📖 15 mins.

Федорчук А.Г., Пясковская О.Н., Горбик Г.В., Прохорова И.В., Колесник Д.Л., Соляник Г.И

1Институтэкспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии имениР.Е. Кавецкого НАН Украины, Киев 03022, Украина.

Корреспонденция: [email protected]

Поступила: 17 мая 2016 г

Аннотация

История вопроса: Противоопухолевое действие дихлорацетата натрия (ДХА) может быть связано с его способностью активировать окислительное фосфорилирование, что приводит к усиленной генерации реактивных форм кислорода и индукции апоптоза. С другой стороны, активация окислительного фосфорилирования может способствовать выживанию опухолевых клеток, в частности, за счет увеличения синтеза АТФ. Такие неоднозначные эффекты ДКА могут влиять на его противораковую эффективность, зависящую от биологических свойств опухоли, графика введения ДКА и его дозы. Целью исследования был анализ противоопухолевого действия ДКА против глиомы С6 у крыс в условиях различных графиков его введения и различных дозировок.

Материалы и методы: Исследование проводилось на крысах Вистар с интрацеребрально трансплантированными клетками глиомы С6. Терапия ДКА проводилась следующим образом: ежедневно в течение 6 дней, начиная со второго дня после трансплантации опухолевых клеток (график І) или 7(го) дня (график ІІ) в дозе 1,0 г/кг, или ежедневно в течение 13 дней, начиная со второго дня в дозах 1,0; 1,5 или 4,5 г/кг (график ІІІ). Влияние гипоксии на противораковый эффект ДКА изучали с помощью гипоксических камер, в которых содержание кислорода поддерживалось на уровне 12,5-13% в течение 3 ч после введения ДКА крысам с глиомой С6. Состояние компонентов электронно-транспортной цепи митохондрий в опухолевых клетках изучали с помощью электронного парамагнитного резонанса.

Результаты: Показано, что терапия ДКА по схеме I приводила к снижению продолжительности жизни животных на 15% (LS; < 0,05), в то время как применение схемы II не оказывало влияния на этот показатель. Длительное введение ДКА (график ІІІ) приводило к значительному противоопухолевому эффекту и увеличивало ДЖ крыс на 25,5% (p < 0,05). В условиях гипоксии лечение ДКА приводило к значительному увеличению СЖ животных на 15-22%. Дозировка DCA оказывала умеренный эффект противоракового действия. Максимальный эффект, увеличение СЖ на 34,5% (p < 0,05), был обнаружен при дозе 1,5 г/кг. Показано, что противораковая активность ДКА при всех изученных условиях не связана с его влиянием на функциональное состояние митохондрий опухолевых клеток.

Выводы: Противораковый эффект ДКА существенно зависит от графика его введения; будучи введенным в одинаковой общей дозе, но в зависимости от графика ДКА может вызывать неоднозначные эффекты, варьирующие от стимуляции роста опухоли до значительной противораковой активности. В гипоксических условиях противораковая эффективность ДКА против глиомы С6 значительно усиливается.


Ключевые слова: дихлорацетат натрия, глиома С6, митохондриальная электронно-транспортная цепь.
Используемые сокращения: DCA — дихлорацетат натрия; EPR — электронный парамагнитный резонанс; LS — продолжительность жизни; MtETC — митохондриальная электронно-транспортная цепь; PDH — киназа пируватдегидрогеназы; ROS — реактивные виды кислорода.


ВВЕДЕНИЕ

Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения, средний уровень заболеваемости опухолями головного мозга составляет 10,9-12,8 на 100 000 населения [1]. Около 60% всех опухолей центральной нервной системы составляют злокачественные новообразования, среди которых глиомы составляют до 50-55%. По статистическим данным, глиомы составляют всего 1,4% от всех клинически диагностированных опухолей, но прогноз для больных глиомами самый неблагоприятный. Средняя продолжительность выживания пациентов со злокачественной глиомой после ее первичной диагностики составляет около 8 месяцев в Украине и 14 месяцев в США [2]. Именно поэтому терапия пациентов с глиомами различной степени злокачественности относится к числу наиболее важных проблем современной клинической онкологии.

Несмотря на разработку многочисленных новых противоопухолевых средств, в настоящее время основным подходом к терапии больных глиомами остается «терапия отчаяния», то есть хирургическое вмешательство, однако его эффективность недостаточно низка [3, 4]. Предполагается, что неэффективность радикального удаления глиом во многом обусловлена инвазией опухоли в нормальные окружающие ткани, при этом значительно уменьшается образование недискретных краев.

Современные протоколы радиотерапии злокачественных глиом рекомендуют фракционированное облучение с низкими суточными дозами (> 2 Гр), с общей дозой 60-90 Гр [5]. Однако даже современные методы облучения не смогли помочь преодолеть крайне низкую эффективность терапии, обусловленную высокой радиорезистентностью глиомы, вызванной развитием локальной гипоксии [6].

Химиотерапевтические препараты (в том числе таргетные) малоэффективны при глиомах из-за их плохой биодоступности [7-10]. Например, в большинстве случаев анализ биоптатов злокачественной глиомы свидетельствует о наличии дефектного, но функционального гематоэнцефалического барьера, который препятствует прохождению многих таргетных препаратов (особенно антител против факторов роста и рецепторов). Для лечения злокачественной глиомы используется только один алкилирующий цитостатический препарат — темозоломид. Следует отметить, что ответ на терапию темозоломидом может наблюдаться только у 5-8% пациентов при монотерапии и примерно у 20% пациентов при адъювантной терапии темозоломидом в сочетании с радиотерапией или хирургическим лечением [11, 12].

Известно, что в значительной части злокачественных опухолей АТФ образуется путем гликолиза даже в присутствии кислорода (эффект Варбурга). Аэробный гликолиз является малоэффективным способом генерации АТФ, но он поддерживает высокий пролиферативный потенциал опухолевых клеток и способствует их выживанию, снижая риск образования апоптотических стимулов [13, 14]. Поэтому в последние годы метаболизм опухоли, обеспечивающий эти преимущества роста, рассматривается как новая мишень для противораковой терапии, а соединения, способные ингибировать гликолиз в опухолевых клетках, изучаются как потенциально эффективные противораковые агенты [15-17]. Среди антиметаболических агентов, активных в отношении многих типов раковых клеток, можно упомянуть дихлорацетат натрия (ДХА) [18-20].

DCA ингибирует киназу пируватдегидрогеназы (PDH), что приводит к непрямой активации ферментов комплекса PDH и, следовательно, к сдвигу клеточного метаболизма от гликолиза в сторону окислительного фосфорилирования. В случае активации окислительного фосфорилирования и снижения интенсивности гликолиза при действии DCA можно ожидать торможения пролиферации опухолевых клеток, обусловленного, в частности, значительным снижением содержания метаболитов пентозофосфатного обхода и пирувата, важных для синтеза белков и нуклеиновых кислот. DCA-индуцированная активация митохондриального метаболизма может приводить к блокированию пролиферации опухолевых клеток, усилению генерации реактивных форм кислорода (ROS) и индукции апоптоза. Однако, несмотря на теоретическую очевидность противоракового действия DCA, его эффективность не гарантирована. Как было показано [21], в широком диапазоне концентраций DCA оказывает цитостатическое, но не цитотоксическое действие, что подтверждается данными об отсутствии его влияния на внутриклеточный уровень ROS, скорость образования лактата и скорость апоптоза в клетках глиомы С6.

Кроме того, необходимо отметить, что DCA-индуцированная активация окислительного фосфорилирования может приводить не только к противоопухолевому эффекту, но и способствовать выживанию опухолевых клеток за счет увеличения синтеза АТФ. Такое амбивалентное влияние на выживание опухолевых клеток предопределяет вариабельность активности DCA [22, 23]. Биологические свойства опухоли, график введения DCA и его дозы могут существенно влиять на его противоопухолевую эффективность.

Целью исследования был анализ противоопухолевой эффективности ДКА против глиомы С6 у крыс в условиях различных графиков его введения и дозирования.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование выполнено на самках крыс Вистар в возрасте 2,5-3 месяцев весом 90-150 г, выращенных в животноводческом комплексе Института экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии имени Р.Е. Кавецкого Национальной академии наук Украины (ИЭПОР). Использование и уход за экспериментальными животными осуществлялись в соответствии со стандартными международными правилами биологической этики и были одобрены Institutional Animal Care and Use Committee. Линия клеток глиомы С6 была получена из Национального банка клеточных линий и опухолевых штаммов ИЕПОР.

Клетки глиомы С6 культивировали in vitro в культуральной среде DMEM, дополненной 10% FBS (Sigma, США), 2 мМ L-глутамина и 40 мг/мл гентамицина при 37 °С в увлажненной атмосфере с 5% СО2. Трансплантацию клеток глиомы С6 проводили под тотальной анестезией путем интрацеребральной инокуляции 0,6-106 клеток в 0,05 мл физиологического раствора в левую теменную область (передний рог левого бокового желудочка).

Водный раствор DCA (Sigma-Aldrich, США) вводили ежедневно per os через зонд в объеме 3 мл на животное. Терапия DCA проводилась по разным схемам и в разных дозах следующим образом:

  • график І — DCA вводили ежедневно в течение 6 дней, начиная со второго дня после трансплантации опухолевых клеток, в общей дозе 1,0 г/кг;
  • график ІІІ — DCA вводили ежедневно в течение 6 дней, начиная с7-го дня после трансплантации опухолевых клеток, в общей дозе 1,0 г/кг;
  • схема ІІІ — DCA вводили ежедневно в течение 13 дней, начиная со второго дня, в общей дозе 1,0; 1,5 или 4,5 г/кг.

Все животные из соответствующих контрольных групп получали 3,0 мл воды для инъекций по графикам введения ДКА. В каждой группе было по 13-15 крыс.

На 14-й день после инокуляции опухолевых клеток 4-5 крыс из каждой группы были принесены в жертву под эфирным наркозом, была собрана кровь; ткань мозга была взята для дальнейшего исследования.

Изменение времени выживания (ВПВ) оставшихся животных служило показателем противоопухолевого эффекта лечения, который рассчитывали по формуле:

CST (%) = 100 (ST — STC)/STC,

где ST и STС время выживания крыс из экспериментальной и контрольной групп, соответственно.

Влияние гипоксии (ингибитора окислительного фосфорилирования) на противоопухолевый эффект ДКА изучали с помощью гипоксических камер, в которых содержание кислорода поддерживалось на уровне 12,5-13% в течение 3 ч после введения ДКА крысам с глиомой С6. Содержание кислорода в гипоксических камерах контролировали с помощью оксиметра ISO2 (World Precision Instruments, США). Противораковый эффект лечения оценивали по увеличению времени выживания животных с глиомой С6.

Изменение состояния компонентов митохондриальной электронно-транспортной цепи (МТЭТЦ) в опухолевых клетках анализировали с помощью метода электронного парамагнитного резонанса. Анализ образцов методом электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) проводили при 77 К на спектрофотометре Е-109 Varian (США). По данным ЭПР-спектроскопии определяли уровни восстановленных негемовых железо-серных (Fe-S) центров (g = 1,94) белков MtETC, нитрозильных (NO) комплексов гемового железа (gсер = 2,01) и нитрозильных комплексов Fe-S (gсер = 2,03).

Статистический анализ данных проводили описательными методами, корреляционным анализом, нелинейным регрессионным анализом, t-тестом Стьюдента и U-тестом Манна — Уитни с использованием программ Microsoft Excel, Microcal Origin и Statistica. Данные представлены в виде M ± m.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследования показали, что эффективность DCA против глиомы С6 зависит от графика введения и значительно повышается, если животные находятся в гипоксических условиях в течение 3 ч после введения препарата.

Как видно (табл. 1), терапия ДКА по схеме I привела к снижению продолжительности жизни животных на 15% (LS; р < 0,05). При применении схемы II, отличающейся от схемы I более поздними сроками начала лечения, влияния на ЖС экспериментальных животных не наблюдалось. Длительное применение ДКА (график ІІІ) привело к значительному противоопухолевому эффекту и увеличению СЖ крыс на 25,5% (р < 0,05).

Обычно в доклинических исследованиях эффективность противоопухолевых средств, введение которых начинается на фоне уже развившейся опухоли (7-10-й дни после инокуляции опухолевых клеток), ниже по сравнению с тем, если такие средства вводятся в более ранние сроки (2-й день после инокуляции опухолевых клеток). Однако наши данные продемонстрировали обратную картину: эффективность DCA выше против развитой опухоли. Известно, что для развитой опухоли характерно развитие внутриопухолевой гипоксии. Увеличение СЖ крыс с глиомой С6 после длительного введения ДКА на фоне развитой опухоли может быть связано с развитием внутриопухолевой гипоксии, поскольку ДКА-индуцированная активация окислительного фосфорилирования в условиях дефицита кислорода значительно снижает синтез АТФ и, следовательно, может привести к гибели опухолевых клеток. Это предположение согласуется с результатами исследования, в котором анализировалось влияние гипоксии на эффективность цитотоксического/цитостатического действия DCA против клеток глиомы С6 in vitro. Как было показано [21], значительное усиление цитотоксического действия ДКА на клетки глиомы С6 в условиях гипоксии (трехкратное снижение IC50 ДКА по сравнению с нормоксическими условиями культивирования) определялось высоким уровнем ДКА-индуцированного некроза клеток.

Введение DCA в гипоксических условиях приводило к значительному усилению его противоракового эффекта. В частности, при введении по схеме I ДКА в гипоксических условиях не оказывал влияния на СЖ экспериментальных животных, в то время как в отсутствие гипоксии такая терапия стимулировала опухолевый процесс и вызывала снижение СЖ на 15%. При введении ДКА по схеме II в гипоксических условиях ДКА значительно пролонгировал СЖ крыс на 22% по сравнению с животными, получавшими ДКА в условиях нормоксии (табл. 1). Однако необходимо отметить, что значительная вариабельность противоглиомного действия ДКА при различных схемах его введения наблюдалась как в условиях гипоксии, так и нормоксии.

Вид терапииГрафик введения ДКАГрафик введения DCAГрафик введения ДКАИзменение СЖ, %
КоличествоНачало (день)Продолжительность лечения (дни)
ДКАІ2-й6-15.0
DCAІІ7-й60
DCAІІІ2-й1325.5
ДКА + гипоксияІ2-й60
ДКА + гипоксияІІ7-й622
Таблица 1. Противораковая эффективность DCA, вводимого по различным схемам в условиях нормоксии и гипоксии

Среди возможных механизмов противоракового действия ингибиторов энергетического метаболизма опухолевых клеток, в том числе ДКА, можно отметить способность этих агентов оказывать повреждающее действие на функциональное состояние МТЭЦ в опухолевых клетках через активацию окислительного фосфорилирования, гипоксию и возможную дефектность митохондриальной системы. Поэтому мы изучили влияние DCA на функциональное состояние МТЭЦ с помощью ЭПР-спектроскопии.

Высокая инвазивность глиомы затрудняет точное разделение опухолевой и нормальной тканей. Поэтому для приготовления образцов ЭПР мы использовали ткань полушария головного мозга с опухолью, а для сравнения — ткань полушария головного мозга без опухоли.

В качестве показателей функционального состояния МТЭЦ использовали уровни NO-комплексов митохондриального гемового железа (что отражает повреждающее действие РОС и азота на ЭТЦ), а также содержание Fe-S центров, непосредственно отражающих функциональное состояние этой энергетической системы.

Анализ влияния ДКА в условиях нормоксии и гипоксии на функциональное состояние МТЭЦ в клетках глиомы С6 выявил отсутствие корреляции между функциональным состоянием МТЭЦ и уровнем жизни экспериментальных животных (табл. 2).

Как видно из таблицы 2, введение ДКА по всем схемам в условиях нормоксии и гипоксии не влияло на уровни Fe-S центров в полушарии головного мозга с глиомой С6 даже на фоне значительного (более 46,7%) повышения уровня нитрозилирования белков гема, зарегистрированного после введения ДКА в нормоксических условиях. Предполагается, что снижение содержания Fe-S центров в опухолевой ткани характеризует нарушение работы МТЭТК, приводящее к гибели опухолевых клеток. Неизменное содержание Fe-S центров указывало на то, что противоопухолевое действие ДКА не связано с его влиянием на функциональное состояние митохондрий в клетках глиомы С6.

Группа животныхПолушарие головного мозга с глиомой
Расписание ІРасписание ІІРасписание ІІІ
Интенсивность сигнала ЭПР для комплексов NO-гема (г = 2,01; а.е.)
Контроль100.0 ± 2.9100.0 ± 6.5100.0 ± 1.4
DCA153.1 ± 21.7*146.7 ± 13.0*152.4 ± 20.8*
ДКА + гипоксия87.4 ± 14.3148.4 ± 9.8*103.6 ± 10.7
Интенсивность сигнала ЭПР для Fe-S центров (g=1,94; а.е.)
Контроль100.0 ± 40.4100.0 ± 19.1100.0 ± 28.9
DCA97.5 ± 17.4112.4 ± 23.083.3 ± 19.2
ДКА + гипоксия100.6 ± 37.3115.1 ± 40.0108.3 ± 16.0
Таблица 2. Влияние ДКА, вводимого по разным графикам в условиях нормоксии и гипоксии, на показатели функционального состояния МТЭЦ в клетках полушария головного мозга с глиомой
Примечание: *p < 0,05, различия значимы по сравнению со значением для контроля.

В отличие от образцов ткани мозга с глиомой, содержание NO-гемовых комплексов в нормальной ткани мозга после введения ДКА по графикам І и ІІІ значительно снижалось более чем на 17% в условиях нормоксии и гипоксии (табл. 3). Однако уровень Fe-S центров в нормальной ткани мозга оставался неизменным.

Группа животныхПолушарие головного мозга без глиомы
Расписание ІРасписание ІІРасписание ІІІ
Интенсивность сигнала ЭПР для комплексов NO-гема (г = 2,01; а.е.)
Контроль100.0 ± 3.4100.0 ± 4.3100.0 ± 2.7
DCA82.8 ± 3.4*119.6 ± 2.9*82.9 ± 3.6*
ДКА + гипоксия72.1 ± 9.9*123.0 ± 9.156.8 ± 20.4*
Интенсивность сигнала ЭПР для Fe-S центров (g = 1,94; а.е.)
Контроль100.0 ± 34.0100.0 ± 5.3100.0 ± 20.0
DCA129.0 ± 37.7103.2 ± 23.8101.3 ± 28.1
ДКА + гипоксия109.9 ± 17.3105.3 ± 21.2104.0 ± 19.0
Таблица 3. Влияние ДКА, вводимого по разным графикам в условиях нормоксии и гипоксии, на показатели функционального состояния МТЭЦ в клетках полушария головного мозга без глиомы
Примечание: *p < 0,05, различия значимы по сравнению со значением для контроля.

Исследование эффектов дозирования DCA на СЖ крыс проводилось по графику с наибольшей противораковой эффективностью. Было показано, что доза DCA умеренно влияла на эффективность его противоглиомного действия (рис., табл. 4). Максимальный эффект был зарегистрирован при введении DCA в дозе 1,5 г/кг: СЖ экспериментальных животных увеличилась на 34,5% (p < 0,05). Повышение дозы ДКА до 4,5 г/кг не привело к дальнейшему росту его эффективности: СЖ крыс было достоверно выше, чем у контрольных животных, не получавших ДКА, но не отличалось от такового у животных, получавших дозу 1,0 г/кг.

Анализ эффектов ДКА при его длительном применении в различных дозах не выявил существенных изменений в уровнях нитрозилирования белков гема и содержания Fe-S центров в клетках полушария головного мозга с глиомой (табл. 5) и нормальной ткани мозга (табл. 6).

Рисунок. Кривые выживаемости крыс с глиомой С6, леченных ДКА, вводимым в различных дозах по схеме III
Общая доза,
г/кг
График введенияНачало (день)Продолжительность терапии (дни)Изменение СЖ, %
1.0III2-й13+25.5
1.5III2-й13+34.5
Таблица 4. Зависимость между дозировкой ДКА и его противоглиомной эффективностью

.

Группа животныхПолушарие головного мозга с глиомой
D2D3
Интенсивность сигнала ЭПР для комплексов NO-гема (г = 2,01; а.е.)
Контроль100.0 ± 1.4100.0 ± 3.5100.0 ± 3.5
DCA152.4 ± 20.8*93.1 ± 13.0103.0 ± 3.1
Интенсивность сигнала ЭПР для Fe-S центров (g=1,94; а.е.)
Контроль100.0 ± 28.9100.0 ± 5.5100.0 ± 5.5
DCA83.3 ± 19.288.1 ± 12.1101.2 ± 10.6
DCA129.0 ± 37.7103.2 ± 23.8101.3 ± 28.1
ДКА + гипоксия109.9 ± 17.3105.3 ± 21.2104.0 ± 19.0
Таблица 5.Влияние DCA, вводимого в разных дозах, на показатели функционального состояния MtETC в клетках полушария головного мозга с глиомой
Примечание: *p < 0,05, различия значительны по сравнению со значением для контроля.

.

Группа животных Полушарие головного мозга без глиомы
D2D3
Интенсивность сигнала ЭПР для комплексов NO-гема (г = 2,01; а.е.)
Контроль100.0 ± 2.7100.0 ± 13.0100.0 ± 13.0
DCA82.9 ± 3.6*94.2 ± 2.779.4 ± 5.4
Интенсивность сигнала ЭПР для Fe-S центров (g = 1,94; а.е.)
Контроль100.0 ± 20.0100.0 ± 15.5100.0 ± 15.5
DCA101.3 ± 28.1118.6 ± 3.6102.4 ± 6.9
Таблица 6.Влияние DCA, вводимого в разных дозах, на показатели функционального состояния MtETC в клетках полушария головного мозга без глиомы
Примечание: *p < 0,05, различия значительны по сравнению со значением для контроля.

.

Отсутствие подобных изменений наряду с высокой противораковой эффективностью ДКА (особенно в дозе 1,5 г/кг) еще раз продемонстрировало, что действие ДКА против глиомы С6 не связано с функциональным состоянием митохондрий опухолевых клеток.

В заключение следует отметить, что результаты нашего исследования показали, что противораковая эффективность ДКА существенно зависит от графика его введения, при котором она варьирует от значительного снижения СЖ, прямо коррелирующего со стимуляцией роста опухоли, до значительного противоракового эффекта и увеличения СЖ крыс на 25,5%. Длительное метрономическое введение DCA обеспечивает лучшую противораковую эффективность с низкой вариабельностью между дозами. Также было продемонстрировано, что гипоксические условия содержания животных значительно повышают противоглиомную эффективность DCA. Наряду с этим, противораковая активность данного препарата не связана с его влиянием на функциональное состояние митохондрий опухолевых клеток.

ССЫЛКИ

1 Weller M, Wick W, Aldape K, et al. Glioma. Nat Rev Dis Primers 2015; 1: 15017. doi: 10.1038/nrdp.2015.17.
2 Zozulya YuA, Vasil’ev IG, Glavacky AYa, et al. Brain gliomas. Современное состояние проблемы и направления дальнейших исследований. Зозуля Ю.А., ред. Киев: ЭксОб, 2007. 631 с. (на русском языке).
3 Aghi MK, Nahed BV, Sloan AE, et al. The role of surgery in the management of patients with diffuse low grade glioma: Систематический обзор и основанное на доказательствах руководство по клинической практике. J Neurooncol 2015; 125: 503-30.
4 Hervey-Jumper SL, Berger MS. Технические нюансы хирургии опухолей мозга в бодрствующем состоянии и роль максимально безопасной резекции. J Neurosurg Sci 2015; 59: 351-60.
5 Laperriere N, Zuraw L, Cairncross G. Радиотерапия при недавно диагностированной злокачественной глиоме у взрослых: систематический обзор. Radiother Oncol 2002; 64: 259-73.
6 Ryken TC, Parney I, Buatti J, et al. The role of radiotherapy in the management of patients with diffuse low grade glioma: Систематический обзор и основанное на доказательствах руководство по клинической практике. J Neurooncol 2015; 125: 551-83.
7 Norden AD, Drappatz J, Wen PY. Novel anti-angiogenic therapies for malignant gliomas. Lancet Neurol 2008; 7: 1152-60.
8 Huang TT, Sarkaria SM, Cloughesy TF, Mischel PS. Таргетная терапия для пациентов со злокачественными глиомами: извлеченные уроки и дальнейший путь. J Neurother 2009; 6: 500-12.
9 Staedtke V, Bai RY, Laterra J. Investigational new drugs for brain cancer. Expert Opin Investig Drugs 2016; 17: 1-20.
10 Kang JH, Adamson C. Новые химиотерапевтические препараты и другие виды терапии для лечения глиомы высокой степени злокачественности. Expert Opin Investig Drugs 2015; 24: 1361-79.
11 Baritchii A, Jurj A, Soritau O, et al. Sensitizer drugs for the treatment of temozolomide-resistant glioblastoma. J BUON 2016; 21: 199-207.
12 Mallick S, Gandhi AK, Rath GK. Терапевтический подход за пределами обычного темозоломида при недавно диагностированной глиобластоме: Обзор современных доказательств и будущее направление. Indian J Med Paediatr Oncol 2015; 36: 229-37.
13 Gatenby RA, Gillies RJ. Почему у раковых опухолей высокий аэробный гликолиз? Nat Rev Cancer 2004; 4: 891-9.
14 Kim JW, Dang CV. Многогранная роль гликолитических ферментов. Trends Biochem Sci 2005; 30: 142-50.
15 Jin S, DiPaola RS, Mathew R, White E. Метаболическая катастрофа как средство для гибели раковых клеток. J Cell Sci 2007; 3: 379-83.
16 Seyfried TN, Kiebish MA, Marsh J. Metabolic management of brain cancer. Biochim Biophys Acta 2011; 6: 577-94.
17 Decollogne S, Dilda PJ, Hau E, et al. Dual-targeting of aberrant glucose metabolism in glioblastoma. J Exp Clin Cancer Res 2015; 34: 14.
18 Kankotia S, Stacpoole PW. Дихлорацетат и рак: новый дом для сиротского препарата? Biochim Biophys Acta 2014; 1846: 617-29.
19 Stacpoole PW. The dichloroacetate dilemma: environmental hazard versus therapeutic goldmine — both or neither? Environ Health Perspect 2011; 119: 155-8.
20 Michelakis ED, Webster L, Mackey JR. Дихлорацетат (DCA) как потенциальная метаболическая таргетная терапия рака. Br J Cancer 2008; 99: 989-94.
21 Kolesnik DL, Pyaskovskaya ON, Boichuk IV, Solyanik GI. Гипоксия усиливает противоопухолевую активность дихлорацетата. Exp Oncol 2014; 36: 231-5.
22 James MO, Stacpoole PW. Фармакогенетические соображения при дозировании дихлорацетата. Pharmacogenomics 2016; doi:10.2217/pgs-2015-0012.
23 Dunbar EM, Coats BS, Shroads AL, et al. Фаза 1 исследования дихлорацетата (DCA) у взрослых с рецидивирующими злокачественными опухолями мозга. Invest New Drugs 2014; 32: 452-64.

Добавить комментарий