Walter Lemmoa, c, Gerard Tanb
Manuscrit accepté pour publication le 04 mars 2016
a LEMMO Integrated Cancer Care Inc, 327 Renfrew Street, Vancouver, BC V5K 5G5, Canada
b Gerard Tan & Associates Integrative Cancer Centre, Suite 105-2295 West Broadway, Vancouver, BC V6K 2E4, Canada
c Auteur correspondant : Walter Lemmo, ND, FABNO, LEMMO Integrated Cancer Care Inc, 327 Renfrew Street, Vancouver, BC V5K 5G5, Canada. Courriel : [email protected]
Résumé
Nous présentons ici un rapport de cas d’observation d’une femme de 49 ans, non-fumeuse, ayant un mauvais état de performance avec un cancer du poumon non à petites cellules et une carcinomatose leptoméningée (LMC), qui, après l’introduction du dichloroacétate (DCA) par voie orale, a survécu environ 64 semaines (454 jours) après une radiothérapie palliative du cerveau entier sans avoir besoin de chimiothérapie ou de thérapie ciblée supplémentaire pour traiter spécifiquement la LMC. À notre connaissance, il s’agit du premier rapport de cas incorporant l’utilisation du DCA dans le LMC. Nos résultats sont discutés dans le contexte des applications précédemment rapportées du DCA dans les tumeurs malignes du système nerveux central.
Mots clés : Dichloroacétate ; acide dichloracétique ; cancer du poumon non à petites cellules ; carcinomatose leptoméningée
doi: http://dx.doi.org/10.14740/jmc2456w
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INTRODUCTION
La carcinomatose leptoméningée (LMC) peut être une comorbidité difficile de diverses tumeurs malignes, en particulier le cancer du sein et du poumon [1, 2]. Les protocoles de traitement courants privilégient les approches chimiothérapeutiques, notamment les applications intrathécales (IT) [3, 4], les agents ciblés [5], la radiothérapie palliative [6, 7] et l’utilisation d’une dérivation ventriculopéritonéale (VP) pour atténuer les complications de l’hydrocéphalie [8-10]. Il existe un grand besoin de recherche sur de nouvelles modalités de traitement qui soient pratiques, à faible risque et efficaces, car la survie médiane continue d’être de quelques mois seulement pour les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé.
Rapport de cas
Une femme de 49 ans, non fumeuse, s’est présentée en mai 2006 avec un cancer du poumon non à petites cellules IIIb inopérable, touchant de manière diffuse le poumon droit, ainsi qu’un épanchement pleural droit. Trois cycles de gemcitabine et de cisplatine débutant le 26 juillet 2006 ont été jugés inefficaces. Le 18 septembre 2006, elle a répondu à une pleurodèse au talc. Par la suite, le 5 octobre, le paclitaxel de deuxième ligne a été initié mais en raison d’une toxicité importante, il a été remplacé par le nab-paclitaxel le 26 octobre ; les quatrième et dernière doses ont été administrées le 2 janvier 2007 en raison de la progression de la maladie. Elle est ensuite passée à l’erlotinib 100 mg/jour le 23 janvier 2007, traitement qui s’est poursuivi jusqu’en février 2009. Le statut mutationnel du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) était inconnu car, à l’époque, ce test n’était pas subventionné par le Medical Service Plan of British Columbia, Canada. Malgré une radiographie thoracique d’apparence stable entre le 27 février 2007 et le 29 décembre 2007, et une tomodensitométrie thoracique et abdominale ne révélant aucune autre anomalie en date du 28 avril 2008, l’antigène carcinoembryonnaire (ACE) a continué d’augmenter progressivement à partir du 28 juin 2007, avec une valeur de 28, pour atteindre 170 le 28 avril 2008. Dans ce cas, l’augmentation du CEA semble être en corrélation avec la progression de la maladie sous-jacente.
En avril 2008, le patient a signalé des symptômes progressifs de maux de tête, de tensions dans le cou, de troubles de la vision, de faiblesse musculaire bilatérale et d’une éventuelle crise d’épilepsie. Un scanner cérébral sans contraste effectué le 6 mai 2008 n’a rien révélé de particulier. La consultation neurologique du 3 juillet 2008 a révélé un œdème papillaire bilatéral macroscopique avec hémorragies et exsudats et des soupçons de LMC. Le recours à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) a été prudent en raison de la claustrophobie sévère dont se plaignait le patient. Le 8 juillet 2008, un scanner cérébral avec contraste a révélé une masse de 5 mm se projetant sur le cortex du lobe frontal droit. Le 9 juillet 2008, une IRM au gadolinium (Gd) a confirmé la présence d’une masse de 5 mm dans le lobe frontal droit et d’un signe de LMC. Le 10 juillet, le patient a continué à présenter une détérioration neurologique progressive ainsi que des symptômes de vertiges, de nausées et de vomissements qui ont nécessité une évaluation neurologique aux urgences et une ponction lombaire où la cytologie du liquide céphalo-rachidien (LCR) a suggéré un LMC.
Une radiothérapie palliative du cerveau entier (RCE) a été initiée du 18 au 24 juillet 2008 avec une dose centrale de 2 000 cGy administrée en 5 fractions par des champs latéraux opposés englobant le cerveau entier, en particulier la base du cerveau et les première et deuxième vertèbres cervicales supérieures. Malheureusement, cette approche a coïncidé avec une dégradation de l’audition et de la vision droites, ce qui a considérablement compromis la qualité de vie du patient.
Une dérivation VP droite a été placée en urgence le 2 août 2008 en raison des complications de l’hydrocéphalie et de la progression des symptômes. Une IRM cérébrale améliorée au Gd le 21 août 2008 a révélé un rehaussement étendu en forme de croûte fine entourant la majeure partie du parenchyme cérébral au niveau supratentoriel, ce qui indique une extension du LMC par rapport à l’IRM du 9 juillet 2008, ainsi qu’un petit nodule stable amélioré de 5 mm dans le lobe frontal droit.
Le 1er octobre 2008, le patient a présenté un état de performance (PS) en déclin, avec un score de Karnofsky [11] de 20. La famille a signalé une perte de poids d’environ 13,5 kg depuis sa dernière visite. Aucun autre traitement oncologique n’a été conseillé et les soins de fin de vie ont été discutés.
Compte tenu de l’intérêt du public et des médias suscité par les travaux de Michelakis et de ses collaborateurs [12], l’auteur correspondant a commencé à surveiller et à intégrer l’utilisation non indiquée sur l’étiquette du dichloroacétate de sodium (DCA) dans le contexte des soins palliatifs oncologiques. Le DCA, dans ce cas, a été initié comme option de traitement expérimental de dernier recours, en utilisant une suspension liquide de 250 mg/ml, normalement réservée à l’usage intraveineux, par voie orale. La solution de DCA a été préparée dans une pharmacie de préparation en utilisant de l’eau stérile, suivie d’une filtration stérile. Elle a été conservée au réfrigérateur entre deux utilisations. Le DCA a été administré en doses de 250 mg deux fois par jour, dissous dans du jus ou de l’eau. La dose de DCA employée dans ce cas a tenu compte des préoccupations relatives à la neurotoxicité potentielle, d’où le choix d’une dose plus conservatrice par rapport aux rapports utilisés dans des données non oncologiques antérieures chez l’homme, qui utilisaient jusqu’à 50 mg/kg/jour [13]. L’erlotinib a été poursuivi en même temps que le DCA.
Dans les 3 à 4 jours suivant l’instauration du DCA, la famille du patient a observé une amélioration significative de la cognition et de la force musculaire. Les améliorations se sont poursuivies de manière assez spectaculaire, entraînant un regain d’appétit et une prise de poids d’environ 7 kg en l’espace de 4 semaines. Le 4 novembre 2008, l’utilisation du DCA a été augmentée à 250 mg trois fois par jour (ce qui correspond à environ 14 mg/kg/jour), de la propre volonté du mari. La performance de Karnofsky était maintenant de 50.
On a observé que l’utilisation du DCA coïncidait avec une aggravation de la douleur au genou d’étiologie inconnue, qui semblait s’améliorer après l’arrêt du DCA pendant deux jours. De plus, le patient présentait une démarche instable, ce qui était inquiétant, car on ne savait pas si cela avait pu être causé par le traitement au DCA. En conséquence, il a été décidé que le DCA serait utilisé de manière cyclique pendant 14 jours, suivis d’une pause de 14 jours. En outre, un complexe de vitamines B (100 mg bid) a été administré, car il a été signalé que le DCA pouvait induire une carence en vitamine B1 (thiamine) [14, 15]. Cependant, pour des raisons pratiques, il a été décidé de fournir un spectre de vitamines B plus complet. En outre, une très forte dose de vitamine B12 (méthyl cobalamine, 25 000 μg) par injection intramusculaire a été incorporée. Un scanner cérébral de suivi avec contraste le 16 décembre 2008 n’a révélé aucun signe de rehaussement leptoméningé anormal par rapport au scanner du 1er août 2008. De plus, il a montré une zone réduite de rehaussement au-dessus de la fissure sylvienne à droite, à la jonction gris-blanc, mesurant maintenant 3 mm (auparavant 5 mm). Des modifications diffuses de la substance blanche suggérant une leucoencéphalopathie ont également été notées.
Malheureusement, le scanner thoracique a révélé une progression des intervalles dans le poumon droit ainsi que de nouveaux nodules dans le poumon gauche. L’erlotinib a été arrêté en février 2009, et on est passé au carboplatine et au pemetrexed pour traiter maintenant les poumons. Le 19 février 2009, un scanner crânien sans contraste a révélé que la maladie était stable et qu’il n’y avait pas de signe de rehaussement leptoméningé. Après deux cycles, le carboplatine a été arrêté en raison de problèmes de toxicité et le pemetrexed en monothérapie a été poursuivi. Le patient a reçu, au total, 10 doses de pemetrexed, la dernière ayant été administrée le 6 novembre 2009. La tomodensitométrie de suivi avec contraste du cerveau le 9 avril 2009 n’a révélé aucune nouvelle zone de rehaussement anormal. Des modifications ischémiques modérées des petits vaisseaux ont été observées à nouveau dans la région périventriculaire de la substance blanche profonde. Les poumons ont continué à montrer des signes subtils indiquant une progression de la maladie ; cependant, l’ACE a montré une tendance à la réponse de la maladie au maintien du pemetrexed ; les valeurs étaient de 1200 le 23 mars, 510 le 15 juin, 530 le 7 octobre et 490 le 2 décembre 2009. Le patient a déclaré avoir poursuivi l’utilisation cyclique de DCA 250 mg trois fois par jour dans le jus jusqu’au 6 avril 2009, sans aucun signe apparent évocateur de toxicité neurologique. Un scanner cérébral sans contraste réalisé le 22 octobre 2009 n’a révélé aucune nouvelle masse intracrânienne et les ventricules semblaient avoir légèrement augmenté de taille depuis avril 2009.
Le suivi de la patiente à notre clinique s’est terminé à ce moment-là. Nous avons appris plus tard qu’elle était décédée le 28 décembre 2009 à la suite de complications liées à la pneumonie. L’utilisation du DCA aurait cessé plusieurs mois après sa dernière visite. En résumé, la patiente a survécu 454 jours (64 semaines) après l’introduction du DCA, et environ 74 semaines après le diagnostic de la LMC.
Discussion
Le DCA a récemment fait l’objet d’une attention accrue en tant que médicament potentiel en oncologie [16-21]. Dans le passé, le DCA a été largement étudié pour le traitement des maladies mitochondriales chez les adultes et les enfants [13, 22-24]. En outre, le DCA intraveineux a également été étudié chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive [25-28] et d’hypertension pulmonaire [29, 30]. Par conséquent, ces travaux antérieurs portant sur les voies d’administration orale et intraveineuse ont permis de jeter les bases des données sur la sécurité. Le principal problème de toxicité du DCA semble être de nature neurologique. On a occasionnellement observé une encéphalopathie, une neuropathie périphérique et même un délire induit par le DCA, qui semblent être réversibles à l’arrêt du traitement, en fonction de la PS du patient et de la survie prévue. La neuropathie périphérique non démyélinisante, qui est dose-dépendante, semble être plus fréquente [31-39]. Une élévation légère et réversible des enzymes hépatiques est également occasionnellement associée à l’administration chronique de DCA [40]. De plus, des symptômes de fatigue, de nausée, de démarche instable et d’hypersomnolence ont été rapportés [40, 41].
L’intérêt pour l’application du DCA en oncologie a été initialement suscité par les données in vitro et animales rapportées par Pan et Mak [42] et Bonnet et al [43] en 2007, qui, contrairement aux agents chimiothérapeutiques plus courants, ont démontré comment le DCA cible métaboliquement les mitochondries, impliquant l’inhibition de la pyruvate déshydrogénase kinase mitochondriale, conduisant ainsi à l’apoptose sélective des cellules cancéreuses. En conséquence, l’intérêt pour l’effet Warburg en oncologie a été relancé [44-46]. L’utilisation clinique du DCA en oncologie a lentement pris de l’ampleur, comme le démontrent principalement les rapports de cas anecdotiques [47-50] et, plus récemment, les essais de phase I et II [41, 40, 51].
À notre connaissance, le premier rapport de cas documenté de DCA en neuro-oncologie a été publié en 2010. Il concernait cinq patients atteints de glioblastome, qui ont montré des signes de régression tumorale chez trois des quatre patients initialement traités par chirurgie, radiothérapie, témozolomide et 15 mois de DCA. Chez les trois patients ayant réagi, les échantillons de tissus prélevés avant et après l’administration de DCA ont tous montré une diminution de la prolifération cellulaire, une augmentation de l’apoptose et une augmentation de l’activité de la pyruvate déshydrogénase [52].
En 2014, Dunbar et ses collaborateurs ont publié les résultats d’un essai prospectif mené chez 15 patients atteints de tumeurs cérébrales malignes récurrentes, 13 présentant des gliomes de grade IIIIV de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) et deux présentant des métastases d’un cancer primaire hors du système nerveux central (SNC). Huit patients évaluables présentaient une maladie cliniquement et radiographiquement stable à la fin de la quatrième semaine de traitement par DCA et sont restés sous DCA pendant une moyenne de 75,5 jours (de 26 à 312) [40]. L’un d’entre eux était un patient atteint d’adénocarcinome pulmonaire [53].
Dans le cas du neuroblastome, une étude in vitro a laissé entendre que le DCA entravait la croissance des cellules tumorales dans les cellules SH-SY5Y du neuroblastome humain [54], tandis que selon un autre article, le DCA augmentait la prolifération des cellules neuro-2a et SkBr3 et des souris portant des xénogreffes de neuro-2a [55].
Dans notre rapport de cas, il est apparu que le cerveau était particulièrement sensible aux effets antinéoplasiques présumés du DCA par rapport aux poumons ou « sous le cou ». Le DCA est un médicament hautement biodisponible qui semble avoir une affinité pour le SNC. Brandsma et al ont publié un rapport de cas relatant le cas d’un patient atteint d’un mélanome métastatique qui a présenté une encéphalopathie et une polyneuropathie après 4 semaines d’administration de DCA par voie orale à raison de 400 mg trois fois par jour (15 mg/kg/jour) en même temps qu’une dose élevée de vitamine A (150 000 UI qd). Le LCR était positif pour le DCA après 2 jours d’arrêt de l’utilisation du DCA et de la vitamine A et continuait à être présent le 16ème jour, indiquant une demi-vie d’élimination de 5 jours du LCR [32]. Dunbar et al ont rapporté des réponses dans une période de 4 semaines et ont recommandé une posologie de 10 à 12,5 mg/kg/jour [40].
Les discussions se poursuivent sur la clairance rapide du DCA dans le plasma, et donc sur la nécessité de répéter les doses afin de maintenir des niveaux plasmatiques adéquats pendant 3 mois de traitement au DCA, ce qui semble être nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique [52]. Cependant, on dispose de peu de données concernant les effets tissulaires spécifiques et une meilleure quantification dans des zones plus compartimentées, comme le SNC et le LCR. Cela peut contribuer à expliquer pourquoi une amélioration rapide et inattendue des symptômes subjectifs a été observée chez notre patient en quelques jours.
Il faut souligner que le patient atteint d’un mélanome métastatique décrit par Brandsma et al [32] a survécu pendant plus de 3 ans après l’incident de DCA, nécessitant une période de 8 mois de kinésithérapie ; pourtant, le patient n’avait aucune atteinte du SNC [56].
La signification de la leucoencéphalopathie de notre patient n’est pas entièrement comprise, en particulier si cette condition a été réellement causée par la thérapie DCA, ou si elle était simplement liée au LMC et/ou aux interventions oncologiques précédentes telles que la radiation et la chimiothérapie.
Dans le cas de notre patient, on ne sait toujours pas si le DCA a contribué à surmonter la résistance à l’erlotinib dans le cerveau. Il a été rapporté que l’erlotinib, utilisé en monothérapie, améliorait la survie des patients atteints de LMC ayant répondu au traitement [57, 58]. À notre connaissance, il n’existe pas de données publiées évaluant l’association de DCA et d’erlotinib. Cependant, il est également important de noter que dans notre cas, le traitement par erlotinib a été interrompu en février 2009, et que l’imagerie cérébrale de suivi ainsi que les symptômes n’ont pas suggéré une croissance de la maladie dans le SNC.
En ce qui concerne les autres agents ciblés, le DCA et le vemurafenib auraient induit une réduction plus importante des niveaux d’adénosine triphosphate (ATP) intracellulaire et de la croissance cellulaire que l’un ou l’autre composé seul dans les cellules de mélanome mutantes BRAFV600E [59]. En outre, les cellules de mélanome présentant une résistance acquise in vitro au vemurafenib ont conservé leur sensibilité au DCA [60]. Le DCA a également démontré des effets d’augmentation avec les agents de platine [51, 61, 62], le 5-fluorouracile [63, 64], la metformine [65], la capécitabine [66], le trioxyde d’arsenic [67], l’analogue de l’estradiol C9 [68], le paclitaxel [69], tamoxifène [70], temozolomide [18, 71], sorafenib [72], sulindac [73], bevacizumab [74], bortezomib [75], doxorubicin [76], topotecan [77] ainsi que radiation [78-81], thérapie photodynamique [82], et hyperthermothérapie [83]. Cependant, des données supplémentaires sont nécessaires car Zwicker et al ont démontré la radiosensibilité tumorale du DCA in vitro mais ont atténué la croissance tumorale dans un modèle de xénographie in vivo d’adénocarcinome colorectal humain chez la souris. Une hypoxie tumorale in vivo induite par le DCA a également été observée et pourrait avoir un lien avec cette observation [78]. En outre, Heshe et al ont signalé une entrave à la cytotoxicité de la doxorubicine et du cisplatine dans des lignées cellulaires pédiatriques [18]. Le DCA, à ce jour, n’a pas été associé à des interactions indésirables avec d’autres médicaments.
Il est intéressant de noter que dans le cas de notre patient, la réponse au DCA semblait être de longue durée. Il n’est pas certain que la chimiothérapie de suivi reçue pour les effets systémiques ait également eu un effet sur le maintien du LMC. La patiente a reçu du pemetrexed en entretien jusqu’à environ 7 semaines avant son décès. Il a été démontré que le pemetrexed se distribue dans le LCR et peut avoir un certain impact sur le LMC [84].
De plus, il a été supposé qu’un effet synergique retardé potentiel s’est produit entre le WBR en juillet et l’introduction du DCA en octobre. Cependant, cette hypothèse semble plutôt improbable puisque l’IRM du 21 août, enregistrée environ 1 mois après le WBR, a en fait confirmé des signes de LMC progressif. Enfin, on ne peut pas complètement exclure que le shunt VP ait pu contribuer dans une certaine mesure à la longue survie observée dans ce cas.
Conclusion
Notre rapport de cas démontre la faisabilité générale de l’administration concomitante de DCA avec d’autres modalités de traitement pour les patients atteints de LMC liés à un NSCLC.
Les patients atteints de NSCLC et éventuellement ceux qui expriment un statut de mutation de l’EGFR et/ou utilisent des inhibiteurs de tyrosine-kinase tels que l’erlotinib peuvent être un groupe de population à considérer avec l’utilisation concomitante du traitement DCA.
Le DCA peut également être envisagé chez les patients qui semblent avoir échoué au WBR et il peut tout aussi bien être administré en association. De plus, l’application du DCA à une base plus large de tumeurs malignes du SNC peut avoir un certain mérite, comme cela a été rapporté précédemment ; cependant, cela peut poser quelques problèmes dans ce groupe de population en raison des préoccupations concernant les effets neurotoxiques et autres effets secondaires du DCA. Par conséquent, un schéma cyclique de dosage du DCA devrait être envisagé pour aider à minimiser la toxicité, qui apparemment ne compromet pas l’efficacité de la thérapie.
Nous avons appliqué avec succès des directives similaires à d’autres patients en soins palliatifs atteints de tumeurs malignes du SNC, mais nous utilisons un cycle de » 2 semaines de traitement, 1 semaine de repos » en utilisant 500 mg de DCA deux fois par jour, dissous dans du jus ou de l’eau, indépendamment du poids corporel. Bien que peu pratique dans un cadre exclusivement clinique, la surveillance des niveaux de DCA dans le LCR serait intéressante pour la recherche médicale fondamentale.
Remerciements
Les auteurs souhaitent remercier Mme Bojana Djokic pour ses connaissances pharmaceutiques et la préparation du DCA. Nous tenons également à remercier le Dr Stefan Zeisler pour son aide dans la préparation du manuscrit.
Financement
Cette recherche n’a bénéficié d’aucune subvention spécifique de la part d’une agence de financement des secteurs public, commercial ou à but non lucratif.
Conflit d’intérêt
L’auteur correspondant possède et dirige Lemmo Integrated Cancer Care Inc. Dans cette clinique, le dichloroacétate est administré aux patients atteints de cancer sur demande et contre rémunération.
Abréviations
ATP : adénosine triphosphate ; CEA : antigène carcinoembryonnaire ; SNC : système nerveux central ; LCR : liquide céphalo-rachidien ; CT : tomographie informatisée ; DCA : dichloroacétate ; EGFR : récepteur du facteur de croissance épidermique ; ER : salle d’urgence ; Gd : gadolinium ; IT : intrathécal ; LMC : carcinomatose leptoméningée ; IRM : imagerie par résonance magnétique ; NSCLC : cancer du poumon non à petites cellules ; PS : état de performance ; VP : ventriculo-péritonéal ; WBR : whole brain radiation ; OMS : Organisation mondiale de la santé
RÉFÉRENCES
1 Riess JW, Nagpal S, Iv M, Zeineh M, Gubens MA, Ramchandran K, Neal JW, et al. Prolonged survival of patients with non-small-cell lung cancer with leptomeningeal carcinomatosis in the modern treatment era. Clin Lung Cancer. 2014;15(3):202-206.2 Salgia S, Fleming GF, Lukas RV. Carcinomatose leptoméningée provenant d’un cancer du sein traité par topotécan intrathécal avec éribuline intraveineuse concomitante. J Clin Neurosci. 2014;21(7):1250-1251.
3 Oliveira M, Braga S, Passos-Coelho JL, Fonseca R, Oliveira J. Réponse complète dans la carcinomatose leptoméningée HER2+ du cancer du sein avec trastuzumab intrathécal. Breast Cancer Res Treat. 2011;127(3):841-844.
4 Park MJ. Réponse prolongée d’une carcinomatose méningée provenant d’un cancer du poumon non à petites cellules à l’étoposide intrathécal de sauvetage suite à l’échec du méthotrexate de première ligne : un rapport de cas et une revue de la littérature. Am J Case Rep. 2015;16:224-227.
5RiessJW, Nagpal S, Neal JW, Wakelee HA. Un patient atteint d’un cancer du poumon non à petites cellules anaplasique lymphome kinase-positif avec développement d’une carcinomatose leptoméningée alors qu’il était sous traitement ciblé par crizotinib. J Natl Compr Canc Netw. 2013;11(4):389-394.
6 Souchon R, Feyer P, Thomssen C, Fehm T, Diel I, Nitz U, Janni W, et al. Recommandations cliniques de DEGRO et AGO sur la radiothérapie palliative standard préférée des métastases osseuses et cérébrales, de la compression métastatique de la moelle épinière et de la carcinomatose leptoméningée dans le cancer du sein. Breast Care (Bâle). 2010;5(6):401-407.
7 Pentheroudakis G, Pavlidis N. Management of leptomeningeal malignancy. Expert Opin Pharmacother. 2005;6(7):1115-1125.
8 Lee SH, Kong DS, Seol HJ, Nam DH, Lee JI. Shunt ventriculo-péritonéal pour une hydrocéphalie causée par une métastase du système nerveux central. J Neurooncol. 2011;104(2):545- 551.
9 Lin N, Dunn IF, Glantz M, Allison DL, Jensen R, Johnson MD, Friedlander RM, et al. Benefit of ventriculoperitoneal cerebrospinal fluid shunting and intrathecal chemotherapy in neoplastic meningitis : a retrospective, casecontrolled study. J Neurosurg. 2011;115(4):730-736.
10 Gonda DD, Kim TE, Warnke PC, Kasper EM, Carter BS, Chen CC. La dérivation ventriculo-péritonéale par rapport à la troisième ventriculostomie endoscopique dans le traitement des patients atteints d’hydrocéphalie liée à des métastases. Surg Neurol Int. 2012;3:97.
11 Peus D, Newcomb N, Hofer S. Appraisal of the Karnofsky Performance Status and proposal of a simple algorithmic system for its evaluation. BMC Med Inform Decis Mak. 2013;13:72.
12 Michelakis ED, Webster L, Mackey JR. Le dichloroacétate (DCA) comme une thérapie potentielle de ciblage métabolique pour le cancer. Br J Cancer. 2008;99(7):989-994.
13 Barshop BA, Naviaux RK, McGowan KA, Levine F, Nyhan WL, Loupis-Geller A, Haas RH. Traitement chronique de patients atteints de maladies mitochondriales avec du dichloroacétate. Mol Genet Metab. 2004;83(1-2):138-149.
14 Hanberry BS, Berger R, Zastre JA. La vitamine B1 à forte dose réduit la prolifération dans les lignées cellulaires cancéreuses analogues au dichloroacétate. Cancer Chemother Pharmacol2014;73(3):585-594.
15 Stacpoole PW, Harwood HJ, Jr, Cameron DF, Curry SH, Samuelson DA, Cornwell PE, Sauberlich HE. Chronic toxicity of dichloroacetate : possible relation to thiamine deficiency in rats. Fundam Appl Toxicol. 1990;14(2):327- 337.
16 Fulda S, Galluzzi L, Kroemer G. Targeting mitochondria for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(6):447- 464.
17 Kankotia S, Stacpoole PW. Le dichloroacétate et le cancer : une nouvelle maison pour un médicament orphelin ? Biochim Biophys Acta. 2014;1846(2):617-629.
18 Heshe D, Hoogestraat S, Brauckmann C, Karst U, Boos J, Lanvers-Kaminsky C. La thérapie métabolique ciblée par le dichloroacétate met en échec la cytotoxicité des médicaments anticancéreux standard. Cancer Chemother Pharmacol. 2011;67(3):647- 655.
19 Hur H, Xuan Y, Kim YB, Lee G, Shim W, Yun J, Ham IH, et al. Expression de la pyruvate déshydrogénase kinase-1 dans le cancer gastrique comme cible thérapeutique potentielle. Int J Oncol. 2013;42(1):44-54.
20 Lin G, Hill DK, Andrejeva G, Boult JK, Troy H, Fong AC, Orton MR, et al. Le dichloroacétate induit l’autophagie dans les cellules et les tumeurs du cancer colorectal. Br J Cancer. 2014;111(2):375-385.
21 Shahrzad S, Lacombe K, Adamcic U, Minhas K, Coomber BL. Le dichloroacétate (DCA) de sodium réduit l’apoptose dans l’hypoxie des tumeurs colorectales. Cancer Lett. 2010;297(1):75- 83.
22 Nicolson GL. Dysfonctionnement mitochondrial et maladies chroniques : traitement avec des suppléments naturels. Altern Ther Health Med. 2014;20(Suppl 1):18-25.
23 Spruijt L, Naviaux RK, McGowan KA, Nyhan WL, Sheean G, Haas RH, Barshop BA. Modifications de la conduction nerveuse chez les patients atteints de maladies mitochondriales traités par le dichloroacétate. Muscle Nerve. 2001;24(7):916- 924.
24 Stacpoole PW, Kurtz TL, Han Z, Langaee T. Role of dichloroacetate in the treatment of genetic mitochondrial diseases. Adv Drug Deliv Rev. 2008;60(13-14):1478- 1487.
25 Koshkarian GM. Insuffisance cardiaque congestive et dichloroacétate de sodium. J Am Coll Cardiol. 1995;25(3):804-805.
26 Lewis JF, DaCosta M, Wargowich T, Stacpoole P. Effects of dichloroacetate in patients with congestive heart failure. Clin Cardiol. 1998;21(12):888-892.
27 Wilson JR, Mancini DM, Ferraro N, Egler J. Effect of dichloroacetate on the exercise performance of patients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 1988;12(6):1464- 1469.
28 Bersin RM, Wolfe C, Kwasman M, Lau D, Klinski C, Tanaka K, Khorrami P, et al. Improved hemodynamic function and mechanical efficiency in congestive heart failure with sodium dichloroacetate. J Am Coll Cardiol. 1994;23(7):1617-1624.
29 McMurtry MS, Bonnet S, Wu X, Dyck JR, Haromy A, Hashimoto K, Michelakis ED. Le dichloroacétate prévient et inverse l’hypertension pulmonaire en induisant l’apoptose des cellules musculaires lisses de l’artère pulmonaire. Circ Res. 2004;95(8):830-840.
30 Michelakis ED, McMurtry MS, Wu XC, Dyck JR, Moudgil R, Hopkins TA, Lopaschuk GD, et al. Dichloroacetate, a metabolic modulator, prevents and reverses chronic hypoxic pulmonary hypertension in rats : role of increased expression and activity of voltage-gated potassium channels. Circulation. 2002;105(2):244-250.
31 Anselm IA, Darras BT. Le dichloroacétate provoque une neuropathie toxique chez MELAS : un essai clinique randomisé et contrôlé. Neurology. 2006;67(7):1313 ; réponse de l’auteur 1313.
32 Brandsma D, Dorlo TP, Haanen JH, Beijnen JH, Boogerd W. Severe encephalopathy and polyneuropathy induced by dichloroacetate. J Neurol. 2010;257(12):2099-2100.
33 Calcutt NA, Lopez VL, Bautista AD, Mizisin LM, Torres BR, Shroads AL, Mizisin AP, et al. Peripheral neuropathy in rats exposed to dichloroacetate. J Neuropathol Exp Neurol. 2009;68(9):985-993.
34 Felitsyn N, Stacpoole PW, Notterpek L. Dichloroacetate causes reversible demyelination in vitro : potential mechanism for its neuropathic effect. J Neurochem. 2007;100(2):429-436.
35 Kurlemann G, Paetzke I, Moller H, Masur H, Schuierer G, Weglage J, Koch HG. Thérapie de la déficience en complexe I : neuropathie périphérique pendant la thérapie au dichloroacétate. Eur J Pediatr. 1995;154(11):928-932.
36 Saijo T, Naito E, Ito M, Takeda E, Hashimoto T, Kuroda Y. Therapeutic effect of sodium dichloroacetate on visual and auditory hallucinations in a patient with MELAS. Neuropediatrics. 1991;22(3):166-167.
37 Stacpoole PW, Shroads AL, Felitsyn NM, Notterpek L, Calcutt NA. Mechanism and age dependence of dichloroacetate-induced peripheral neuropathy. Mitochondrion. 2006;6(5):17-18.
38 Stacpoole PW. Le dilemme du dichloroacétate : danger environnemental ou mine d’or thérapeutique – les deux ou aucun ? Environ Health Perspect. 2011;119(2):155-158.
39 Debray FG, Lambert M, Vanasse M, Decarie JC, Cameron J, Levandovskiy V, Robinson BH, et al. Intermittent peripheral weakness as the presenting feature of pyruvate dehydrogenase deficiency. Eur J Pediatr. 2006;165(7):462-466.
40 Dunbar EM, Coats BS, Shroads AL, Langaee T, Lew A, Forder JR, Shuster JJ, et al. Phase 1 trial of dichloroacetate (DCA) in adults with recurrent malignant brain tumors. Invest New Drugs. 2014;32(3):452-464.
41 Chu QS, Sangha R, Spratlin J, Vos LJ, Mackey JR, McEwan AJ, Venner P, et al. Une étude de phase I ouverte, à un bras, à escalade de dose, du dichloroacétate (DCA) chez des patients atteints de tumeurs solides avancées. Invest New Drugs. 2015;33(3):603-610.
42 Pan JG, Mak TW. Le ciblage métabolique comme stratégie anticancéreuse : l’aube d’une nouvelle ère ? Sci STKE. 2007;2007(381):pe14.
43 Bonnet S, Archer SL, Allalunis-Turner J, Haromy A, Beaulieu C, Thompson R, Lee CT, et al. A mitochondriaK+ channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth. Cancer Cell. 2007;11(1):37-51.
44 Strum SB, Adalsteinsson O, Black RR, Segal D, PeressNL, Waldenfels J. Case report : Sodium dichloroacetate (DCA) inhibition of the « Warburg Effect » in a human cancer patient : complete response in non-Hodgkin’s lymphoma after disease progression with rituximab-CHOP. J Bioenerg Biomembr. 2013;45(3):307-315.
45 Strum S, Adalsteinsson O, Black R, Segal D, Peress N, Waldenfels J. Erratum to : Case Report : Sodium dichloroacetate (DCA) inhibition of the ‘Warburg Effect’ in a human cancer patient : complete response in non-Hodgkin’s lymphoma after disease progression with rituximabCHOP. J Bioenerg Biomembr. 2013;45(3):317.
46 Ohashi T, Akazawa T, Aoki M, Kuze B, Mizuta K, Ito Y, Inoue N. Le dichloroacétate améliore le dysfonctionnement immunitaire causé par l’acide lactique sécrété par la tumeur et augmente l’immunoréactivité antitumorale. Int J Cancer. 2013;133(5):1107- 1118.
47 Flavin DF. Renversement du lymphome non hodgkinien avec le dichloroacétate. J Oncol. 2010;2010
48 Khan A, Marier D, Marsden E, Andrews D, Eliaz I. Une nouvelle forme de thérapie par le dichloroacétate pour les patients atteints d’un cancer avancé : un rapport de 3 cas. Altern Ther Health Med. 2014;20(Suppl 2):21-28.
49 Flavin D. Rechute de carcinome médullaire de la thyroïde inversée par le dichloroacétate : A case report. Oncol Lett. 2010;1(5):889-891.
50 Khan A. Utilisation de dichloroacétate par voie orale pour pallier les douleurs de jambe dues à un carcinome métastatique peu différencié : rapport de cas. J Palliat Med. 2011;14(8):973-977.
51 Garon EB, Christofk HR, Hosmer W, Britten CD, Bahng A, Crabtree MJ, Hong CS, et al. Le dichloroacétate devrait être envisagé avec une chimiothérapie à base de platine dans les tumeurs hypoxiques plutôt qu’en tant qu’agent unique dans le cancer du poumon non à petites cellules avancé. J Cancer Res Clin Oncol. 2014;140(3):443-452.
52 Michelakis ED, Sutendra G, Dromparis P, Webster L, Haromy A, Niven E, Maguire C, et al. Modulation métabolique du glioblastome avec le dichloroacétate. Sci Transl Med. 2010;2(31):31ra34.
53 Stacpoole PW. Communication personnelle. 2015.
54 Pajuelo-Reguera D, Alan L, Olejar T, Jezek P. Le dichloroacétate stimule les changements dans la morphologie du réseau mitochondrial via une mitophagie partielle dans les cellules de neuroblastome humain SH-SY5Y. Int J Oncol. 2015;46(6):2409-2418.
55 Feuerecker B, Seidl C, Pirsig S, Bruchelt G, Senekowitsch-Schmidtke R. Le DCA favorise la progression des tumeurs de neuroblastome chez les souris nude. Am J Cancer Res. 2015;5(2):812-820.
56 Brandsma D. Communication personnelle. 2011.
57 Katono K, Kasajima M, Ishihara M, Hayashi N, Nagashima Y, Igawa S, Masuda N. [Un cas d’adénocarcinome pulmonaire avec des mutations EGFR G719X et T790M coexistantes dans lequel l’erlotinib était efficace pour le traitement de la carcinomatose leptoméningée]. Gan To Kagaku Ryoho. 2013;40(3):375-377.
58 Yi HG, Kim HJ, Kim YJ, Han SW, Oh DY, Lee SH, Kim DW, et al. Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) du récepteur du facteur de croissance épidermique (RFE) sont efficaces pour traiter les métastases leptoméningées des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules présentant une mutation sensible du RFE ou d’autres facteurs prédictifs d’une bonne réponse aux ITK du RFE. Lung Cancer. 2009;65(1):80-84.
59 Abildgaard C, Dahl C, Basse AL, Ma T, Guldberg P. La modulation bioénergétique avec le dichloroacétate réduit la croissance des cellules de mélanome et potentialise leur réponse à l’inhibition de BRAFV600E. J Transl Med. 2014;12:247.
60 Kluza J, Corazao-Rozas P, Touil Y, Jendoubi M, Maire C, Guerreschi P, Jonneaux A, et al. L’inactivation de l’axe de signalisation HIF-1alpha/PDK3 conduit le mélanome vers le métabolisme oxydatif mitochondrial et potentialise l’activité thérapeutique des pro-oxydants. Cancer Res. 2012;72(19):5035-5047.
61 Kumar A, Kant S, Singh SM. L’action antitumorale et chimiosensibilisante du dichloroacétate implique la modulation du microenvironnement tumoral : un rôle de réorganisation du métabolisme du glucose, de régulation de la survie cellulaire et de différenciation des macrophages. Toxicol Appl Pharmacol. 2013;273(1):196- 208.
62 Xie J, Wang BS, Yu DH, Lu Q, Ma J, Qi H, Fang C, et al. Le dichloroacétate déplace le métabolisme de la glycolyse vers l’oxydation du glucose et présente une inhibition synergique de la croissance avec le cisplatine dans les cellules HeLa. Int J Oncol. 2011;38(2):409-417.
63 Tong J, Xie G, He J, Li J, Pan F, Liang H. Synergistic antitumor effect of dichloroacetate in combination with 5-fluorouracil in colorectal cancer. J Biomed Biotechnol. 2011;2011:740564.
64 Xuan Y, Hur H, Ham IH, Yun J, Lee JY, Shim W, Kim YB, et al. Le dichloroacétate atténue la résistance au 5-fluorouracile induite par l’hypoxie dans le cancer gastrique par la régulation du métabolisme du glucose. Exp Cell Res. 2014;321(2):219-230.
65 Choi YW, Lim IK. Sensibilisation de la cytotoxicité de la metformine par le dichloroacétate via la reprogrammation du métabolisme du glucose dans les cellules cancéreuses. Cancer Lett. 2014;346(2):300-308.
66 Zheng MF, Shen SY, Huang WD. Le DCA augmente les effets antitumoraux de la capécitabine dans une allogreffe de mélanome B16 de souris et une xénogreffe de cancer du poumon non à petites cellules A549 humain. Cancer Chemother Pharmacol. 2013;72(5):1031-1041.
67 Emadi A, Sadowska M, Carter-Cooper B, Bhatnagar V, van der Merwe I, Levis MJ, Sausville EA, et al. Perturbation de l’état oxydatif cellulaire induit par le dichloroacétate et le trioxyde d’arsenic pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë. Leuk Res. 2015;39(7):719-729.
68 Stander XX, Stander BA, Joubert AM. Potentiel anticancéreux synergique du dichloroacétate et de l’analogue de l’œstradiol exerçant leur effet via des voies de signalisation médiées par ROS-JNK-Bcl-2. Cell Physiol Biochem. 2015;35(4):1499- 1526.
69 Zhou X, Chen R, Yu Z, Li R, Li J, Zhao X, Song S, et al. Le dichloroacétate restaure la sensibilité aux médicaments des cellules résistantes au paclitaxel en induisant l’accumulation d’acide citrique. Mol Cancer. 2015;14:63.
70 Ishiguro T, Ishiguro R, Ishiguro M, Iwai S. Le co-traitement du dichloroacétate, de l’oméprazole et du tamoxifène présente un effet antiprolifératif synergique sur les tumeurs malignes : expériences in vivo et rapport de cas. Hépatogastroentérologie. 2012;59(116):994-996.
71 Wicks RT, Azadi J, Mangraviti A, Zhang I, Hwang L, Joshi A, Bow H, et al. Local delivery of cancer-cell glycolytic inhibitors in high-grade glioma. Neuro Oncol. 2015;17(1):70-80.
72 Shen YC, Ou DL, Hsu C, Lin KL, Chang CY, Lin CY, Liu SH, et al. L’activation de la phosphorylation oxydative par un inhibiteur de la pyruvate déshydrogénase kinase permet de surmonter la résistance au sorafénib du carcinome hépatocellulaire. Br J Cancer. 2013;108(1):72-81.
73AyyanathanK, Kesaraju S, Dawson-Scully K, Weissbach H. L’association du sulindac et du dichloroacétate tue les cellules cancéreuses par le biais de dommages oxydatifs. PLoS One. 2012;7(7):e39949.
74 Kumar K, Wigfield S, Gee HE, Devlin CM, Singleton D, Li JL, Buffa F, et al. Le dichloroacétate inverse l’adaptation hypoxique au bevacizumab et renforce ses effets antitumoraux dans les xénogreffes de souris. J Mol Med (Berl). 2013;91(6):749-758.
75 Sanchez WY, McGee SL, Connor T, Mottram B, Wilkinson A, Whitehead JP, Vuckovic S, et al. Le dichloroacétate inhibe la glycolyse aérobie dans les cellules de myélome multiple et augmente la sensibilité au bortézomib. Br J Cancer. 2013;108(8):1624-1633.
76 Dai Y, Xiong X, Huang G, Liu J, Sheng S, Wang H, Qin W. Le dichloroacétate renforce la toxicité des cellules d’hépatome induite par l’adriamycine in vitro et in vivo en augmentant les niveaux d’espèces réactives de l’oxygène. PLoS One. 2014;9(4):e92962.
77 Stockwin LH, Yu SX, Borgel S, Hancock C, Wolfe TL, Phillips LR, Hollingshead MG, et al. Le dichloroacétate de sodium cible sélectivement les cellules présentant des défauts dans l’ETC mitochondrial. Int J Cancer. 2010;127(11):2510-2519.
78 Zwicker F, Kirsner A, Peschke P, Roeder F, Debus J, Huber PE, Weber KJ. Le dichloroacétate induit une radiosensibilité spécifique aux tumeurs in vitro mais atténue le retard de croissance des tumeurs radio-induites in vivo. Strahlenther Onkol. 2013;189(8):684-692.
79 Shavit R, Ilouze M, Feinberg T, Lawrence YR, Tzur Y, Peled N. Mitochondrial induction as a potential radiosensitizer in lung cancer cells – a short report. Cell Oncol (Dordr). 2015;38(3):247-252.
80 Shen H, Hau E, Joshi S, Dilda PJ, McDonald KL. Sensibilisation des cellules de glioblastome à l’irradiation par la modulation du métabolisme du glucose. Mol Cancer Ther. 2015;14(8):1794-1804.
81 Cao W, Yacoub S, Shiverick KT, Namiki K, Sakai Y, Porvasnik S, Urbanek C, et al. Le dichloroacétate (DCA) sensibilise in vitro les cellules cancéreuses de la prostate de type sauvage et sur-exprimant Bcl2 aux rayonnements. Prostate. 2008;68(11):1223-1231.
82 Kwitniewski M, Moan J, Juzeniene A. Metabolic-targeted therapy with dichloroacetate (DCA) : a novel treatment strategy to improve the outcome of photodynamic therapy. Photochem Photobiol Sci. 2011;10(1):25-28.
83 Saito M, Yano K, Kamigaki T, Goto S. Un patient atteint d’un cancer scirreux de l’estomac traité par une combinaison d’hyperthermothérapie et d’acide 5-aminolévulinique (ALA). Anticancer Res. 2013;33(7):2957-2963.
84 Kumthekar P, Grimm SA, Avram MJ, Kaklamani V, Helenowski I, Rademaker A, Cianfrocca M, et al. Pharmacocinétique et efficacité du pemetrexed chez les patients atteints de métastases cérébrales ou leptoméningées. J Neurooncol. 2013;112(2):247-255.