras se utilizaba VCI sólo durante 10 meses. Por lo tanto, la disminución del CEA puede atribuirse a la terapia con DCA. Dado que la literatura informa de un potencial de reducción del CEA de más del 50% en las 10 horas siguientes a una metastatectomía hepática,40 un gran descenso del CEA 1 día después de cualquier otra terapia es plausible si el cáncer ha respondido rápidamente y no debe considerarse un resultado erróneo. Además, el rápido descenso de las enzimas hepáticas es coherente con una menor lesión hepática resultante de la muerte de las células cancerosas o de la inhibición del crecimiento.
La ecografía posterior al tratamiento con DCA no informó de ningún cambio en el tamaño de los tumores; sin embargo, no se disponía de ninguna exploración de referencia inmediatamente antes del inicio del tratamiento con DCA, y la tomografía computarizada de comparación se realizó 2 meses antes del inicio de la terapia. Por lo tanto, no se pueden extraer conclusiones sobre si se produjo una reducción del tamaño del tumor. Dentro de las limitaciones de los tiempos de las exploraciones y de una comparación entre TC y ecografía, los autores observaron al menos estabilidad tumoral. No se pueden extraer conclusiones sobre la durabilidad de la respuesta porque el paciente interrumpió el tratamiento muy pronto. Los autores concluyeron que el DCA IV parece tener actividad en humanos contra el adenocarcinoma de colon.
El caso 2 ilustra una respuesta parcial de un angiosarcoma metastásico al DCA IV en combinación con terapias naturales. A pesar de la anemia preexistente y de la insuficiencia renal crónica, fue posible un tratamiento eficaz ya que el DCA no es mielosupresor ni nefrotóxico. Esta paciente experimentó una reducción de una gran metástasis pancreática, que no había respondido a la radioterapia previa. Una reducción de tamaño superior al 30% cumple la definición de respuesta parcial según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST). El resultado fue la estabilidad de las metástasis pulmonares múltiples y la estabilidad casi completa de las metástasis óseas existentes. La respuesta de las metástasis óseas podría atribuirse a la radioterapia estereotáctica espinal concurrente, pero no la de las otras metástasis. Diminutas, aparecieron nuevas metástasis óseas durante el curso inicial de 5 meses de terapia con DCA. No aparecieron nuevas metástasis intratorácicas ni intraabdominales durante el tratamiento con DCA, mientras que las metástasis pulmonares y pancreáticas habían crecido antes de dicho tratamiento. La paciente no experimentó efectos secundarios significativos relacionados con el tratamiento.
Cabe esperar respuestas mixtas debido a la heterogeneidad tumoral. Otra posible explicación de la mayor respuesta de la metástasis pancreática en comparación con las metástasis pulmonares es que el DCA puede tener mayor eficacia en tumores prerradiados. Este resultado se ha descrito anteriormente.41Una respuesta parcial es alentadora dado el mal pronóstico del paciente, especialmente porque el tratamiento fue bien tolerado sin toxicidad hematológica, renal o neurológica. Con terapias más suaves y no tóxicas, una respuesta parcial puede ser completamente aceptable y no es necesario abandonarla. Los autores concluyeron que el DCA IV parece tener actividad en humanos contra el angiosarcoma.
El caso 3 ilustra la reducción del tumor con DCA IV cuando se combina con dosis altas de VCI. Este resultado se clasifica como enfermedad estable según la definición RECIST porque la reducción tumoral fue inferior al 30%. Se observaron efectos secundarios mínimos. Según las exploraciones con octreotida realizadas antes y después del tratamiento, la reducción de las grandes metástasis hepáticas no puede atribuirse al tratamiento con octreotida; ninguna de las exploraciones mostró receptores de octreotida en las metástasis hepáticas. Además, la desaparición de los receptores de octreotida del tumor pancreático subraya aún más la falta de beneficio relacionado con el tratamiento con octreotida. Así pues, la respuesta puede atribuirse a la administración de DCA, combinado con medicamentos naturales. A veces se observa una reagudización temporal del dolor relacionado con el tumor con DCA IV y puede ser un signo de respuesta del tumor con la inflamación resultante. Un aumento repentino de la LDH sérica del paciente es coherente con este efecto. Debido a la corta duración de la evaluación, no puede extraerse ninguna conclusión sobre la durabilidad de la respuesta. Los autores concluyeron que el DCA IV parece tener actividad en humanos contra el carcinoma pancreático neuroendocrino.
Los casos presentados indican que el DCA IV es una terapia prometedora contra el cáncer. Todos los pacientes obtuvieron beneficios significativos de sus terapias, con efectos secundarios subjetivos mínimos y sin toxicidades hematológicas, renales o neurológicas a pesar del estadio avanzado de la enfermedad en todos los casos. Tratamientos como las dosis altas de IVC combinadas con DCA fueron de apoyo en términos de calidad de vida y pueden haber tenido un efecto sinérgico con el DCA IV. Sin embargo, estaba claro que esos tratamientos por sí solos no explicaban las respuestas tumorales. Es interesante observar que todos los pacientes de esta serie de casos utilizaron VCI con DCA IV. Se cree que la CIV puede ejercer un efecto anticancerígeno mediante la inmunomodulación42,43 o mediante la inducción de la autofagia mediada por la generación de H2O2 y el agotamiento del ATP.44-46 Se ha demostrado que la CIV actúa como coadyuvante en otras terapias contra el cáncer, como la gemcitabina en el carcinoma pancreático.47-49 Por lo tanto, la CIV puede tener un papel importante como coadyuvante del DCA IV en el tratamiento de cánceres avanzados.
En el momento de escribir este artículo, 4 ensayos clínicos activos están investigando el papel del DCA oral como terapia contra el cáncer, pero ningún ensayo está investigando actualmente la vía de administración IV. Debido a que el DCA no está patentado, a los investigadores les resulta difícil recaudar fondos a la escala necesaria para llevar a cabo ensayos en humanos. Se espera que estos casos que ilustran los beneficios del DCA IV fomenten investigaciones clínicas más formales. Se necesitan más investigaciones in vitro e in vivo para ayudar a definir los mecanismos de acción del DCA y las características específicas del tipo de tumor y el microentorno que responden favorablemente a este fármaco. Los ensayos clínicos con pacientes cuyos tumores ya responden favorablemente al DCA están justificados para evaluar mejor los beneficios del fármaco y optimizar el régimen de tratamiento. El DCA se ha mostrado prometedor en combinación con algunos agentes quimioterapéuticos convencionales, un beneficio que también debería explorarse más a fondo.

CONCLUSIÓN

Según la bibliografía y la experiencia clínica de los autores, el DCA IV fuera de indicación es una opción terapéutica prometedora para los pacientes que comprenden y aceptan plenamente sus riesgos y beneficios, en particular los que no disponen de opciones terapéuticas convencionales. Estos estudios de casos demuestran que el DCA tiene el potencial de prolongar la vida sin reducir la calidad de vida de los pacientes con efectos secundarios debilitantes ni comprometer la función fisiológica, incluso para la enfermedad en un estadio muy avanzado. En los casos presentados, el tratamiento IV con DCA fue de duración limitada, lo que dificulta la estimación del grado de beneficio para la supervivencia. Sin embargo, basándose en la experiencia de los autores en el uso crónico de DCA oral, siendo el superviviente actual más longevo un varón de 48 años con glioblastoma que ha permanecido estable durante 6 años con DCA oral sin terapia convencional, los autores creen que el fármaco ofrece potencial para la estabilización y/o regresión a largo plazo, así como una mejora sustancial de la supervivencia. Dada su asequibilidad y baja toxicidad, el DCA merece una mayor investigación.

AGRADECIMIENTOS

Los autores desean dar las gracias a la Dra. Humaira Khan por su ayuda y también a los pacientes por su apoyo y consentimiento para publicar sus casos.

DECLARACIÓN DE LOS AUTORES

En sus respectivas clínicas, los autores administraron protocolos individualizados, integradores y complementarios a pacientes con cáncer a cambio de una retribución, incluido el coste de 1 o más de los medicamentos enumerados en esta publicación. Las clínicas son propiedad de los autores y/o sus familiares. Los autores no recibieron ninguna otra subvención o apoyo financiero para este estudio.

REFERENCIAS


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