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Tiziana Tataranni 1 et Claudia Piccoli 1,2

1Laboratoirede recherche préclinique et translationnelle, IRCCS-CROB, Referral Cancer Center of Basilicata, Rionero in Vulture (Pz), 85028, Italie
2Département de médecine clinique et expérimentale, Université de Foggia, Foggia 71121, Italie

La correspondance doit être adressée à Tiziana Tataranni ; [email protected]


Rédacteur en chef invité : Kanhaiya Singh

Copyright © 2019 Tiziana Tataranni et Claudia Piccoli. Il s’agit d’un article en accès libre distribué sous la licence Creative Commons Attribution, qui permet l’utilisation, la distribution et la reproduction sans restriction sur tout support, à condition que l’œuvre originale soit correctement citée.

Reçu : 24 juillet 2019
Révisé : 12 septembre 2019
Accepté : 11 octobre 2019
Publié en ligne : 14 novembre 2019


Une abondante littérature décrit les propriétés anticancéreuses du dichloroacétate (DCA), mais son administration clinique efficace dans le traitement du cancer est encore limitée à des essais cliniques. L’apparition d’effets secondaires tels que la neurotoxicité ainsi que la suspicion de cancérogénicité du DCA restreignent toujours l’utilisation clinique du DCA. Cependant, ces dernières années, le nombre de rapports soutenant l’emploi du DCA contre le cancer a augmenté, notamment en raison du grand intérêt pour le ciblage du métabolisme des cellules tumorales. La dissection du mécanisme d’action du DCA a permis de comprendre les bases de son efficacité sélective contre les cellules cancéreuses. Une coadministration réussie du DCA avec la chimiothérapie conventionnelle, la radiothérapie, d’autres médicaments ou des composés naturels a été testée dans plusieurs modèles de cancer. Les nouveaux systèmes d’administration de médicaments et les composés à actions multiples contenant du DCA et d’autres médicaments semblent améliorer la biodisponibilité et semblent plus efficaces grâce à une action synergique de plusieurs agents. La multiplication des rapports soutenant l’efficacité du DCA dans le traitement du cancer a suscité des études supplémentaires visant à trouver d’autres cibles moléculaires potentielles du DCA. Il est intéressant de noter que le DCA pourrait affecter de manière significative la fraction des cellules souches cancéreuses et contribuer à l’éradication du cancer. Collectivement, ces résultats fournissent une solide justification pour de nouvelles études cliniques translationnelles du DCA dans la thérapie du cancer.


INTRODUCTION

Le cancer est l’une des principales causes de décès dans le monde. Malgré les progrès significatifs des approches diagnostiques et thérapeutiques, son éradication représente toujours un défi. Trop de facteurs sont responsables de l’échec des traitements ou des rechutes, il est donc urgent de trouver de nouvelles approches pour le traiter. Outre les propriétés typiques bien connues des cellules malignes, notamment une prolifération anormale, une dérégulation de l’apoptose et du cycle cellulaire [1, 2], les cellules cancéreuses présentent également une machine métabolique particulière qui constitue une approche prometteuse pour la thérapie du cancer [3-5]. Notre groupe avait déjà suggéré l’importance d’une caractérisation métabolique des cellules cancéreuses pour prédire l’efficacité d’un traitement métabolique [6]. Des médicaments capables d’agir sur le métabolisme du cancer sont déjà à l’étude, avec des résultats encourageants en termes d’efficacité et de tolérance [7]. Au cours de la dernière décennie, la petite molécule DCA, déjà utilisée pour traiter l’acidose lactique aiguë et chronique, les erreurs innées du métabolisme mitochondrial et le diabète [8], a été largement utilisée comme médicament anticancéreux. Le DCA est une molécule acide hydrosoluble de 150 Da, analogue de l’acide acétique dans lequel deux des trois atomes d’hydrogène du groupe méthyle ont été remplacés par des atomes de chlore (figure 1(a)) [9]. L’administration de DCA à des doses allant de 50 à 200 mg/Kg/die est associée à une diminution du volume de la masse tumorale, du taux de prolifération et de la dissémination des métastases dans plusieurs modèles précliniques [10]. Notre groupe avait déjà observé une corrélation inverse entre la capacité du DCA à tuer les cellules cancéreuses et leur capacité respiratoire mitochondriale dans les carcinomes cellulaires oraux [11]. En outre, nous avons récemment décrit la capacité du DCA à affecter la fonction mitochondriale et à retarder la progression du cancer dans un modèle de cancer du pancréas [12]. À ce jour, des données cohérentes provenant d’essais cliniques et de rapports de cas décrivant l’administration de DCA à des patients cancéreux sont disponibles [13-16], mais, malgré le nombre croissant de publications soutenant l’efficacité du DCA contre le cancer, il n’est pas encore utilisé en clinique. Cette revue a pour but de résumer les rapports très récents suggérant l’emploi du DCA dans le traitement du cancer, en combinaison avec des agents de chimiothérapie, de radiothérapie et d’autres composés chimiques ou naturels présentant des propriétés anticancéreuses. De plus, nous avons décrit des données sur de nouvelles formulations pharmacologiques du DCA capables d’éviter les effets secondaires et d’améliorer la biodisponibilité et l’efficacité du médicament, encourageant ainsi son éventuelle utilisation clinique. Enfin, nous avons passé en revue les dernières découvertes suggérant d’autres mécanismes d’action potentiels du DCA, y compris de nouvelles données sur son aptitude à affecter la fraction des cellules souches cancéreuses.

Figure 1 : (a) Structure chimique du DCA. (b) Mécanisme d’action du DCA : PDK : pyruvate déshydrogénase kinase ; PDH : pyruvate déshydrogénase. Lignes pointillées noires, processus biochimiques inhibés par le DCA ; flèches rouges, voies métaboliques activées par le DCA.

Le DCA et le cancer : Mécanisme d’action

L’efficacité potentielle du DCA dans le traitement du cancer provient des propriétés métaboliques des cellules cancéreuses, typiquement caractérisées par une activité glycolytique accrue et une oxydation mitochondriale réduite, indépendamment de la disponibilité de l’oxygène, le fameux effet Warburg [17]. La glycolyse excessive et la surproduction de lactate qui en résulte provoquent un état d’acidose métabolique dans le microenvironnement tumoral [18]. Le lactate dérivé de la glycolyse est absorbé par les cellules environnantes pour soutenir la croissance tumorale et inhiber les mécanismes de mort cellulaire apoptotique [19, 20]. Plusieurs enzymes impliquées dans la glycolyse régulent l’apoptose, et leur surexpression dans les cellules cancéreuses contribue à la suppression de l’apoptose [21]. Dans ce contexte, les sels de DCA ciblent sélectivement les cellules cancéreuses en faisant passer leur métabolisme de la glycolyse à la phosphorylation oxydative par l’inhibition de la pyruvate déshydrogénase kinase (PDK), l’inhibiteur de la pyruvate déshydrogénase (PDH) [10]. L’activation de la PDH favorise l’oxydation mitochondriale du pyruvate et perturbe l’avantage métabolique des cellules cancéreuses. Les mutations de l’ADN mitochondrial, qui surviennent souvent au cours de la tumorigenèse et entraînent un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire [22, 23], rendent les cellules malignes incapables de répondre à la demande énergétique cellulaire. En outre, en réduisant la production de lactate, le DCA s’oppose à l’état d’acidose du microenvironnement tumoral, contribuant ainsi à l’inhibition de la croissance et de la dissémination des tumeurs [24]. L’arrivée du pyruvate dans les mitochondries provoque un remodelage des organites, ce qui entraîne une augmentation de l’efflux de cytochrome c et d’autres facteurs induisant l’apoptose, ainsi qu’une régulation à la hausse des taux de ROS, avec pour conséquence une réduction de la viabilité des cellules cancéreuses [9] (figure 1(b)).

Effets secondaires et limites de l’emploi du DCA

L’emploi clinique du DCA est disponible sous forme orale et parentérale, et les doses varient de 10 à 50 mg/Kg/die [25]. Aucune preuve de toxicité hématologique, hépatique, rénale ou cardiaque grave ne confirme la sécurité du DCA [26]. Des effets secondaires gastro-intestinaux courants surviennent souvent chez un certain pourcentage de patients traités par le DCA [15]. La limitation la plus connue de l’administration du DCA, observée tant dans les études précliniques que dans les études cliniques, est la neuropathie périphérique [27]. La sélectivité des dommages induits par le DCA pour le système nerveux peut être due à l’absence d’une machinerie bien équipée capable de gérer une phosphorylation oxydative plus soutenue dans des cellules produisant de l’ATP principalement par glycolyse [28]. La surcharge mitochondriale qui en résulte compromet l’efficacité des systèmes antioxydants, incapables de faire face à la quantité excessive de ROS. Dans ce contexte, l’administration contemporaine d’antioxydants devrait représenter une autre stratégie pour minimiser la neuropathie induite par le DCA [27]. L’expression et l’activité de la glutathion transférase zeta1 (GSTZ1), la première enzyme responsable de la clairance du DCA, peuvent influencer l’entité des dommages. Les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) fonctionnels non synonymes du gène GSTZ1 humain donnent lieu à différents haplotypes qui sont responsables d’une cinétique et d’une dynamique différentes du DCA. Une association claire entre l’haplotype GSTZ1 et la clairance du DCA a été démontrée. Sur cette base, un dosage personnalisé du DCA, non seulement basé sur le poids corporel, peut minimiser ou prévenir les effets indésirables chez les patients traités de façon chronique avec ce médicament [29]. L’apparition d’une neuropathie est associée à l’administration orale chronique de DCA et constitue un effet réversible, limité à la durée du traitement [30]. La voie intraveineuse réduit, OH Cl Cl O (a) Cellules cancéreuses Cellules cancéreuses Mort des cellules cancéreuses Lactate Micro environnement tumoral Pyruvate Glycolyse PDK DCA PDH Phosphorylation oxydative Apoptose restauration Cytochrome c Glucose (b) Figure 1 : (a) Structure chimique du DCA. (b) Mécanisme d’action du DCA : PDK : pyruvate déshydrogénase kinase ; PDH : pyruvate déshydrogénase. Lignes pointillées noires, processus biochimiques inhibés par le DCA ; flèches rouges, voies métaboliques activées par le DCA. 2 Médecine oxydative et longévité cellulaire par conséquent, le potentiel de neurotoxicité et permettre l’obtention de concentrations plus élevées de médicaments en contournant le système digestif [13].
Le DCA étant l’un des sous-produits de la désinfection de l’eau que l’on trouve en faibles concentrations dans l’eau potable, sa cancérogénicité potentielle est en cours d’évaluation. Des études réalisées sur des modèles de souris associent l’exposition au DCA au début de la vie à une incidence accrue de tumeurs hépatocellulaires [31]. Il est concevable que les modifications persistantes du métabolisme cellulaire induites par le DCA puissent produire des effets épigénétiques. L’induction à long terme de la PDH et d’autres voies oxydatives liées au métabolisme du glucose pourrait contribuer à augmenter les espèces réactives de l’oxygène et le stress mitochondrial [27]. Cependant, aucune preuve d’un effet cancérigène n’est rapportée dans les études cliniques, lorsque le DCA est administré dans le cadre d’un traitement anticancéreux.

Effet synergique du DCA et des agents chimiothérapeutiques

La combinaison de différents médicaments est une stratégie bien acceptée pour produire un effet synergique bénéfique dans le traitement du cancer, en réduisant la dose de médicaments, en minimisant les risques de toxicité et en surmontant la résistance aux médicaments. La coadministration de DCA et d’agents chimiothérapeutiques traditionnels a été proposée et testée dans plusieurs modèles de cancer (tableau 1). Le traitement au DCA semble améliorer l’efficacité de la chimiothérapie en induisant des altérations biochimiques et métaboliques, entraînant des changements significatifs de l’équilibre énergétique des cellules cancéreuses. Une étude réalisée sur le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) a montré, in vitro et in vivo, que l’administration conjointe de DCA et de paclitaxel augmentait l’efficacité de la mort cellulaire par inhibition de l’autophagie [32]. Une combinaison efficace de DCA et de doxorubicine (DOX) a été testée sur des cellules HepG2, démontrant la capacité du DCA à perturber les défenses antioxydantes cellulaires, favorisant ainsi les dommages oxydatifs déclenchés à leur tour par le traitement à la DOX [33]. Il existe une forte association entre la surexpression de PDK et la chimiorésistance ; il est donc concevable que l’inhibition de PDK puisse aider à resensibiliser les cellules cancéreuses aux médicaments. La surexpression de l’isoforme PDK2 a été associée à la résistance au paclitaxel dans le NSCLC. Il est intéressant de noter que l’association de DCA et de paclitaxel a été plus efficace pour tuer les cellules résistantes que le traitement par paclitaxel ou DCA seul [34]. Comme dans le cas du cancer du poumon non à petites cellules, une étude in vivo intéressante réalisée dans le cancer avancé de la vessie a montré une augmentation de l’expression de l’isoforme PDK4 dans les cancers de haut grade par rapport aux cancers de grade inférieur, et le co-traitement de DCA et de cisplatine a considérablement réduit les volumes tumoraux par rapport au DCA ou au cisplatine seul [35]. Une étude récente a confirmé la capacité du DCA à inverser la chimiorésistance liée à PDK4 également dans le carcinome hépatocellulaire humain (HCC) [36].

Entité tumorale Système modèleMédicament de chimiothérapie administré en même temps que le DCAMécanisme d’actionRésultatsRéférences
Cancer du poumonLignées cellulaires A549-H1975/ modèle de xénogreffePaclitaxelInhibition de l’autophagieSensibilisation efficace à la chimiothérapie anticancéreuse[32]
HépatocarcinomeLignée cellulaire HepG2DoxorubicinePerturbation de la défense antioxydanteAugmentation des dommages cellulaires par induction du stress oxydatif[33]
Cancer du poumonLignée cellulaire A549PaclitaxelAugmentation de la chimiosensibilité par l’inhibition de PDK2Résistance au paclitaxel surmontée[34]
Cancer de la vessieLignées cellulaires HTB-9, HT-1376, HTB-5, HTB-4/modèle de xénogreffeCisplatineAugmentation de la chimiosensibilité par l’inhibition de PDK4Augmentation de la mort cellulaire des cellules cancéreuses et avantage thérapeutique potentiel[35]
HépatocarcinomeCultures de sphères à partir des lignées cellulaires HepaRG et BC2Cisplatine, sorafenibAugmentation de la chimiosensibilité par l’inhibition de PDK4Amélioration de l’effet thérapeutique de la chimiothérapie par restauration de l’activité mitochondriale[36]
Tableau 1 : Liste des rapports suggérant un effet bénéfique de la coadministration de DCA et de chimiothérapie dans plusieurs types de cancers


Effet synergique du DCA et d’autres médicaments anticancéreux potentiels

Un ensemble cohérent de publications suggère des effets positifs de la coadministration de DCA avec des composés actuellement employés pour traiter d’autres maladies mais présentant des propriétés anticancéreuses dans plusieurs modèles de cancer (tableau 2). L’administration contemporaine de DCA et de l’antibiotique salinomycine, récemment redécouvert pour ses propriétés cytotoxiques en tant que médicament anticancéreux potentiel, a été testée sur des lignées cellulaires de cancer colorectal. Leur traitement semble exercer un effet cytotoxique synergique en inhibant l’expression des protéines liées à la résistance aux drogues multiples [37]. Les cellules cancéreuses dépourvues d’enzymes métaboliques impliquées dans le métabolisme de l’arginine peuvent être sensibles au traitement par l’arginase. Il est intéressant de noter que l’administration combinée d’arginase recombinante et de DCA produit des effets antiprolifératifs dans le cancer du sein triple négatif, en raison de l’activation de p53 et de l’induction de l’arrêt du cycle cellulaire [38]. Les inhibiteurs de COX2, principalement utilisés comme médicaments anti-inflammatoires, ont récemment été suggérés comme médicaments antitumoraux en raison de leur activité antiproliférative. Une étude fascinante réalisée sur des cellules cancéreuses du col de l’utérus a montré l’incapacité du DCA à tuer les cellules cancéreuses du col de l’utérus surexprimant la COX2 et a démontré que l’inhibition de la COX2 par le célécoxib rend les cellules cancéreuses du col de l’utérus plus sensibles au DCA, à la fois dans les expériences in vitro et in vivo [39]. Étant donné que le DCA favorise la phosphorylation oxydative en diminuant l’activité glycolytique, l’association du DCA à d’autres médicaments renforçant un état de dépendance au glucose peut être une stratégie prometteuse. Une telle approche a été testée dans le cancer de la tête et du cou, où l’administration de propranolol, un bêta-bloquant non sélectif capable d’affecter le métabolisme mitochondrial des cellules tumorales, a produit une dépendance glycolytique et un stress énergétique, rendant les cellules plus vulnérables au traitement par DCA [40]. Des résultats similaires ont été obtenus dans des cellules de mélanome pour lesquelles l’administration d’inhibiteurs du récepteur β de l’acide rétinoïque (RARβ) confère une sensibilisation au DCA [41]. Un effet positif de la coadministration de DCA avec la metformine, un médicament hypoglycémiant largement utilisé pour traiter le diabète, a été démontré dans un modèle préclinique de gliome [42] ainsi que dans une variante faiblement métastatique du carcinome pulmonaire de Lewis (LLC) [43]. Jiang et ses collègues ont étudié les effets de la phenformine, un analogue de la metformine, et du DCA sur le glioblastome, et ont montré que l’inhibition contemporaine du complexe I et de la PDK par la phenformine et le DCA, respectivement, diminuait l’auto-renouvellement et la viabilité des cellules souches de gliome (GSC), ce qui suggère qu’ils pourraient être utilisés pour affecter la fraction des cellules souches cancéreuses [44].

Médicament Fonction principale Entité tumorale Système modèle RésultatRéférences
Salinomycine Antibiotique Cancer colorectalLignées cellulaires DLD-1 et HCT116 Inhibition des protéines liées à la résistance aux drogues multiples[37]
ArginaseMétabolisme de l’arginineCancer du seinModèle de xénogreffe MDA-MB231 et MCF-7/Effet antiprolifératif dû à l’activation de p53 et à l’arrêt du cycle cellulaire[38]
Inhibiteurs de COX2InflammationCancer du col de l’utérusLignées cellulaires HeLa et SiHa/ modèle de xénogreffeSuppression de la croissance des cellules cancéreuses[39]
PropranololBêta-bloquantCancer de la tête et du coulignées cellulaires mEERL et MLM3/C57Bl/6 mPromotion de la dépendance au glucose et renforcement de l’effet de la chimioradiation[40]
Inhibiteurs de RARβMétabolisme de la vitamine AMélanomeLignées cellulaires ED-007, ED-027, ED-117 et ED196Promotion de la dépendance au glucose et sensibilisation au DCA[41]
MetformineDiabèteGliome, carcinome pulmonaire de LewisModèle de xénogreffe ; cellules LLC/R9Prolongation de la durée de vie des souris atteintes de gliome ; dépendance sévère au glucose dans le microenvironnement tumoral[42, 43]
PhenformineDiabèteGlioblastomeCellules souches de gliome/modèle de xénogreffeInhibition de l’auto-renouvellement des cellules souches cancéreuses[44]
Tableau 2 : Liste des médicaments avec leur fonction principale testés en combinaison avec le DCA dans plusieurs modèles de cancer.


Utilisation combinée du DCA et de composés naturels

L’utilisation clinique de composés naturels représente une nouvelle approche prometteuse pour traiter plusieurs maladies [45]. De plus en plus d’études confirment la présence, parmi les composés naturels, de substances biologiquement actives isolées par des plantes, des champignons, des bactéries ou des organismes marins qui ont des effets bénéfiques sur la santé humaine [46-48]. L’hypothèse de composés naturels ou de leurs dérivés semble représenter une approche encourageante pour prévenir l’initiation ou la récurrence du cancer, et elle est généralement appelée chimioprévention [49]. De plus, les substances naturelles produisent des effets bénéfiques dans le traitement du cancer lorsqu’elles sont coadministrées avec d’autres médicaments, montrant leur capacité à surmonter la résistance aux médicaments, à augmenter le potentiel anticancéreux et à réduire les doses et la toxicité des médicaments [50, 51]. Il est intéressant de noter que l’administration conjointe de DCA et de composés naturels a été récemment envisagée. Une étude a examiné l’effet combiné du DCA et de la curcumine mélangée à de l’huile essentielle, un composé ayant des propriétés bénéfiques à la fois dans la prévention et le traitement du cancer [52], démontrant un potentiel anticancéreux contre le CHC [53]. En particulier, la combinaison des deux composés a réduit de manière synergique la survie cellulaire, en favorisant l’apoptose cellulaire et en induisant la génération de ROS intracellulaires. La bétuline, un composé naturel isolé de l’écorce de bouleau, est déjà connue pour ses effets antiprolifératifs et cytotoxiques contre plusieurs lignées cellulaires cancéreuses [54-56]. Une étude in vitro de l’activité antitumorale des dérivés de la bétuline dans le NSCLC a confirmé sa capacité à inhiber la croissance in vivo et in vitro des cellules cancéreuses du poumon, en bloquant la phase G2/M du cycle cellulaire et en induisant l’activation des caspases et la fragmentation de l’ADN. Il est intéressant de noter que le dérivé de la bétuline Bi-L-RhamBet a été capable de perturber la chaîne de transport d’électrons (CTE) mitochondriale, induisant la production de ROS. Étant donné que le DCA a la propriété d’augmenter l’oxydation totale du glucose dans les mitochondries via le cycle de Krebs et la chaîne de transport d’électrons, les auteurs ont combiné Bi-L-RhamBet avec le DCA, démontrant ainsi sa cytotoxicité potentielle significative [57].

Le DCA et la radiosensibilisation

La radiothérapie représente une autre stratégie pour traiter le cancer et fournit une approche locale par l’administration de rayons à haute énergie [58]. Le principal effet des radiations est l’induction de ROS avec pour conséquence des dommages à l’ADN, une instabilité chromosomique et la mort cellulaire par apoptose [59]. Cependant, plusieurs tumeurs présentent ou développent une radiorésistance qui est responsable de l’échec de la radiothérapie et du risque élevé de récidive tumorale ou de métastases [60]. Plusieurs facteurs peuvent être responsables de la radiorésistance [61]. Parmi ceux-ci, l’hypoxie, une condition commune du microenvironnement tumoral caractérisée par de faibles niveaux d’oxygène et une génération réduite d’espèces ROS, peut bloquer l’efficacité des radiations ionisantes [62]. Augmenter l’oxygénation de la tumeur de manière à favoriser une quantité considérable de ROS [63] ou à induire directement la production de ROS peut donc représenter une stratégie pour accroître la radiosensibilisation [64, 65]. Dans ce contexte, l’administration de DCA, connu pour induire la production de ROS [11, 66], pourrait représenter une stratégie pour surmonter la radiorésistance tumorale. En outre, les altérations métaboliques qui caractérisent le développement du cancer sont connues pour affecter la radiosensibilité [67, 68]. Par conséquent, le ciblage des intermédiaires métaboliques du cancer peut représenter une stratégie pour améliorer une réponse sélective du cancer à l’irradiation [69]. L’efficacité du DCA pour augmenter la sensibilité aux rayonnements a déjà été démontrée dans les cellules de glioblastome [70] et dans le carcinome épidermoïde de l’œsophage [71]. Plus récemment, il a été démontré que le DCA augmente la radiosensibilité dans un modèle cellulaire de médulloblastome, une tumeur cérébrale mortelle chez l’enfant, en induisant des altérations du métabolisme des ROS et de la fonction mitochondriale et en supprimant la capacité de réparation de l’ADN [72]. Comme le rôle de l’immunothérapie dans la restauration des défenses immunitaires contre la progression des tumeurs et les métastases suscite une grande attention depuis quelques années [73], Gupta et Dwarakanath ont fait le point sur les effets possibles des inhibiteurs glycolytiques, dont le DCA, sur la radiosensibilisation des tumeurs, en se concentrant sur l’interaction entre les modificateurs métaboliques et la modulation immunitaire dans les processus de radiosensibilisation [74]. Il est intéressant de noter qu’ils ont signalé la capacité du DCA à promouvoir la stimulation immunitaire par l’inhibition de l’accumulation de lactate, ce qui renforce son utilisation comme adjuvant de la radiothérapie.

Le DCA et les nouvelles formulations de médicaments

On s’intéresse de plus en plus à la conception de nouvelles formulations de médicaments afin d’en améliorer l’administration, d’en accroître l’efficacité et d’en réduire les doses et, par conséquent, les effets indésirables. Dans ce contexte, les systèmes d’administration de médicaments (DDS) représentent une nouvelle frontière dans la médecine moderne [75]. Les DDS offrent la possibilité de créer un hybride de cadres métallo-organiques (MOF), combinant la biocompatibilité du système organique à des charges élevées de fraction inorganique [76]. Plusieurs sources de données suggèrent une fonctionnalisation efficace des nanoparticules avec le DCA. Lazaro et ses collègues [77] ont exploré différents protocoles pour la fonctionnalisation au DCA des nanoparticules de téréphtalate de zirconium (Zr) (UiO-66). Ils ont démontré la cytotoxicité et la sélectivité des mêmes DCA contre différentes lignées cellulaires cancéreuses. De plus, ils ont exclu une éventuelle réponse du système immunitaire au DCA-MOF in vitro. Le même groupe a ensuite montré la possibilité de charger les MOFs de Zr avec un second médicament anticancéreux, tel que le 5-fluorouracil (5-FU), de manière à reproduire l’effet synergique des deux médicaments [78]. Le MOF à base de zirconium chargé de DCA a également été proposé comme une alternative intéressante à l’UiO-66, montrant une cytotoxicité sélective in vitro envers plusieurs lignées de cellules cancéreuses et une bonne tolérance par le système immunitaire de plusieurs espèces [79]. Récemment, Štarha et al. [80] ont synthétisé et caractérisé, pour la première fois, des complexes demi-sandwich contenant du ruthénium ou de l’osmium et du DCA (figure 2(a)). Les complexes Ru-dca et Os-DCA ont été testés sur des lignées cellulaires de carcinome ovarien et se sont révélés plus cytotoxiques que le cisplatine seul. Les deux complexes étaient capables d’induire la libération de cytochrome c (Cytc) par les mitochondries, un indice indirect de l’activation des apoptosomes, et semblaient moins toxiques pour les hépatocytes humains primaires sains, indiquant ainsi une sélectivité pour les cellules cancéreuses par rapport aux cellules non cancéreuses. Des résultats prometteurs ont également été obtenus sur des cellules de cancer du sein triple négatif [81]. Le conjugué rhénium (I)-DCA a démontré une pénétration efficace dans les cellules cancéreuses et une accumulation sélective dans les mitochondries, induisant un dysfonctionnement mitochondrial et des troubles métaboliques [82]. Ces dernières années, plusieurs médicaments multiactifs ont été conçus pour cibler de façon contemporaine différentes voies intracellulaires à l’aide d’une seule formulation. Une nanoformulation sûre, simple et reproductible du complexe doxorubicine-DCA (figure 2(b)) a été testée avec succès dans un modèle de mélanome murin, montrant une augmentation de la capacité de charge médicamenteuse, une diminution des effets secondaires et une amélioration de l’effet thérapeutique [83]. Des promédicaments Pt (IV) antitumoraux à double action de la kiteplatine avec des ligands axiaux DCA ont été synthétisés (Figure 2(c)), caractérisés et testés dans différentes lignées cellulaires tumorales et in vivo [84]. Pour surmonter la résistance au cancer, des dérivés Pt (IV) à triple action du cisplatine ont été proposés comme nouveaux agents anticancéreux puissants, capables de conjuguer l’action du cisplatine, des inhibiteurs de cyclooxygénase et du DCA (Figure 2(d)) [85]. Un nouveau complexe contenant du DCA, du platine et de la biotine (DPB) a été testé avec succès, présentant des propriétés antitumorales à facettes multiples (figure 2(e)). Les auteurs ont démontré la capacité d’un tel promédicament à affecter le métabolisme énergétique, à promouvoir l’apoptose et à interagir avec l’ADN. La haute sélectivité de la biotine pour les cellules cancéreuses minimise les effets néfastes sur les cellules normales et améliore l’effet curatif sur les tumeurs [86]. Les caractéristiques et les preuves expérimentales des principales classes de composés sont résumées dans le tableau 3.

Classe de formulation de médicaments Caractéristiques Tests in vitroTests in vivoPreuves expérimentalesRéférences
Structures métal-DCA (sans platine)Ions métalliques liés à des ligands organiques dans des structures poreusesMCF-7/MDA-MB-231 (sein) HeLa/LO2 (col de l’utérus) A2780 (ovaire) A549/NCl-H1229 (poumon)Modèles de souris mammairesBiocompatibilité Cytotoxicité sélective Compatibilité avec le système immunitaire Faible mutagénicité[77-82]
Conjugué doxorubicine-DCAComplexes de DCA et de médicaments de chimiothérapieB16F10 (mélanome)Modèles murins de sarcomes et de mélanomesCytotoxicité sélective Sécurité Efficacité antitumorale in vivo[83]
Prodrogues de platine avec DCANoyau de platine associé au DCA et à d’autres médicamentsMCF-7 (sein) LoVo/HCT-15/HCT116 (colon) A549 (poumon) BxPC3/PSN-1 (pancréas) A375 (mélanome) BCPAP (thyroïde) HeLa (col de l’utérus) HepG2 (hépatocarcinome)Modèles de souris pour le carcinome pulmonaireCytotoxicité sélective Action multiple Augmentation de la captation cellulaire[84-86]
Tableau 3 : Propriétés des principales classes de formulations de médicaments à base de DCA testées sur des lignées de cellules cancéreuses et des modèles in vivo avec des preuves expérimentales associées.

Figure 2 : Nouvelles formulations médicamenteuses contenant du DCA. (a) Représentation schématique des complexes Os-DCA et Ru-DCA [81]. (b) Complexe Doxorubicine (DOX)-DCA [83]. (c) Prodrogues Pt à double action de la kiteplatine et du DCA [84]. (d) Exemples de dérivés Pt(IV) à triple action du cisplatine contenant du DCA (rouge), des dérivés du cisplatine (noir) et des inhibiteurs de COX (vert) [85]. (e) Structure chimique des MPL contenant du DCA (rouge), de la biotine (bleu) et un complexe de platine (Pt) (noir) [86].

Autres mécanismes d’action proposés pour le DCA

Le passage métabolique de la glycolyse à l’oxydation du glucose dû à l’inhibition de la PDK et à l’activation consécutive de la PDH est l’effet moléculaire le plus connu et le mieux accepté de l’administration de DCA. Les altérations biochimiques qui en résultent, notamment l’augmentation des ROS et la variation du potentiel de la membrane mitochondriale, peuvent être responsables de l’arrêt de la prolifération et de la mort des cellules cancéreuses, ce qui explique le potentiel bénéfique du DCA dans le traitement du cancer [9]. Cependant, les intermédiaires moléculaires activés après l’administration de DCA sont encore inconnus. Il est concevable que cette petite molécule puisse affecter directement ou indirectement d’autres cibles cellulaires et moléculaires (figure 3), présentant d’autres mécanismes d’action, de manière à expliquer son efficacité également dans des modèles cellulaires où elle ne produit pas le changement métabolique attendu [12]. Une approche protéomique appliquée à des cellules de cancer du poumon a démontré la capacité du DCA à augmenter la concentration de chaque intermédiaire TCA alors qu’il n’a pas affecté l’absorption du glucose ou le processus glycolytique du glucose au pyruvate [87]. Pour tenter de faire la lumière sur le mode d’action du DCA, Dubuis et ses collègues ont utilisé une approche fondée sur la métabolomique sur plusieurs lignées cellulaires de cancer de l’ovaire traitées au DCA et ont constaté un appauvrissement marqué commun du pantothénate intracellulaire, un précurseur du CoA, ainsi qu’une augmentation concomitante du CoA, ce qui suggère la capacité du DCA à augmenter la biosynthèse de novo du CoA. Comme des concentrations élevées de CoA se sont avérées toxiques pour les cellules, cet effet métabolique pourrait être responsable de la toxicité des cellules cancéreuses médiée par le DCA [88]. Un travail très récent d’El Sayed et al. a introduit une nouvelle hypothèse fondée sur des preuves, suggérant que l’efficacité du DCA contre le cancer pourrait provenir de sa capacité à s’opposer à l’acétate [89], connu pour être un substrat énergétique pour le glioblastome et les métastases cérébrales, capable d’augmenter la synthèse de l’ADN, de l’ARN et des protéines et les modifications post-traductionnelles, favorisant ainsi la prolifération cellulaire et la progression du cancer. De plus, des niveaux élevés d’acétate sont associés à la résistance aux médicaments anticancéreux [90]. Il a été démontré que le DCA est capable d’inverser les altérations métaboliques induites par l’acétate en restaurant les niveaux sériques physiologiques de lactate et d’acide gras libre ainsi que la concentration de potassium et de phosphore. Selon les auteurs, grâce à une similarité structurelle avec l’acétate, le DCA pourrait inhiber les effets métaboliques induits par l’acétate, responsables de la croissance des cellules cancéreuses et de la chimiorésistance [89]. Un autre effet supplémentaire possible du DCA pourrait être la modulation du pH. On sait que la modulation du pH affecte les processus de prolifération et d’apoptose [91] ainsi que la sensibilité à la chimiothérapie [92]. Le traitement par DCA peut à la fois augmenter et réduire le pH intracellulaire. Un effet secondaire de la redirection du pyruvate vers les mitochondries par le DCA serait la réduction du lactate et une augmentation conséquente du pH intracellulaire. D’autre part, le DCA est capable de diminuer l’expression des transporteurs de monocarboxilate et de la V-ATPase avec une réduction conséquente du pH, et ceci se produit particulièrement dans les cellules tumorales, exprimant une quantité plus élevée de ces transporteurs, par rapport aux cellules normales [93]. Étant donné leur capacité à induire une acidification intracellulaire rapide de la tumeur, Albatany et al. [94] ont spéculé sur un emploi possible du DCA comme traceur dans l’imagerie in vivo d’un modèle murin de glioblastome et ont soutenu une utilisation thérapeutique du DCA puisque l’acidification intracellulaire est connue pour induire l’activation des caspases et la fragmentation de l’ADN des cellules cancéreuses [95]. Les modèles animaux permettent d’identifier une autre cible moléculaire possible du DCA. Des expériences réalisées sur des rats ont mis en évidence la capacité du DCA à inhiber l’expression du cotransporteur rénal Na-K-2Cl (NKCC) dans les reins des rats [96]. Le NKCC étant un biomarqueur important de la régulation de l’homéostasie des ions extracellulaires et intracellulaires et participant à la progression du cycle cellulaire, il joue un rôle important dans la prolifération, l’apoptose et l’invasion des cellules cancéreuses. Belkahla et al [97] ont étudié l’interaction entre le ciblage du métabolisme et l’expression des transporteurs ABC, responsables de l’exportation des médicaments hors des cellules et de la multirésistance qui en découle, et ont découvert que le traitement au DCA est capable de réduire l’expression génique et protéique des transporteurs ABC dans plusieurs cellules tumorales exprimant le type sauvage de p53, à la fois in vitro et in vivo [98]. La capacité du DCA à induire la différenciation par la modulation de l’interaction PKM2/Oct4 dans les cellules de gliome a déjà été démontrée [99]. La réduction résultante des niveaux de transcription d’Oct4 a été associée à une réduction du phénotype de souche et à une augmentation significative de la sensibilité au stress cellulaire. Cette observation permet d’émettre l’hypothèse d’un rôle potentiel du DCA contre les cellules souches cancéreuses (CSC).

Figure 3 : Autres mécanismes d’action proposés pour le DCA. Le principal mécanisme du DCA est d’inhiber la pyruvate déshydrogénase kinase (PDK), ce qui entraîne l’activation de la pyruvate déshydrogénase (PDH) et favorise la phosphorylation oxydative (1). Le DCA augmente également la concentration de chaque intermédiaire du cycle de Krebs (2) [87]. Le DCA induit une toxicité cellulaire via la synthèse de novo de CoA (3) [88]. Le DCA peut s’opposer à l’acétate (4) [90]. Le DCA module l’acidification intracellulaire (5) [93, 94]. Le DCA inhibe le cotransporteur Na-K-2Cl (6) [96]. Le DCA régule à la baisse l’expression génétique et protéique des transporteurs ABC (7) [97]. Le DCA réduit l’expression des gènes liés à l’auto-renouvellement et affecte la fraction des cellules souches cancéreuses (8) [99].

Le DCA et les cellules souches cancéreuses

On s’intéresse de plus en plus au ciblage des cellules souches cancéreuses (CSC) qui semblent être les principales responsables des rechutes tumorales [100]. Les CSC partagent la capacité d’auto-renouvellement avec les cellules souches normales et peuvent donner naissance à des cellules différenciées, responsables de l’initiation de la tumeur et de sa progression maligne [101]. Un faible taux de prolifération et un profil métabolique spécifique contribuent à rendre les CSC résistantes à la chimiothérapie conventionnelle [102]. Il est urgent de développer de nouveaux agents thérapeutiques capables d’affecter la viabilité des cellules souches cancéreuses [103] afin d’éradiquer complètement la masse tumorale. Un grand nombre de publications s’intéressent au phénotype métabolique des CSC, qui semblent différer des cellules cancéreuses différenciées et pourraient représenter une cible thérapeutique [104-108]. Dans ce contexte, l’hypothèse d’une éventuelle sensibilité de la fraction des CSC au DCA a été émise et testée dans différents modèles de cancer. Les cellules souches embryonnaires de carcinome représentent l’un des modèles les plus appropriés pour l’étude du maintien et de la différenciation des CSC et l’identification de médicaments et de molécules capables de moduler ces processus [109]. Les études réalisées sur des cellules souches embryonnaires (CSE) constituent des preuves préliminaires importantes de l’efficacité possible du DCA [110]. Il est intéressant de noter que le traitement des CSE par le DCA favorise la perte de pluripotence et le passage à un métabolisme oxydatif plus actif, accompagné d’une diminution significative de l’expression de HIF1a et de p53 [111]. Vega-Naredo et al. [112] ont décrit l’importance du métabolisme mitochondrial dans l’orientation de la souche et de la différenciation dans un tel modèle. Ils ont caractérisé le profil métabolique de la fraction de cellules souches et ont deviné la moindre susceptibilité du phénotype souche aux thérapies dirigées par les mitochondries. Le fait de forcer les CSC à adopter un métabolisme oxydatif par un traitement au DCA a permis de passer de la souche à la différenciation. Plusieurs rapports soutiennent l’existence de CSC dans les gliomes [113, 114], et l’efficacité du DCA pour frapper les CSC a été largement évaluée dans ce type de cancer, si difficile à traiter avec les thérapies conventionnelles et caractérisé par de faibles taux de survie. Déjà en 2010, Michelakis et ses collègues avaient suggéré, à la fois in vitro et in vivo, la capacité du DCA à induire l’apoptose d’une fraction de cellules souches cancéreuses [26]. Un modèle de gliome chez le rat, récapitulant plusieurs caractéristiques du glioblastome humain, a confirmé l’efficacité du DCA pour potentialiser l’apoptose des CSC de gliome, caractérisées par une importante surstimulation de la voie glycolytique, par rapport aux cellules souches normales [115]. De même, Jiang et al. ont étudié l’effet du DCA sur la petite population de cellules souches de gliome (GSC) isolées à partir de glioblastomes, démontrant une réduction des propriétés d’auto-renouvellement et une augmentation du pourcentage de mort cellulaire [44]. De plus, un test in vivo sur des souris portant des xénogreffes dérivées de GSC traitées au DCA a montré une augmentation significative de la survie globale. Le traitement au DCA a également été testé sur une fraction de cellules souches de mélanome, et la modulation bioénergétique dérivée a permis de contrecarrer l’action protumorigène d’un inhibiteur de c-Met [116]. Un travail très récent effectué sur un carcinome hépatocellulaire humain a identifié une surexpression de PDK4 dans des sphères provenant de cellules cancéreuses, présentant un phénotype défini de type souche. Il est intéressant de noter que le traitement au DCA a permis de réduire la viabilité cellulaire des cellules différenciées et des cellules souches cancéreuses et d’inverser la chimiorésistance au traitement conventionnel [36]. Notre groupe a récemment constaté la capacité du DCA à réduire l’expression des marqueurs de cellules souches cancéreuses CD24/CD44/EPCAM dans une lignée cellulaire de cancer du pancréas, ainsi qu’à compromettre la formation de sphéroïdes et la viabilité [12], ce qui corrobore les données obtenues dans d’autres modèles de cancer. Outre la chimiorésistance, la radiorésistance représente également une limite à un traitement efficace du cancer, et les CSC semblent être responsables de cette réfractarité [117]. Sun et al. ont démontré la capacité du DCA à augmenter la radiosensibilité des cellules de médulloblastome en affectant les clones de type souche, en réduisant le pourcentage d’expression des cellules CD133-positives et en réduisant la formation de sphères [72]. De plus, dans le même modèle cellulaire, ils ont montré un mécanisme altéré de réparation de l’ADN induit par le DCA pouvant expliquer l’efficacité accrue de la radiothérapie.

Conclusions

Le ciblage du métabolisme des cellules cancéreuses représente une nouvelle approche pharmacologique pour traiter le cancer. La capacité du DCA à faire passer le métabolisme de la glycolyse à la phosphorylation oxydative a accru l’intérêt pour ce médicament déjà connu pour ses propriétés anticancéreuses. Les preuves accumulées au cours des dernières années confirment la capacité du DCA à surmonter la chimiorésistance et la radiorésistance dans plusieurs types de cancer et permettent d’émettre l’hypothèse de cibles cellulaires supplémentaires capables d’expliquer son aptitude à tuer les cellules cancéreuses. Il est nécessaire de concevoir d’autres études cliniques, actuellement limitées aux patients au pronostic défavorable atteints de néoplasmes avancés et récurrents, déjà réfractaires aux autres thérapies conventionnelles. Son efficacité potentielle contre les cellules souches cancéreuses ainsi que le développement de nouvelles formulations médicamenteuses nous rapprochent d’un emploi clinique efficace du DCA.

Conflits d’intérêts

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêt.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par les Fonds de recherche actuels du ministère italien de la Santé, à l’IRCCS-CROB, Rionero in Vulture, Potenza, Italie.

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