📖 13 mins.

Salah Mohamed El Sayed1, 2, Hussam Baghdadi1, Nagwa Sayed Ahmed2, Hamdi H. Almaramhy3, Ahmed Al-Amir Mahmoud2, Samer El-Sawy2, Mongi Ayat1, Momen Elshazley4,5, Wafaa Abdel-Aziz6, Haitham Mahmoud Abdel-Latif6, Walaa Ibrahim6.

1 Кафедра клинической биохимии и молекулярной медицины, Медицинский колледж Тайба, Университет Тайба, Аль-Мадина Аль-Мунаввара, Саудовская Аравия.
2 Кафедра медицинской биохимии, медицинский факультет Сохага, Университет Сохага, Египет.
3 Кафедра хирургии, Медицинский колледж Тайбаха, Университет Тайбаха, Аль-Мадина Аль-Мунаввара, Саудовская Аравия.
4 Медицинский факультет, Медицинский колледж Тайба, Университет Тайба, Аль-Мадина Аль-Мунаввара, Саудовская Аравия.
5 Кафедра профессиональных заболеваний и токсигеномики, медицинский факультет Сохага, Университет Сохага, Египет.
6 Кафедра медицинской фармакологии, медицинский факультет Сохаг, Университет Сохаг, Египет.

Corresponding Author:
Ассистент. Профессор/ Салах Мохамед Эль Сайед
*Департамент клинической биохимии и молекулярной медицины, Медицинский колледж Тайба, Университет Тайба, Аль-Мадина Аль-Мунаввара, Саудовская Аравия.
* Кафедра медицинской биохимии, медицинский факультет Сохаг, Университет Сохаг, Египет
Тел.: 00966503551588, 00966542927804.
*Кафедра медицинской биохимии, медицинский факультет Сохаг, Университет Сохаг, Египет.
Email: [email protected], [email protected]

Received: 18 июля 2018 г.
Принято: 20 ноября 2018 г.
Доступно онлайн: 22 ноября 2018 г

Аннотация

Дихлорацетат (ДХА) является перспективным безопасным противораковым препаратом, который позволил вылечить пациента с химиорезистентной неходжкинской лимфомой и эффективно лечить молочнокислый ацидоз. Известный механизм действия DCA заключается в стимуляции цикла Кребса (стимулирование пируватдегидрогеназы через ингибирование киназы пируватдегидрогеназы). Это предотвращает образование лактата (эффект Варбурга), лишая раковые клетки преимуществ, связанных с лактатом, например, ангиогенеза, химио- и радиорезистентности. Здесь мы представляем новые гипотезы, основанные на доказательствах, для объяснения противораковых эффектов DCA. На фармакологических и биохимических основаниях мы предполагаем, что DCA является структурным антагонистом ацетата, конкурируя с ним за целевые ферменты и биологические реакции. Мы предполагаем, что DCA оказывает противораковое действие, лишая рак преимуществ ацетата. Мы также предполагаем, что ацетат является антидотом DCA, способным лечить токсичность DCA. Многие сообщения подтверждают наши гипотезы. Ацетат жизненно важен для раковых клеток (опухоли зависят от ацетата), а DCA структурно схож с ацетатом. DCA оказывает противоположное действие, чем ацетат. Ацетат вызывал снижение уровня калия, фосфора и глюкозы в сыворотке крови и повышение уровня лактата, цитрата, свободных жирных кислот и кетоновых тел (уровень ацетоацетата и бета-гидроксибутирата в сыворотке крови). Ацетат снижал долю активной (дефосфорилированной) пируватдегидрогеназы в перфузированном сердце крысы. DCA вызывал совершенно противоположные эффекты. Внутривенное введение ацетата вызывало метаболическую алкалемию, в то время как DCA оказывал минимальное влияние на кислотно-основной статус. Ацетат важен для метаболизма и выживания раковых клеток, поскольку повышенный уровень ацетата может вызвать устойчивость к целевому лечению рака. Ацетат необходим для мутации рецептора эпидермального фактора роста vIII в смертельных опухолях мозга. Экспериментально DCA подавлял окисление ацетата в сердцах нормальных крыс и отменял ингибирующее действие ацетата на окисление глюкозы. В присутствии DCA без глюкозы в перфузии сердца с [1-14C]ацетатом DCA снижал удельную радиоактивность ацетил-КоА и его продукта цитрата. Это подтверждает нашу гипотезу о том, что DCA является антиметаболитом, который антагонизирует ацетат для жизненно важных реакций в раковых клетках. Ацетат может быть использован в качестве антидота для борьбы с токсичностью DCA.


Ключевые слова: Дихлорацетат, противораковые механизмы, ацетат
Running title: Дихлорацетат: антиметаболит, антагонизирующий ацетат


ВВЕДЕНИЕ

Монохлорацетат (МХА), дихлорацетат (ДХА) и трихлорацетат (ТХА) — это хлорированные ацетаты, которые образуются в процессе дезинфекции воды [1] [1]. ДХА образуется в повседневной жизни в результате хлорирования воды [2] , а также является перспективным лекарственным средством для лечения митохондриальных заболеваний, легочной артериальной гипертензии и рака [3]. В клинической онкологии DCA стал перспективным безопасным антинеопластическим средством, вызывающим апоптоз раковых клеток посредством воздействия на фермент киназу пируватдегидрогеназы (PDK), которая регулирует начало цикла Кребса с использованием пирувата [4] [4]. Лишение раковых клеток лактата является жизненно важной терапевтической стратегией против рака, поскольку лактат оказывает большое влияние на раковые клетки и опухоли, например, ангиогенез, химио- и радиорезистентность. <a href=»#5″> [5]</a></sup>. Интересно, что DCA был успешно использован для лечения маленького ребенка с метаболической гиперлактацидемией <sup><a href=»#6″>[6]</a></sup>. Большие надежды в лечении рака связаны с внедрением DCA в клиническую онкологию на основании многообещающего успеха DCA в лечении многих пациентов с различными типами опухолей <sup><a href=»#7″>[7</a><a href=»#9″>-9]</a></sup>. Многообещающее сообщение Strum et al. об излечении пациента с химиорезистентной неходжкинской лимфомой с помощью DCA <sup><a href=»#10″>[10]</a></sup> побудило нас к поиску потенциальных новых противораковых механизмов помимо DCA <sup><a href=»#11″>[11]</a></sup>. Здесь мы представляем новые гипотезы и механизмы противоракового действия DCA, основанные на более ранних результатах, полученных путем антагонизации ацетата.</p&gt <p><strong>Таблица 1. Гипотезы:</strong></p&gt <ol><li>DCA конкурирует с ацетатом за ферменты-мишени и биологические реакции на основе структурного сходства (структурный антагонизм) (рисунок 1).</li><li>DCA лишает раковые клетки преимуществ ацетата, т.е. DCA является антиметаболитом.</li><li>Ацетат является антидотом DCA, который может лечить токсичность DCA.</li></ol> <h2 id=»st020″>Гипотеза/теория</h2&gt

<p id=»p0030″>На основе доказательных фармакологических и биохимических данных мы представляем здесь наши новые доказательные гипотезы относительно новых противораковых механизмов действия DCA. Мы предполагаем, что DCA является антиметаболитом (на основании структурного сходства с ацетатом). Мы предполагаем, что DCA антагонизирует ацетат в отношении целевых ферментов и биологических реакций на основе структурного сходства (структурный антагонизм). DCA структурно схож с ацетатом. Замена двух гидрогенов в ацетате на два хлорид-иона приводит к образованию DCA. Мы предполагаем, что DCA является структурным аналогом ацетата, который может антагонизировать его биохимические эффекты и конкурировать с ним за его целевые ферменты и биохимические реакции. Доказательства, подтверждающие это, приведены в таблице 2, где DCA производит совершенно противоположные эффекты по сравнению с ацетатом во многих ситуациях <sup><a href=»#12″>[12]</a></sup>.</p>

<figure class=»wp-block-table is-style-stripes»><table><tbody><tr><td></td><td>Ацетат</td><td>DCA</td></tr><tr><tr><td><strong>Влияние внутривенной инфузии на pH</strong></td><td>Метаболическая алкалемия</td><td>Минимальное влияние на кислотно-основное состояние и потребление кислорода</td></tr><td>на кислотно-основное состояние и потребление кислорода</td></tr><tr><tr><td><strong>Влияние на калий и фосфор в сыворотке крови</strong></td><td>Заметное снижение</td><td>Заметное повышение</td></tr><tr><td><strong>Влияние на лактат и цитрат в сыворотке крови уровень</strong></td><td>увеличение</td><td>уменьшение</td></tr><tr><td><strong>Влияние на уровень свободных жирных кислот в сыворотке крови</strong></td><td>увеличение</td><td>уменьшение</td></tr><tr><td><strong>Влияние на уровень ацетоацетата и бета-..гидроксибутирата</strong></td><td>Заметно увеличивается</td><td>Меньше увеличивается</td></tr><tr><td><strong>Влияние на уровень глюкозы в сыворотке крови</strong></td><td>Значительно уменьшается</td><td>Уменьшается</td></tr><tr><td><strong>Влияние на долю активной (дефосфорилированной) пируватдегидрогеназы в перфузируемом сердце крыс</strong></td><td>Снижается</td><td> Увеличивается </td></tr></tbody></table><figcaption>Таблица 2. Сравнение эффектов ацетата и DCA <a href=»https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306987718307448?via%3Dihub#b0060″>[</a><a href=»#12″>12</a><a href=»https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306987718307448?via%3Dihub#b0060″>]</a></figcaption></figure> <h2 id=»st025″>Оценка гипотезы/идеи</h2&gt <p id=»p0035″>Мы провели обширный поиск в литературе, чтобы сформулировать предложенные нами новые концепции относительно новых противораковых механизмов действия DCA. Ацетат вызывал снижение уровня калия, фосфора и глюкозы в сыворотке крови и повышение уровня лактата, цитрата, свободных жирных кислот и кетоновых <a href=»https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/ketone-body»> </a> тел (уровень ацетоацетата и бета-гидроксибутирата в сыворотке крови). Ацетат снижал долю активной (дефосфорилированной) пируват<a href=»https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/pyruvate-dehydrogenase»> </a>дегидрогеназы в перфузированном сердце крысы. DCA вызывал совершенно противоположные эффекты <sup><a href=»#12″>[12]</a></sup>. Что касается влияния внутривенной инфузии ацетата на pH, то ацетат вызывал метаболическую алкалемию, в то время как инфузия DCA оказывала минимальное влияние на кислотно-основное состояние и потребление кислорода <sup><a href=»#12″>[12]</a></sup>. Все это доказывает, что DCA является конкурентным антагонистом ацетата.</p&gt

<p id=»p0040″>Есть много сообщений, которые подтверждают нашу идею о том, что DCA действует через антагонизм уксусной кислоты (Таблица 2). DCA ингибировал выделение свободных жирных кислот из плазмы (в виде уксусной кислоты) в тканях сердца нормально питающихся крыс, а также крыс с диабетом, вызванным аллоксаном. При перфузии сердца глюкозой, инсулином и ацетатом (стимуляторами гликолиза, а затем цикла Кребса) DCA снижал концентрацию клеточного цитрата (продукта цикла Кребса). Также сообщалось, что DCA не метаболизируется до дихлорацетил-КоА, дихлорацетилкарнитина, цитрата или CO(2) <sup><a href=»#13″>[13]</a></sup>, что подтверждает гипотезу о том, что DCA действует как антагонист, ингибирующий активность фермента без метаболизма. Это также подтверждает, что DCA является ингибитором фермента, который не подвергается дальнейшему метаболизму. В отсутствие глюкозы и инсулина (стимуляторов гликолиза, а затем цикла Кребса) DCA ингибировал гликолиз как источник ацетил-КоА, не вызывая повышения уровня ацетил-КоА <sup><a href=»#13″>[13]</a></sup>. Учитывая, что ацетат жизненно важен для многих типов опухолей, его возможный антагонизм со стороны DCA может быть новым механизмом для DCA-индуцированной цитотоксичности раковых клеток.</p>

<p id=»p0045″>Сейчас возникает важный вопрос: важен ли сам ацетат для метаболизма и выживания раковых клеток?</p> <p&gt <h2 id=»st030″>Ацетат способствует росту опухоли</h2&gt

<p id=»p0050″>Ацетат является биоэнергетическим субстратом для человеческой глиобластомы и метастазов головного мозга. Повышенный уровень ацетата может вызвать устойчивость к целевому лечению рака. Сообщалось, что лечение последовательно возрастающими концентрациями уксусной кислоты постоянно усиливает синтез РНК, белков и ДНК<a href=»https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/dna-synthesis»> </a>. За этим последовала обширная эпидермальная гиперплазия <sup><a href=»#14″>[14]</a></sup>. Исходя из этого, ацетат способствует синтезу ДНК и макромолекул, необходимых для деления раковых клеток. Либо глюкоза, либо ацетат необходимы для активации рецептора эпидермального фактора роста vIII (распространенная мутация рецептора фактора роста при смертельном раке мозга glioblastoma multiforme). Более того, повышенные уровни энергетических питательных веществ (ацетата или глюкозы) могут вызывать устойчивость к целевому лечению рака<sup><a href=»#15″> [15]</a></sup><strong>.</strong> Кроме того, ацетат является эпигенетическим регулятором посттрансляционной модификации белков и источником углерода для накопления биомассы раковых клеток. Ацетат играет важную роль в ацетилировании белков, а окисление ацетата играет важную роль в канцерогенезе, прогрессировании рака и лечении <sup><a href=»#11″>[11]</a></sup>.</p>

<h2 id=»st035″>Эмпирические данные</h2&gt <p id=»p0055″>Ацетат стимулирует рост опухолей, где ацетат является топливом для стимулирования роста опухолей. Это было подтверждено исследованиями позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием [11C]ацетата, где многие типы опухолей зависят от ацетата как источника углерода для получения ацетил-КоА. Чрезмерное поглощение ацетата было зарегистрировано при раке простаты, легких, печени и мозга <sup><a href=»#16″>[16]</a></sup>, <a href=»https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306987718307448?via%3Dihub#b0085″>[</a><sup><a href=»#17″>17]</a></sup>, <sup><a href=»#18″>[18]</a></sup>, <sup><a href=»#19″>[19]</a></sup>. Опухоли демонстрируют ацетатную зависимость. Ацетат является жизненно важным источником ацетил-КоА для питания этих опухолей <sup><a href=»#20″>[20]</a></sup>. Интересно, что ПЭТ-изображение [11C]ацетата предпочтительнее, чем ПЭТ-изображение [18F]фтордезоксиглюкозы (ФДГ), поскольку ПЭТ-изображение [11C]ацетата более точное и чувствительное. Потребление ацетата опухолями человека очевидно с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Ацетил-КоА синтаза, по-видимому, имеет первостепенное значение для потребления ацетата в качестве источника ацетил-КоА. Первичные и метастатические ортотопические опухоли мозга мыши обладают способностью окислять ацетат и глюкозу. Потребление ацетата в таких опухолях коррелирует с экспрессией фермента ацетил-КоА синтетазы<sup><a href=»#21″> [21]</a></sup>.</p&gt <h2 id=»st040″>Следствия гипотезы и обсуждение</h2&gt <p id=»p0060″>DCA оказывает мощное перспективное противораковое действие. DCA оказывает антипролиферативное и проапоптотическое действие на многие раковые клетки. Сообщалось, что DCA изменяет гликолитический фенотип и подавляет метастазирование клеток рака молочной железы как <em>in vitro</em>, так и <em>in vivo</em> <sup><a href=»#22″>[22]</a></sup><strong>.</strong> Сообщалось, что лечение DCA снижает индуцированное раковыми клетками производство лактата и сенсибилизирует злокачественные клетки к 5-фторурацилу в клетках рака желудка <sup><a href=»#23″>[23]</a></sup>. Более того, DCA снижал пролиферацию, жизнеспособность и количество колоний раковых клеток (гипоксических клеток HeLa) <sup><a href=»#24″>[24]</a></sup>. В отличие от многих химиотерапевтических препаратов, гипоксия (общий критерий биологии рака) усиливает противоопухолевую активность DCA <sup><a href=»#25″>[25]</a></sup>.</p&gt <p id=»p0065″>Интересно, что DCA эффективно убивал раковые стволовые клетки, например, стволовые клетки эмбриональной карциномы (участвующие в развитии тератокарциномы, которые демонстрировали сильную зависимость от гликолиза со сниженным биогенезом митохондрий) <sup><a href=»#26″>[26]</a></sup>. До сих пор противораковые эффекты, вызванные DCA, рассматривались как стимулирующие вход в цикл Кребса через ингибирование PDK, вызывающее стимуляцию пируватдегидрогеназного комплекса, где ацетил КоА запускает цикл Кребса через комбинацию с оксалоацетатом с образованием цитрата. Это приводит к тому, что реакция гликолиза становится аэробной, а не анаэробной (заканчивающейся образованием лактата, эффект Варбурга). Пируват, вызванный гликолизом опухоли, превращается в лактат (эффект Варбурга), который обеспечивает раковым клеткам множество преимуществ, основанных на лактате, например, ангиогенез, химио- и радиорезистентность <sup><a href=»#5″>[5]</a></sup>. Исходя из этого, DCA явно изменяет гликолитический фенотип раковых клеток и оказывает мощное противораковое действие.</p&gt <p id=»p0070″>Перспективы будущего, основанные на нашей доказательной гипотезе, включают множество моментов. Наши гипотезы будут направлять научные исследования в этом направлении, чтобы открыть новый исследовательский рубеж для многих исследований, основанных на наших гипотетических положениях, что DCA антагонизирует ацетат. Следующие пункты практических исследований и их применение могут принести пользу медицинской практике:<br><br>1. Экспериментальный дизайн для изучения ингибирования ацетатом клеточной смерти, вызванной DCA.<br>2. Экспериментальный биохимический дизайн для изучения ферментной кинетики DCA-индуцированного антагонистического эффекта ацетата и влияния DCA на ферментные системы, основанные на ацетате, например. фермент ацетил КоА синтаза <sup><a href=»#27″>[27]</a></sup>.<br>3. Будущая возможность использования препаратов на основе уксусной кислоты в качестве антидотов и антагонистов DCA для борьбы со случайной токсичностью и отравлениями DCA.<br>4. Ацетатная зависимость опухолей может быть использована для разработки чувствительных диагностических инструментов и радиотракеров.</p&gt <p id=»p0095″>В последнее время начали использовать, например, 11C-ацетат и 18F-фтордезоксиглюкозу с помощью позитронно-эмиссионной томографии/компьютерной томографии для прогнозирования ответа и прогноза после <a href=»https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/transcatheter-arterial-chemoembolization»>t</a>трансартериальной химиоэмболизации.</p&gt <h2 id=»st045″>Заключение</h2&gt <p id=»p0100″>Мы пришли к выводу, что DCA является антиметаболитом, который антагонизирует ацетат для жизненно важных реакций в раковых клетках.</p&gt <h2 id=»st055″>Конфликт интересов</h2&gt <p>Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.</p&gt <h2 id=»st060″>Финансовая поддержка</h2&gt <p id=»p0115″>Авторы заявляют об отсутствии финансовой поддержки данной работы из какого-либо источника. Авторы сами поддерживают всю работу.</p&gt <h2 id=»st050″>Благодарности</h2&gt <p id=»p0105″>Мы очень благодарны Медицинскому колледжу Университета Тайбах, Саудовская Аравия, за любезное предоставление библиотеки и научного оборудования для выполнения данной работы. Мы благодарны г-ну Аделю Джорайбею Аль-Обайди, Султану Аль-Хусейни, Мохамеду Абдель-Самаду, Ваэлю Баракату и г-ну Раеду Али Аль-Раддади из административного отдела Медицинского колледжа Университета Тайбаха за техническую помощь и поддержку работы.</p&gt <p id=»p0110″></p&gt <h2>REFERENCES</h2&gt <span id=»1″ class=»referencess blue-text»>1</span> М.М. Шмидт, А. Рохведдер, Р. Дринген Влияние хлорированных ацетатов на метаболизм глутатиона и гликолиз культивируемых астроцитов Neurotox Res, 19 (4) (2011), pp. 628-637 <br><span id=»2″ class=»referencess blue-text»>2</span> P.W. Stacpoole, Y.J. Greene Dichloroacetate Diabetes Care, 15 (6) (1992), pp. 785-791 <br><span id=»3″ class=»referencess blue-text»>3</span> H.W. Maisenbacher 3rd, A.L. Shroads 3rd, G. Zhong, A.D. Daigle, et al. Pharmacokinetics of oral dichloroacetate in dogs J Biochem Mol Toxicol, 27 (12) (2013), pp. 522-525 <br><span id=»4″ class=»referencess blue-text»>4</span> J. Tong, G. Xie, J. He, J. Li, F. Pan, et al. Синергический противоопухолевый эффект дихлорацетата в комбинации с 5-фторурацилом при колоректальном раке J Biomed Biotechnol, 2011 (2011), p. 740564 <br><span id=»5″ class=»referencess blue-text»>5</span> S.M. El Sayed, W.G. Mohamed, M.A. Seddik, et al. Safety and outcome of treatment of metastatic melanoma using 3-bromopyruvate: a concise literature review and case study Chin J Cancer., 33 (7) (2014), pp. 356-364 <br><span id=»6″ class=»referencess blue-text»>6</span> О.Н. Эльпелег, В. Руйтенбик, К. Якобс и др. Врожденная лактацидемия, вызванная дефицитом липоамиддегидрогеназы, с благоприятным исходом J Pediatr, 126 (1) (1995), pp. 72-74 <br><span id=»7″ class=»referencess blue-text»>7</span> E.D. Michelakis, G. Sutendra, P. Dromparis, et al. Metabolic modulation of glioblastoma with dichloroacetate Sci Transl Med, 2 (31) (2010), p. 31ra34 <br><span id=»8″ class=»referencess blue-text»>8</span> Г. Сутендра, Е.Д. Микелакис Киназа пируватдегидрогеназы как новая терапевтическая мишень в онкологии Front Oncol, 7 (3) (2013), p. 38 <br><span id=»9″ class=»referencess blue-text»>9</span> A. Khan, D. Marier, E. Marsden, et al. A novel form of dichloroacetate therapy for patients with advanced cancer: a report of 3 cases Altern Ther Health Med, 20 (Suppl 2) (2014), pp. 21-28 <br><span id=»10″ class=»referencess blue-text»>10</span> S.B. Strum, O. Adalsteinsson, R.R. Black, et al. Case report: Ингибирование «эффекта Варбурга» дихлорацетатом натрия (DCA) у онкологического больного: полный ответ при неходжкинской лимфоме после прогрессирования заболевания на фоне терапии ритуксимабом-CHOP J Bioenerg Biomembr, 45 (3) (2013), pp. 307-315 <br><span id=»11″ class=»referencess blue-text»>11</span> Д.М. Яворский, А.М. Намбудири, Дж.Р. Моффетт Ацетат как метаболический и эпигенетический модификатор терапии рака J Cell Biochem, 117 (3) (2016), pp. 574-588 <br><span id=»12″ class=»referencess blue-text»>12</span> R.A. Ward, R.L. Wathen, G.B. Harding, et al. Comparative metabolic effects of acetate and dichloroacetate infusion in the anesthetized dog Metabolism., 34 (7) (1985), pp. 680-687 <br><span id=»13″ class=»referencess blue-text»>13</span> A. McAllister, S.P. Allison, P.J. Randle Влияние дихлорацетата на метаболизм глюкозы, пирувата, ацетата, 3-гидроксибутирата и пальмитата в диафрагме и сердечной мышце крысы in vitro и на экстракцию глюкозы, лактата, пирувата и свободных жирных кислот сердцем собаки in vivo Biochem J, 134 (4) (1973), pp. 1067-1081 <br><span id=»14″ class=»referencess blue-text»>14</span>T.J. Slaga, G.T. Bowden, R.K. Boutwell Уксусная кислота, мощный стимулятор синтеза макромолекул эпидермиса мыши и гиперплазии, но со слабой способностью к развитию опухолей J Natl Cancer Inst, 55 (4) (1975), pp. 983-987 <br><span id=»15″ class=»referencess blue-text»>15</span>K. Masui, K. Tanaka, S. Ikegami, et al.Glucose-dependent acetylation of Rictor promotes targeted cancer therapy resistance Proc Natl Acad Sci USA, 112 (30) (2015), pp. 9406-9411 <br><span id=»16″ class=»referencess blue-text»>16</span> C.L. Ho, S.C. Yu, D.W. Yeung 11C-ацетат PET визуализация в гепатоцеллюлярной карциноме и других образованиях печени J Nucl Med, 44 (2) (2003), pp. 213-221 <br><span id=»17″ class=»referencess blue-text»>17</span> H. Nomori, H. Shibata, K. Uno, et al. 11C-ацетат может использоваться вместо 18F-фтордезоксиглюкозы для позитронно-эмиссионной томографии при визуализации немелкоклеточного рака легких с повышенной чувствительностью для хорошо дифференцированной аденокарциномы J Thorac Oncol, 3 (12) (2008), pp. 1427-1432 <br><span id=»18″ class=»referencess blue-text»>18</span> N. Oyama, H. Akino, H. Kanamaru, et al. 11C-acetate PET imaging of prostate cancer J Nucl Med, 43 (2) (2002), pp. 181-186 <br><span id=»19″ class=»referencess blue-text»>19</span> T. Tsuchida, H. Takeuchi, H. Okazawa, et al. Grading of brain glioma with 1-11C-acetate PET: comparison with 18F-FDG PET Nucl Med Biol, 35 (2) (2008), pp. 171-176 <br><span id=»20″ class=»referencess blue-text»>20</span> S.A. Comerford, Z. Huang, X. Du, et al. Acetate dependence of tumors Cell, 159 (7) (2014), pp. 1591-1602 <br><span id=»21″ class=»referencess blue-text»>21</span> Т. Машимо, К. Пичумани, В. Вемиредди и др. Ацетат — биоэнергетический субстрат для глиобластомы человека и метастазов в мозг Cell, 159 (7) (2014), pp. 1603-1614. <br><span id=»22″ class=»referencess blue-text»>22</span> R.C. Sun, M. Fadia, J.E. Dahlstrom, et al. Reversal of the glycolytic phenotype by dichloroacetate inhibits metastatic breast cancer cell growth in vitro and in vivoBreast Cancer Res Treat, 120 (1) (2010), pp. 253-260 <br><span id=»23″ class=»referencess blue-text»>23</span> H. Hur, Y. Xuan, Y.B. Kim, et al. Expression of pyruvate dehydrogenase kinase-1 in gastric cancer as a potential therapeutic target Int J Oncol, 42 (1) (2013 Jan), pp. 44-54 <br><span id=»24″ class=»referencess blue-text»>24</span> K.M. Anderson, J. Jajeh, P. Guinan, M. Rubenstein In vitro эффекты дихлорацетата и CO2 на гипоксические клетки HeLa Anticancer Res, 29 (11) (2009), pp. 4579-4588 <br><span id=»25″ class=»referencess blue-text»>25</span> О.Н. Пясковская, Д.Л. Колесник, А.Г. Федорчук и др. 2-Дезокси-D-глюкоза усиливает противоопухолевое действие дихлорацетата против карциномы легких Льюиса Exp Oncol, 38 (3) (2016), pp. 176-180 <br><span id=»26″ class=»referencess blue-text»>26</span> I. Vega-Naredo, R. Loureiro, K.A. Mesquita, et al. Mitochondrial metabolism directs stemness and differentiation in P19 embryonal carcinoma stem cells Cell Death Differ, 21 (10) (2014), pp. 1560-1574. <br><span id=»27″ class=»referencess blue-text»>27</span>S. Park, T.S. Kim, S.H. Kang, H.B. Kim, J.W. Park, S.K. Kim 11C-ацетат и 18F-фтордезоксиглюкоза позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография двойной визуализации для прогнозирования ответа и прогноза после трансартериальной химиоэмболизации Медицина (Балтимор)., 97 (37) (2018 Sep), Статья e12311 <p></p&gt <p>Сопутствующий контент:</p&gt <figure class=»wp-block-embed is-type-wp-embed is-provider-dca-guide wp-block-embed-dca-guide»><div class=»wp-block-embed__wrapper»> </div></figure&gt <figure class=»wp-block-embed is-type-wp-embed is-provider-dca-guide wp-block-embed-dca-guide»><div class=»wp-block-embed__wrapper»> </div></figure&gt <p></p&gt

Добавить комментарий