Stephen B. Strum & Örn Adalsteinsson & Richard R. Black & Dmitri Segal & Nancy L. Peress & James Waldenfels
S. B. Strum
International Strategic Cancer Alliance, 538 Granite Street, Ashland, OR 97520, USA
e-mail: [email protected]
S. B. Strum
American Society of Clinical Oncology, 538 Granite Street, Ashland, OR 97520, USA
S.B
.B. Strum
American Urological Association, 538 Granite Street, Ashland, OR 97520, USA
Ö. Adalsteinsson
International Strategic Cancer Alliance, 873 E. Baltimore Pike #333, Kennett Square, PA 19348, USA
e-mail: [email protected]
R. R. Black
Nuclear Medicine and PET Imaging, Radisphere Teleradiology Group, Beachwood, OH 44022, USA
e-mail: [email protected]
D. Segal
Valley Radiology Consultants, Poway, CA 92064, USA
e-mail: [email protected]
N. L. Peress
Life Extension Foundation, 5760 S. Scenic Drive, Sault Sainte Marie, MI 49783, USA
e-mail: [email protected]
J. Waldenfels
Life Extension Foundation, 9114 Steeplebush Court, Annandale, VA 22003-4051, USA
e-mail: [email protected]
Trefwoorden: Dichlooracetaat . DCA . non-Hodgkin lymfoom . NHL . PET . PET/CT . Glycolyse . Metabolomics . Warburg
Afkortingen:
DCA (dichlooracetaat)
NHL (non-Hodgkin lymfoom)
PET (Positron Emissie Tomografie)
CT (gecomputeriseerde tomografie)
FDG (fluorodeoxyglucose)
SUV (standardized uptake value)
mg (milligram)
kg (kilogram)
R-CHOP (rituximab-Cytoxan,
Hydroxydaunomycine, Oncovin, Prednison)
Ontvangen: 27 oktober 2012
Aanvaard: 23 november 2012
Springer Science+Business Media New York 2012
Abstract
De opname van fluordeoxyglucose Positron Emissie Tomografie in de tumoren van verschillende kankertypes toont de sleutelrol van glucose in de proliferatie van kanker aan. Dichlooracetaat is een 2-koolstof molecuul met een cruciale biologische activiteit bij het veranderen van de metabolische afbraak van glucose tot melkzuur. Onderzoek van menselijke cellijnen toont aan dat dichlooracetaat de metabolomica van de kankercel verandert van een glycolyse naar oxidatieve fosforylering, en daarbij de mitochondriale functies herstelt die apoptose van de kankercel teweegbrengen. Rapporten over dichlooracetaat bij mensen zijn zeldzaam. De auteurs namen contact op met personen van internetfora die uitstekende antikankerreacties hadden gemeld op zelfmedicatie met dichlooracetaat. Met geïnformeerde toestemming werden volledige medische dossiers opgevraagd om de respons op dichlooracetaat te documenteren, met nadruk op de context van monotherapie met dichlooracetaat. Van de tien patiënten die met een dergelijke evaluatie instemden, voldeed er slechts één aan de criteria van uitgebreide klinische dossiers en pathologie-, beeldvormings- en laboratoriumrapporten, samen met een behandeling met dichlooracetaat als enige middel. Dat individu staat centraal in dit verslag. In dit verslag van een man met een gedocumenteerde terugval na geavanceerde chemotherapie voor non-Hodgkin-lymfoom, wordt een significante respons op dichlooracetaat gedocumenteerd met een volledige remissie, die na 4 jaar nog steeds voortduurt. Dichlooracetaat lijkt een nieuwe therapie die verder onderzoek bij de behandeling van kanker rechtvaardigt.
Achtergrond
Het metabole profiel van maligniteiten is gekarakteriseerd als een metabole aanpassing gericht op het preferentieel gebruik van routes die betrokken zijn bij glycolyse (Warburg et al. 1927), wat in de recente literatuur het glycolytische fenotype van kanker wordt genoemd. (Bui en Thompson 2006; Fang et al. 2008; Gatenby en Gawlinski 2003) In wezen is dit glycolytische fenotype een Darwinistische aanpassing in die zin dat de kankercel de metabolische routes van glucose-oxidatie die door normale cellen worden gebruikt voor de productie van energie, en ook voor de eliminatie van tumorcellen, vermindert en ondermijnt (Fang et al. 2008). Een cruciale normale celfunctie die in de strijd tegen kanker in het gedrang komt, is de mitochondriale geprogrammeerde celdood of apoptose. Op basis van de bovenstaande waarnemingen worden momenteel klinische proeven gedaan met middelen die gericht zijn op het tumormetabolisme, en met name op de mitochondriale ATP-producerende routes. Dichlooracetaat (DCA) is de afgelopen 30 jaar gebruikt voor de behandeling van congenitale melkzuurvergiftiging – een zeldzame stofwisselingsziekte die vooral voorkomt bij kinderen en jonge volwassenen. (Berendzen et al. 2006; Kuroda et al. 1986; Stacpoole et al. 1997, 2008, 2006). Congenitale lactose wordt in verband gebracht met verschillende aangeboren fouten van mitochondriale disfunctie, en bijna duizend peer-reviewed medische publicaties zijn gericht op het klinisch gebruik van DCA voor deze aandoening. Er zijn ook talrijke andere artikelen over diverse aspecten van de farmacologie, metabolische effecten en toxicologie van DCA gepubliceerd, maar slechts een tiental artikelen over DCA heeft betrekking op de kankerbestrijdende werking ervan (Bonnet et al. 2007; Bui en Thompson 2006; Cao et al. 2008; Chen et al. 2007; Christofk et al. 2008; Madhok et al. 2010; Michelakis et al. 2010, 2008; Vander Heiden 2010; Wong et al. 2008), en veel daarvan beperken zich tot de evaluatie van DCA in tumorcellijnen of in niet-menselijke diermodellen (Cao et al. 2008; Madhok et al. 2010; Wong et al. 2008; Sun et al. 2010). Alleen de publicatie van Michelakis et al. (2010) evalueerde DCA bij vijf menselijke patiënten met glioblastoma multiforme en gaf enige klinische indicatie van respons op DCA.
DCA is gerapporteerd als een effectief middel tegen kanker in vitro, en in het veroorzaken van regressie in vivo bij menselijke glioblastoma multiforme (Michelakis et al. 2010). Dit is echter het eerste verslag van een kankerpatiënt die monotherapie onderging met DCA met de inductie van een complete remissie post-relapse na state-of-the-art chemotherapie met rituximab-CHOP.
Methoden
Patiëntenpopulatie
De auteurs SS en OA vroegen alle personen die gunstige antikankerresponsen op DCA hadden gemeld op internetfora, en vroegen of zij ermee akkoord gingen hun volledige medische dossier kosteloos ter beschikking te stellen voor gedetailleerde analyse. Deze partijen werden geïnformeerd dat het doel van het onderzoek was om na te gaan of monotherapie met DCA kon worden bevestigd als een actieve anti-kanker therapie.
Medische juridische kwesties
Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het gebruik van gedetailleerde medische gegevens en radiologische beelden werd verkregen van het onderwerp van dit verslag. Een kopie van de schriftelijke toestemming is beschikbaar voor inzage door de redacteur van dit tijdschrift.
Uitsluitingscriteria voor patiënten
Kopieën van alle consulten en kantoorbezoeken, pathologieverslagen, beeldvormings- en laboratoriumonderzoeken, chirurgische verslagen, bestralingsgegevens en chemotherapiegegevens werden opgevraagd. Van de 10 mogelijke kandidaten verstrekten er 5 duidelijk onvoldoende medische dossiers om de doeltreffendheid van DCA te kunnen beoordelen. Bij 3 andere kandidaten werd een andere behandeling gestart vlak voor of kort na de start van DCA. Bij 1 kandidaat was nooit met DCA begonnen. Bij één van de vijf personen met onvoldoende gegevens werd een non-Hodgkin lymfoom gediagnosticeerd en hij leek een grote respons te hebben gehad op DCA monotherapie, maar helaas reageerde hij niet op onze verzoeken om volledige medische gegevens. Bij de resterende persoon (TM), het onderwerp van dit verslag, werden volledige medische dossiers verkregen. Deze persoon, beschreven in dit verslag, werd niet behandeld door de auteurs.
Financiële lasten voor deelnemers
Voor elk geval waarin de eerste beoordelingen van medische dossiers wezen op een respons op monotherapie met DCA, werden de volledige medische dossiers opgevraagd, beoordeeld en door SS en OA samengevoegd tot een elektronisch medisch dossier. In dergelijke gevallen werden de diagnostische pathologieglaasjes en/of weefselblokken verkregen en naar een hematopathologisch expert gestuurd voor een second opinion. Volledige beeldvormingsgegevens in de vorm van Dicom-bestanden werden verkregen en beoordeeld door co-auteur RB, een gediplomeerd radioloog die uitsluitend gespecialiseerd is in PET- en PET/CT-studies. Met deze aanpak werd een zeer gedetailleerde medische beoordeling bereikt – zonder enige kosten voor de deelnemers aan deze studie.
Presentatie van de casus
Proefpersoon TM is momenteel een 52-jarige man bij wie op 46-jarige leeftijd voor het eerst de diagnose non-Hodgkin lymfoom (NHL) werd gesteld op 1 juni 2007. Hij presenteerde zich eind 2006 met een geschiedenis van herpes zoster, lage koorts en nachtelijk zweten. In de daaropvolgende 5 maanden viel hij 50 pond af en de diagnose sinusinfectie en tuberculose leidde tot behandeling met verschillende geneesmiddelen, waaronder ciprofloxacine, clindamycine, INH, rifampine, pyrazimide en andere antibiotica. Een massa van 6,0 cm aan de linkeronderhoek van de kaak werd opgemerkt bij evaluatie door de interne geneeskunde op 5/1/07 in combinatie met een C-reactief proteïnegehalte van 196, ESR 99, hematocriet 33,9 maar een normaal LDH van 138. Op 5/7/07 toonde een MRI van de hals meerdere massa’s in de linker parotis klier en meerdere linker cervicale knopen tot 2,0 cm met uitbreiding naar de supraclaviculaire regio.
Op 5/11/07 werd een fijne naaldaspiratie van een 3,0 × 3,0 cm grote discrete massa in de linker parotisklier uitgevoerd. Het verslag en de dia’s van deze procedure werden herhaaldelijk door de auteurs opgevraagd, maar nooit ontvangen. CT-scans van de borst, buik en bekken op 25/5/07 toonden splenomegalie, meerdere bilaterale niermassa’s en lymfadenopathie met mesenteriale, porta hepatis, retroperitoneale en celiacale knopen (Fig. 1). Deze bevindingen kwamen overeen met een diagnose van stadium IV-lymfoom (> 4 betrokken knopen), met bloedarmoede en systemische symptomen van koorts, nachtelijk zweten en gewichtsverlies, en met extra-nodale betrokkenheid van ten minste de parotisklier.
Op 6/1/07 werd een excisiebiopsie van de linker parotislaesie uitgevoerd. Het pathologieverslag vermeldde een B-cel non-Hodgkin-lymfoom, folliculair en diffuus, met focale betrokkenheid van de parotis, en geclassificeerd als intermediair op basis van celgrootte, morfologie en proliferatie-index (CD71). Flowcytometerstudies van de weefselmonsters waren consistent met B-cel non-Hodgkin-lymfoom van kiemcentrumceloorsprong. Immunohistochemie was positief voor CD3, CD5, CD10, CD20, CD23, CD43, BCL-1 en BCL-2 markers. Kappa en lambda kleuring toonde een lambda monotypische B-cel populatie die CD10 uitdrukt en 38 % van het totale weefsel uitmaakt.
Lichamelijk onderzoek op 26 juni 2007 door een medisch oncoloog toonde een linker parotis massa (6,0 × 5,0 cm), linker jugulodigastrische knoop (4,0 × 4,0 cm), linker bovenste anterieure cervicale knopen (3.0 × 3,0 cm), rechter jugulodigastrische knoop (2,0 × 2,0 cm), rechter en linker supraclaviculaire knoop (3,0 × 3,0 cm), en rechter en linker axillaire knoop (elk 2,0 × 3,0 cm). Belangrijk was dat meerdere artsen die TM onderzochten, op dezelfde dag of binnen enkele dagen significant verschillende nodale metingen van specifieke anatomische plaatsen rapporteerden.
Een second opinion hematopathologie consult in een universitair medisch centrum op 26/6/07 was verdacht voor laaggradig B-cel lymfoom met gedeeltelijke uitzetting van de nodale architectuur door een atypische en overwegend diffuse infiltratie van kleine lymfoïde cellen; rebiopsie van een vergrote knoop werd aanbevolen. Een beenmergaspiraat uitgevoerd op 29/6/07 toonde een normocellulair merg met 1 groot, niet-paratrabeculair lymfoïd aggregaat, dat kleine, rijpe lymfocyten bevatte. Flowcytometrie van dat specimen toonde een klonale lambda-beperkte B-cel populatie, gekenmerkt door kleine, rijpe cellen met onregelmatige nucleaire contouren. Samen met de gedeeltelijke expressie van CD10 en het ontbreken van CD 5-expressie werd de diagnose folliculair centrumcellymfoom gesteld, samen met een laaggradig B-cellymfoom in het beenmerg.
Een FDG PET werd gedaan op 7/12/07 en toonde metabole afwijkingen in meerdere nodale plaatsen en het linker parotis gebied. De gestandaardiseerde opnamewaarde (SUV) werd gecorrigeerd door standaardisatie met de lever (Wahl et al. 2009) en de bevindingen worden getoond in Fig. 2 en 3.
Op 7/13/07 werd gestart met gedoseerd rituximab-CHOP (R-CHOP) en dit werd om de 14 dagen herhaald. Cyclus 2-6 werden gegeven op 7/27/07, 8/10/07, 8/24/07, 9/7/07 en 9/21/07. Op 10/5/07 toonde een CT van de nek, borst, buik en bekken significante resolutie van bijna alle eerdere gebieden van adenopathie. Een FDG PET studie werd herhaald op 10/8/07 en meldde focale opname in de R suprahilar regio (Fig. 4).
Lichamelijk onderzoek op 10/9/07 wees op een residueel fibrotisch gebied in de linker posterieure cervicale regio van 4,0 bij 3,0 cm. FDG PET #3 op 1/25/08 was volledig normaal (Fig. 5).
De patiënt werd geacht in volledige remissie te zijn per 1/08. Een herhaalde FDG PET (#4) op 4/11/08 bleef normaal. In 7/08 meldde TM echter een gewichtsverlies van 11 pond in de voorafgaande 2 weken, hoesten en zweten alsmede lage koorts. Op 7/10/08 werd bij lichamelijk onderzoek een rechter cervicale knoop van 2,0 × 2,0 cm gevonden en op 8/16/08 werd FDG PET nr. 5 verkregen. Dit toonde verschillende nieuwe hypermetabolische foci (Figs. 6 & 7).
Op 9/4/08 werd TM onderzocht door een hoofd- en halschirurg, die een grote massa gematteerde knopen in de rechter hals op niveau I, 2A, 2B en boven niveau 5 beschreef. Het medisch dossier beschreef dat de patiënt erg overstuur was door de bijwerkingen van misselijkheid en braken van de eerdere chemotherapie die van 13/07 tot 21/09/07 was toegediend. Volgens zijn eigen onderzoek besloot hij te beginnen met een behandeling met DCA (dichlooracetaat) en verschillende supplementen, waarmee hij op 10 september 2008 begon. Zijn “DCA protocol” bestond uit: 1.000 mg DCA per dag in één dagelijkse dosis. De DCA werd gemengd met 10 ons Mountain Dew™ die 55 mg cafeïne bevatte. TM gebruikte ook vitamine B1 met 500 mg per dag (tot en met 12/10/08), alfaliponzuur 600 mg per dag, groene thee (Jarrow™) 500 mg per dag met 74 mg EGCG en 35 mg cafeïne per 500 mg.
Binnen 2 weken na aanvang van deze behandeling meldde de patiënt een aanzienlijke vermindering van nachtelijk zweten, lage koorts, anorexia en vermoeidheid. Een maand na aanvang van het DCA-protocol waren de nekknopen merkbaar kleiner, en na 2 maanden waren er geen knopen meer voelbaar. Na 71 dagen van het DCA-protocol waren alle systemische symptomen volledig verdwenen. TM meldde een goed energieniveau en eetlust, de mogelijkheid om goed te slapen en geen bijwerkingen.
FDG PET #6 werd gedaan op 12/4/08. Alle afwijkingen die bij het vorige onderzoek van 8/16/08 waren gezien, waren verdwenen. Door de inspanningen van auteurs SS en OA werd op 2/11/09 een externe deskundige consultatie van hematopathologie in een internationaal kankercentrum verkregen. Met hematoxyline en eosine gekleurde secties toonden aan dat een speekselklier betrokken was bij een dicht atypisch lymfoïd infiltraat met een vaag nodulair en diffuus patroon. Het infiltraat bestond uit kleine monocytoïde B-lymfoïde cellen. Er waren lymfepitheliale laesies aanwezig. Op grond van de morfologie omvatte de differentiële diagnose extra-nodaal marginaal zone B-cellymfoom (MALToma) of folliculair lymfoom met monocytoïde differentiatie. Immunohistochemisch (IHC) onderzoek werd uitgevoerd op ongekleurde objectglaasjes en was negatief voor BCL-2, CD3, CD43 en keratine. Positiviteit werd gezien voor BCL-6 en CD10 in de vaag nodulaire gebieden, CD20, kappa en lambda ketens in sommige plasmacellen. De uiteindelijke indruk werd gerapporteerd als: “Hoewel er geen definitief IHC bewijs is voor lymfoom, zijn de morfologie, gerapporteerde flowcytometrie bevinding van lambda monotypische B-lymfoïde cellen, en moleculaire bevinding van Ig Kappa gen herschikking consistent met een laaggradig B-cel lymfoom, dat niet verder geclassificeerd kan worden.”
Op 27/4/09 werd FDG PET/CT onderzoek #7 gedaan en toonde geen hypermetabole activiteit. Dezelfde bevindingen werden gezien op onderzoek #8 op 9/8/09. In een kliniekverslag van 1/8/10 stond echter dat TM een vergrote halsknoop had opgemerkt en lichamelijk onderzoek bevestigde een linker achterste halsknoop met een diameter van 2 cm. In samenhang hiermee begon hij ook licht nachtelijk te zweten en moe te worden. Conventionele therapie werd aangeboden maar door TM geweigerd; hij gaf er de voorkeur aan het DCA-protocol te blijven gebruiken. PET/CT #9 werd uitgevoerd op 2/1/10 met het officiële rapport dat een rechter orofaryngeale opname aangaf van een 3,5- 4,0 cm laesie met een SUV van 5,5. Beoordeling door RB gaf een gecorrigeerde SUV van 3,0 aan en een conclusie dat deze bevinding “het meest overeenkomt met een normale fysiologische distributie van het radiofarmaceutisch middel” RB gaf ook aan dat de bovengenoemde anatomische meting van de oropharyngeale laesie beslist fout was. De plaatselijke oncologen concludeerden dat het lymfoom van de patiënt was teruggekeerd, en de opties voor lokale behandeling met bestralingstherapie en lenalidomide alleen of met rituximab werden besproken. TM weigerde opnieuw verdere chemotherapie en ging door met DCA. Hematologie-oncologie follow-up op 1/25/11 gaf een 2,0 cm linker cervicale lymfeklier aan. Opnieuw werden opties voor verdere behandeling besproken, waaronder bendamustine, fludarabine en radioimmunotherapie met Zevalin, maar deze werden allemaal geweigerd. Op 4/10/11 werd FDG PET/CT #10 uitgevoerd en toonde geen bewijs van hypermetabole activiteit (Fig. 8).
Vanaf november 2012 meldt TM dat hij in orde is en geen systemische symptomen heeft. Hij merkt op dat de kleine knobbels in zijn nek, die volgens hem ter grootte van een erwt zijn, zich steeds opnieuw ontwikkelen. Hij meldt een voortgezet gebruik van zijn DCA-protocol, maar stelt dat hij de frequentie van de DCA-dosering heeft verlaagd naar drie keer per week. Hij verklaart dat zijn energieniveau uitstekend is, dat hij voltijds werkt, maar omdat hij geen verzekering kan krijgen heeft hij geen verdere medische evaluatie ondergaan door lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests of beeldvormende studies. De auteurs SS en OA hebben recente FDG PET/CT beeldvorming op 11/8/12 en laboratoriumonderzoek op 11/9/12 mogelijk gemaakt, zonder kosten voor TM. Het FDG-onderzoek was volledig normaal. Alle laboratoriumtests, behalve een lipidenverhoging van triglyceriden en LDL, zijn normaal, met inbegrip van biomarkers zoals β-2 μglobuline, oplosbare IL-2-receptoren en ESR.
Bespreking
Tumorcellen hebben een opmerkelijk ander metabolisme dan de normale cellen waarvan zij zijn afgeleid. Zij vertonen een veranderd metabolisme dat hen in staat stelt een hogere proliferatiesnelheid aan te houden en weerstand te bieden aan diverse apoptotische signalen (Bonnet et al. 2007; Bui en Thompson 2006). Dit veranderde en verhoogde metabolisme betekent dat kankercellen grote hoeveelheden eiwitten, lipiden en nucleotiden nodig hebben, alsmede energie in de vorm van ATP. Bijna 100 jaar geleden publiceerde Otto Warburg zijn bevindingen die aantoonden dat kankercellen een verandering in de cellulaire energie vertonen waarbij de aërobe glycolyse wordt versterkt. (Warburg 1956a, b; Warburg et al. 1927)
Een van de voorgestelde werkingsmechanismen van DCA is het verschuiven van het metabolisme van tumorcellen van de glycolytische cytoplasmatische route, waaraan tumorcellen de voorkeur geven, naar een op mitochondriale glucoseoxidatie (oxidatieve fosforylering) gebaseerde route (Bonnet et al. 2007). Op die manier herstelt DCA de apoptotische functie van de mitochondria en keert het de metabole veranderingen om waardoor tumorcellen konden overleven, zich vermenigvuldigen en uitzaaien. Deze veronderstelde werking van DCA hangt samen met zijn vermogen om de remming van PDH (pyruvaat dehydrogenase) om te keren – een cruciaal enzym dat ervoor zorgt dat pyruvaat in de Krebs Cyclus komt via zijn oxidatie tot het belangrijkste substraat acetyl CoA. DCA doet dit door de mitochondriale PDK (pyruvaat dehydrogenase kinase) te remmen. Daarom remt DCA de remmer die betrokken is bij de productie van PDH. DCA doet dit door de fosforylering en inactivering van PDH door PDK te verhinderen. (Constantin-Teodosiu et al. 1999)
De agressiviteit van kankercellen is in verband gebracht met de mate van hyperpolarisatie van de mitochondriale membraanpotentiaal (Heerdt et al. 2005). Bonnet et al. hebben een reeks mitochondriale effecten van DCA gedefinieerd. DCA heeft een snel en dosisafhankelijk effect dat leidt tot depolarisatie van het mitochondriale membraan binnen 5 minuten. Door dit aspect van de activiteit van DCA wordt AIF (apoptose inducerende factor) naar de kern van de cel getranslokeerd en wordt cytochroom C diffuus aanwezig in het cytoplasma. DCA verhoogt dosis-afhankelijk de H2O2-productie binnen Complex I van de ETC. H2O2-productie activeert Kv1.5-kanalen die op hun beurt NFAT1 remmen, een bekende remmer van apoptose. Andere biochemische effecten van DCA zijn verhoging van de expressie van annexine, activering van caspases 3 & 9, verlaging van survivin en PCNA (proliferatiecel nucleair antigeen) (Bonnet et al. 2007). Andere studies hebben aangetoond dat upregulatie van Kv1.5-kanalen waarschijnlijk het cellulaire kalium vermindert, waardoor caspases en apoptose worden geactiveerd (Remillard en Yuan 2004; Wang 2004; Pan en Mak 2007).
Er zijn weinig studies gedaan naar het effect van DCA op de groei van kanker bij de mens, en de meeste daarvan waren in vitro. Tong et al. bestudeerden DCA alleen of in combinatie met 5-FU tegen vier menselijke cellijnen van colorectale kanker. Zij toonden aan dat DCA synergetisch werkt met 5-FU bij het induceren van apoptose, het remmen van de kankercelproliferatie, het versterken van de celcyclusstilstand in de G1/S-fase, het verminderen van de Bcl-2-expressie, terwijl de expressie van Bax en caspase-3 toeneemt (Tong et al. 2011). De studie van DCA door Michelakis et al. (2010) bij vijf patiënten met glioblastoma multiforme beschrijft radiologische regressie en geeft beelden van twee patiënten met een schijnbare respons op DCA, hoewel het debulken van de tumor bij patiënt nummer 2 de interpretatie van het DCA-effect lijkt te verwarren.
F-18 Fluorodeoxyglucose (F-18 FDG) PET wordt nu door een toenemend aantal oncologen gebruikt om de omvang van de maligniteit vast te stellen en de therapeutische respons te documenteren en prognostische informatie te verstrekken na anti-neoplastische therapie. De gepresenteerde patiënt had een baseline FDG PET die overeenkwam met zijn klinische tekenen en symptomen van een zeer actief neoplastisch proces. Na behandeling met geavanceerde chemotherapie met R-CHOP bereikte hij een volledige remissie van korte duur; zijn recidief werd opnieuw gekenmerkt door abnormale FDG PET-afwijkingen. Zijn respons op DCA monotherapie leidde echter tot een duurzame complete remissie, nu na 4 jaar. De opname van F18 FDG door neoplasma’s wordt beschouwd als een voorbeeld van het Warburg-effect, d.w.z. het gebruik van glucose door tumoren in aanwezigheid van zuurstof (aërobe glycolyse). De bijzondere werking van FDG PET zoals die bij verschillende kankers wordt waargenomen, is echter het gevolg van meerdere factoren, waarvan sommige zijn:
- Fosforylering van F18 FDG tot F18 FDG-6 fosfaat door Hexokinase (HK)
- Up-regulering van HK door hypoxie-inducerende transcriptiefactoren zoals HIF-1α (Mathupala et al. 1997, 2001)
- Overexpressie van HK, vooral het isomeer HKII, in vele kankercelpopulaties
- Cruciale rol van HK in de bio-energetica van tumorcellen, d.w.z. het Warburg-effect (Bustamante et al. 1981; Bustamante en Pedersen 1977)
- Afwezigheid van glucose-6-fosfatase (G6Pase) in zeer kwaadaardige, snel groeiende tumoren
- Gevolg is het vangen van F18-FDG-6-fosfaat door kankercellen (Higashi et al. 2002)
Bij de onderzochte persoon werd op 12/4/08 een volledige remissie gedocumenteerd door FDG PET en deze remissie duurde 4 jaar zonder enige andere therapeutische interventie dan het verdere gebruik van DCA, maar met een lagere doseringsfrequentie van drie keer per week. Vanaf 12/5/12 meldt TM geen significante bevindingen van perifere neuropathie bij een dosis van ≤ 10 mg/kg/dag, wat overeenkomt met de bevindingen van Michelakis et al. (2010) die geen significante perifere neuropathie rapporteerden met DCA-doses van minder dan 6,25 mg/kg tweemaal daags. TM had ook geen andere bijwerkingen.
Een verklaring voor de dramatische respons in dit verslag is die van spontane remissie van een NHL van lage tot gemiddelde graad. Dit lijkt onwaarschijnlijk in het licht van de dramatische vermindering en verdwijning van systemische symptomen en adenopathie binnen enkele weken na aanvang van DCA. Bovendien maakt de relatief snelle terugval na initiële chemotherapie met R-CHOP spontane remissie onwaarschijnlijk bij de ziekte van TM.
Onze studie, hierin gepresenteerd, zou een diepgaande discussie moeten uitlokken over het gebruik van metabole therapie zoals DCA bij kankerpatiënten. Andere kwesties die relevant lijken voor dit verslag zijn de mogelijke rol van een laag glycemisch dieet bij de preventie en behandeling van kanker, en de noodzaak om zich te concentreren op de methodologie en de rapportagevorm van PET-beeldvorming. Het gebruik van medische dossiers van personen die een antikankerbehandeling onderzoeken zonder toezicht van een arts is een unieke benadering van medisch speurwerk. Het verkrijgen van medische dossiers van patiënten, alsmede dvd’s en verslagen van beeldvorming, pathologieverslagen en dia’s, en laboratoriumrapporten is een uitdaging en kost veel tijd. Als verder onderzoek bij mensen echter bevestigt dat DCA een significante antikankeractiviteit heeft, moet de in dit onderzoek gebruikte aanpak op grotere schaal worden overwogen.
Conclusie
De uitstekende respons op DCA monotherapie van patiënt TM, in een context van terugval na R-CHOP therapie, rechtvaardigt verder klinisch onderzoek van DCA bij menselijke patiënten met verschillende maligniteiten, vooral gezien de verwaarloosbare kosten en minimale toxiciteit van dit eenvoudige 2-koolstof molecuul.
Dankbetuigingen
De auteurs willen de Life Extension Foundation in Fort Lauderdale, Florida bedanken voor financiële steun, en ook Robert Vergara van Life Extension voor hulp bij het optimaliseren van de grafische bestanden die in dit verslag zijn gebruikt. Jim Tassano was behulpzaam bij het waarschuwen van auteurs SS en OA over rapporten van significante klinische reacties bij kankerpatiënten die DCA kregen.
Concurrerende belangen
De auteurs verklaren geen financiële of niet-financiële concurrerende belangen te hebben.
Bijdragen van de auteurs
SS, OA, NP, JW droegen bij aan het schrijven van het manuscript. SS en OA verkregen alle medische dossiers, vergemakkelijkten de beoordeling van de pathologie, stelden elektronische gezondheidsdossiers samen en volgden de deelnemers aan de studie op. RB beoordeelde alle PET- en PET/CT-beelden en verstrekte gecorrigeerde SUV’s en metingen. DS vergemakkelijkte het verkrijgen van belangrijke dvd’s van beeldvormingsstudies en het geven van radiologisch advies.
Informatie van de auteur
SS is gediplomeerd medisch oncoloog met meer dan 40 jaar klinische praktijk en auteur van vele peer-reviewed artikelen over de ziekte van Hodgkin, prostaatkanker en ondersteunende zorg voor de kankerpatiënt.
REFERENTIES
1 Berendzen K, Theriaque DW, Shuster J, Stacpoole PW (2006) Therapeutisch potentieel van dichloroacetaat voor pyruvaat dehydrogenase complex deficiëntie. Mitochondrium 6:126-135
2BonnetS, Archer SL, Allalunis-Turner J, Haromy A, Beaulieu C, Thompson R et al (2007) Een mitochondria-K+ kanaal as wordt onderdrukt in kanker en de normalisatie ervan bevordert apoptose en remt kanker groei. Kankercel 11:37-51
3BuiT, Thompson CB (2006) Cancer’s sweet tooth. Cancer Cell 9:419- 420
4BustamanteE, Pedersen PL (1977) High aerobic glycolysis of rat hepatoma cells in culture: role of mitochondrial hexokinase. Proc Natl Acad Sci U S A 74:3735-3739
5BustamanteE, Morris HP, Pedersen PL (1981) Energiemetabolisme van tumorcellen. Vereiste voor een vorm van hexokinase met een neiging tot mitochondriale binding. J Biol Chem 256:8699-8704
6CaoW, Yacoub S, Shiverick KT, Namiki K, Sakai Y, Porvasnik S et al (2008) Dichloroacetate (DCA) sensitizes both wild-type and over expressing Bcl-2 prostate cancer cells in vitro to radiation. Prostaat 68:1223-1231
7ChenZ, Lu W, Garcia-Prieto C, Huang P (2007) The Warburg effect and its cancer therapeutic implications. J Bioenerg Biomembr 39:267-274
8ChristofkHR, Vander Heiden MG, Harris MH, Ramanathan A, Gerszten RE, Wei R et al (2008) The M2 splice isoform of pyruvate kinase is important for cancer metabolism and tumour growth. Nature 452:230-233
9Constantin-TeodosiuD, Simpson EJ, Greenhaff PL (1999) The importance of pyruvate availability to PDC activation and anaplerosis in human skeletal muscle. Am J Physiol 276:E472-E478
10FangJS, Gillies RD, Gatenby RA (2008) Adaptatie aan hypoxie en acidose in carcinogenese en tumorprogressie. Seminar Cancer Biol 18:330-337
11GatenbyRA, Gawlinski ET (2003) The glycolytic phenotype in carcinogenesis and tumor invasion: insights through mathematical models. Cancer Res 63:3847-3854
12HeerdtBG, Houston MA, Augenlicht LH (2005) The intrinsic mitochondrial membrane potential of colonic carcinoma cells is linked to the probability of tumor progression. Cancer Res 65:9861-9867
13HigashiT, Saga T, Nakamoto Y, Ishimori T, Mamede MH, Wada M et al (2002) Relationship between retention index in dualphase (18)F-FDG PET, and hexokinase-II and glucose transporter-1 in pancreatic cancer. J Nucl Med 43:173-180
14KurodaY, Ito M, Toshima K, Takeda E, Naito E, Hwang TJ et al (1986) Treatment of chronic congenital lactic acidosis by oral administration of dichloroacetate. J Inherit Metab Dis 9:244-252
15MadhokBM, Yeluri S, Perry SL, Hughes TA, Jayne DG (2010) Dichlooracetaat induceert apoptose en celcyclusstilstand in colorectale kankercellen. Br J Cancer 102:1746-1752
16MathupalaSP, Rempel A, Pedersen PL (1997) Aberrant glycolytic metabolism of cancer cells: a remarkable coordination of genetic, transcriptional, post-translational, and mutational events that lead to a critical role for type II hexokinase. J Bioenerg Biomembr 29:339-343
17MathupalaSP, Rempel A, Pedersen PL (2001) Glucose katabolisme in kankercellen: identificatie en karakterisering van een duidelijke activeringsrespons van het type II hexokinase gen op hypoxische omstandigheden. J Biol Chem 276:43407-43412
18MichelakisED, Webster L, Mackey JR (2008) Dichlooracetaat (DCA) als een potentiële metabool-gerichte therapie voor kanker. Br J Cancer 99:989-994
19MichelakisED, Sutendra G, Dromparis P, Webster L, Haromy A, Niven E et al (2010) Metabole modulatie van glioblastoom met dichlooracetaat. Sci Transl Med 2:31ra34
20PanJG, Mak TW (2007) Metabolic targeting als antikankerstrategie: dawn of a new era? Sci STKE 2007:14
21RemillardCV, Yuan JX (2004) Activation of K+ channels: an essential pathway in programmed cell death. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 286:L49-L67
22StacpoolePW, Barnes CL, Hurbanis MD, Cannon SL, Kerr DS (1997) Treatment of congenital lactic acidosis with dichloroacetate. Arch Dis Child 77:535-541
23StacpoolePW, Kerr DS, Barnes C, Bunch ST, Carney PR, Fennell EM et al (2006) Controlled clinical trial of dichloroacetate for treatment of congenital lactic acidosis in children. Kindergeneeskunde 117:1519-1531
24StacpoolePW, Gilbert LR, Neiberger RE, Carney PR, Valenstein E, Theriaque DW et al (2008) Evaluation of long-term treatment of children with congenital lactic acidosis with dichloroacetate. Kindergeneeskunde 121:e1223-e1228
25SunRC, Fadia M, Dahlstrom JE, Parish CR, Board PG, Blackburn AC (2010) Reversal of the glycolytic phenotype by dichloroacetate inhibits metastatic breast cancer cell growth in vitro and in vivo. Breast Cancer Res Treat 120:253-260
26TongJ, Xie G, He J, Li J, Pan F, Liang H (2011) Synergetisch antitumoreffect van dichlooracetaat in combinatie met 5-fluorouracil bij colorectale kanker. J Biomed Biotechnol 2011:740564
27VanderHeidenMG (2010) Targeting cell metabolism in cancer patients. Sci Transl Med 2:31ed31
28WahlRL, Jacene H, Kasamon Y, Lodge MA (2009) From RECIST to PERCIST: evolving considerations for PET response criteria in solid tumors. J Nucl Med 50(Suppl 1):122S-150S
29WangZ(2004) Rollen van K+ kanalen in het reguleren van tumorcelproliferatie en apoptose. Pflugers Arch 448:274-286
30WarburgO(1956a) On respiratory impairment in cancer cells. Science 124:269-270 Warburg O (1956b) Over het ontstaan van kankercellen. Wetenschap 123:309-314
31WarburgO, Wind F, Negelein E (1927) Het metabolisme van tumoren in het lichaam. J Gen Physiol 8:519-530
32WongJY, Huggins GS, Debidda M, Munshi NC, De Vivo I (2008) Dichloroacetate induceert apoptose in endometriumkankercellen. Gynecol Oncol 109:394-402
Gerelateerde inhoud: