Walter Lemmoa, c, Gerard Tanb
Manuscript geaccepteerd voor publicatie 04 maart 2016
a LEMMO Integrated Cancer Care Inc., 327 Renfrew Street, Vancouver, BC V5K 5G5, Canada
b Gerard Tan & Associates Integrative Cancer Centre, Suite 105-2295 West Broadway, Vancouver, BC V6K 2E4, Canada
c Corresponderende auteur: Walter Lemmo, ND, FABNO, LEMMO Integrated Cancer Care Inc., 327 Renfrew Street, Vancouver, BC V5K 5G5, Canada. E-mail: [email protected]
Abstract
Hier presenteren we een observationeel verslag van een 49-jarige vrouw, niet-roker, met een slechte prestatiestatus met niet-kleincellige longkanker en leptomeningeale carcinomatose (LMC), die na introductie van oraal dichlooracetaat (DCA) ongeveer 64 weken (454 dagen) overleefde na palliatieve bestraling van de gehele hersenen zonder de noodzaak van chemotherapie of verdere gerichte therapie om specifiek het LMC aan te pakken. Voor zover wij weten is dit het eerste casusverslag waarin het gebruik van DCA in het LMC is opgenomen. Onze bevindingen worden besproken in de context van eerder gerapporteerde toepassingen van DCA bij maligniteiten van het centrale zenuwstelsel.
Trefwoorden: Dichlooracetaat; Dichloorazijnzuur; Niet-kleincellige longkanker; Leptomeningeale carcinomatose
doi: http://dx.doi.org/10.14740/jmc2456w
Articles © The authors | Journal compilation © J Med Cases and Elmer Press Inc™ | www.journalmc.org
Dit is een open-access artikel verspreid onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License, die onbeperkt niet-commercieel gebruik, distributie en reproductie in elk medium toestaat, op voorwaarde dat het originele werk correct wordt geciteerd
INLEIDING
Leptomeningeale carcinomatose (LMC) kan een uitdagende comorbiditeit zijn van verschillende maligniteiten, in het bijzonder borst- en longkanker [1, 2]. Gangbare behandelingsprotocollen geven de voorkeur aan chemotherapeutische benaderingen, waaronder intrathecale (IT) toepassingen [3, 4], gerichte middelen [5], palliatieve bestraling [6, 7], en het gebruik van een ventriculoperitoneale (VP) shunt om hydrocephalus complicaties te verlichten [8-10]. Er is grote behoefte aan onderzoek naar nieuwe behandelingsmethoden die gemakkelijk, weinig risicovol en doeltreffend zijn, aangezien de mediane overleving voor patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) nog steeds slechts enkele maanden bedraagt.
Casusverslag
Een 49-jarige niet-rokende vrouw presenteerde zich in mei 2006 met inoperabel NSCLC IIIb waarbij de rechterlong diffuus was betrokken, samen met een pleurale effusie rechts. Drie cycli van gemcitabine en cisplatine vanaf 26 juli 2006 werden niet effectief geacht. Op 18 september 2006 reageerde ze op talc pleurodesis. Vervolgens werd op 5 oktober begonnen met tweedelijns paclitaxel, maar wegens aanzienlijke toxiciteit werd dit op 26 oktober vervangen door nab-paclitaxel; de vierde en laatste doses waren op 2 januari 2007 wegens progressieve ziekte. Vervolgens werd zij op 23 januari 2007 overgeschakeld op erlotinib 100 mg/dag, dat werd voortgezet tot februari 2009. De mutatiestatus van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) was onbekend omdat deze test destijds niet werd gesubsidieerd door het Medical Service Plan van British Columbia, Canada. Ondanks stabiele röntgenfoto’s van de borst tussen 27 februari 2007 en 29 december 2007 en gecomputeriseerde tomografie (CT) van de borst en de buik die geen verdere abnormale bevindingen lieten zien vanaf 28 april 2008, bleef het carcino-embryonisch antigeen (CEA) geleidelijk stijgen vanaf 28 juni 2007 met een waarde van 28 tot 170 op 28 april 2008. De stijging van het CEA leek in dit geval samen te hangen met een onderliggende voortschrijdende ziekte.
In april 2008 meldde de patiënt voortschrijdende symptomen van hoofdpijn, nekspanning, visuele wazigheid, bilaterale spierzwakte en uiteindelijk een aanval. Een CT-scan van de hersenen zonder contrast op 6 mei 2008 gaf geen opmerkelijke bevindingen. Neurologisch onderzoek op 3 juli 2008 toonde bilateraal papilledema met bloedingen en exsudaten en een vermoeden van LMC. Magnetische resonantie beeldvorming (MRI) gebruik was conservatief als gevolg van ernstige claustrofobie klachten van de patiënt. Een CT van de hersenen met contrast op 8 juli 2008 toonde een 5 mm vergrotende massa projecteren over de cortex van de rechter frontale kwab. Een gadolinium (Gd) versterkte MRI op 9 juli 2008 bevestigde een 5 mm vergrotende massa in de rechter frontale kwab en bewijs van LMC. Op 10 juli ging de neurologische toestand van de patiënt verder achteruit, samen met symptomen van duizeligheid, misselijkheid en braken, waardoor een neurologische evaluatie op de spoedeisende hulp nodig was en een lumbaalpunctie, waarbij cytologie van het hersenvocht (CSF) een LMC suggereerde.
Van 18 juli tot 24 juli 2008 werd begonnen met palliatieve bestraling van de hele hersenen (WBR) met een centrale dosis van 2000 cGy, gegeven in 5 fracties door laterale tegengestelde velden die de hele hersenen omvatten, met name de basis van de hersenen en de bovenste halswervels. Helaas viel deze aanpak samen met een achteruitgang van het gehoor en het gezichtsvermogen rechts, waardoor de levenskwaliteit van de patiënt aanzienlijk werd aangetast.
Een nood VP-shunt rechts werd geplaatst op 2 augustus 2008 als gevolg van hydrocephalus complicaties en voortschrijdende symptomen. Een MRI met Gd-versterking van de hersenen op 21 augustus 2008 toonde uitgebreide dunne korstversterking rond het grootste deel van het hersenparenchym supratentoriaal, wat duidde op uitbreiding van het LMC vergeleken met de MRI van 9 juli 2008, samen met de stabiele 5 mm kleine versterkte nodule in de rechter frontale kwab.
Op 1 oktober 2008 presenteerde de patiënt zich met afnemende prestatiestatus (PS), Karnofsky [11] score 20. De familie meldde een gewichtsverlies van ongeveer 13,5 kg sinds haar laatste bezoek. Er werd geen verdere oncologische behandeling geadviseerd en de zorg voor het levenseinde werd besproken.
Gebaseerd op de publieke en media-aandacht veroorzaakt door het werk van Michelakis en collega’s [12], was de corresponderende auteur begonnen het off-label gebruik van natriumdichlooracetaat (DCA) in de oncologische palliatieve zorg te controleren en te integreren. DCA werd in dit geval ingezet als een laatste experimentele behandelingsoptie, waarbij een vloeibare suspensie van 250 mg/ml, die normaal gereserveerd is voor intraveneus gebruik, via de orale weg werd gebruikt. De DCA-oplossing werd bereid in een bereidingsapotheek met steriel water, gevolgd door steriele filtratie. De oplossing werd gekoeld bewaard tussen gebruik. DCA werd tweemaal daags toegediend in doses van 250 mg, opgelost in sap of water. De dosering van DCA in dit geval hield rekening met bezorgdheid over mogelijke neurotoxiciteit, en daarom werd een conservatievere dosering gekozen dan in eerdere niet-oncologische gegevens bij mensen, waarbij meer dan 50 mg/kg/dag werd gebruikt [13]. Erlotinib werd gelijktijdig met DCA voortgezet.
Binnen 3 – 4 dagen na de start van DCA constateerde de familie van de patiënt een aanzienlijke verbetering van de cognitie en spierkracht. De verbetering zette vrij dramatisch door, wat resulteerde in herstelde eetlust en een gewichtstoename van ongeveer 7 kg binnen een periode van 4 weken. Op 4 november 2008 werd het gebruik van DCA verhoogd tot 250 mg driemaal daags (wat overeenkomt met ongeveer 14 mg/kg/dag), op basis van de man zelf. De Karnofsky prestatie was nu 50.
Er werd opgemerkt dat het gebruik van DCA samenviel met een verergerende kniepijn van onbekende etiologie, die leek te verbeteren na het staken van DCA gedurende 2 dagen. Bovendien liep de patiënt onvast, wat zorgwekkend was, omdat het onzeker was of dit veroorzaakt werd door de DCA-therapie. Daarom werd besloten DCA te gebruiken in een cyclisch patroon van 14 dagen, gevolgd door een pauze van 14 dagen. Daarnaast werd een B-vitaminecomplex (100 mg bid) gesuppleerd, omdat bekend is dat DCA een tekort aan vitamine B1 (thiamine) kan veroorzaken [14, 15]. Om praktische redenen werd echter gekozen voor een uitgebreider B-vitaminespectrum. Bovendien werd een zeer hoge dosis vitamine B12 (methylcobalamine, 25.000 μg) via intramusculaire injectie toegediend. Een follow-up CT-scan van de hersenen met contrast op 16 december 2008 toonde geen bewijs van abnormale leptomeningeale versterking in vergelijking met de CT-scan van 1 augustus 2008. Bovendien toonde deze scan een verminderd enhancement gebied boven de sylvan fissuur aan de rechterkant op de grijs-wit verbinding, nu 3 mm groot (voorheen 5 mm). Diffuse veranderingen in de witte stof die wijzen op leukoencefalopathie werden ook opgemerkt.
Helaas toonde de CT van de borstkas intervalprogressie in de rechterlong samen met nieuwe knobbeltjes in de linkerlong. Erlotinib werd in februari 2009 gestaakt, en er werd overgeschakeld op carboplatine en pemetrexed om nu de longen aan te pakken. Een CT van het hoofd zonder contrast op 19 februari 2009 toonde nog steeds een stabiele ziekte en geen bewijs van leptomeningeale versterking. Na twee cycli werd carboplatine gestopt wegens bezorgdheid over de toxiciteit en werd doorgegaan met pemetrexed als enkelvoudig middel. De patiënt kreeg in totaal 10 doses pemetrexed, waarvan de laatste uiteindelijk werd toegediend op 6 november 2009. Een follow-up CT-scan met contrast van de hersenen op 9 april 2009 toonde geen nieuwe gebieden met abnormale verbetering. In de periventriculaire diepe witte stof werden opnieuw matige ischemische veranderingen gezien. De longen bleven subtiele tekenen van progressieve ziekte vertonen; de CEA liet echter een trend zien van respons op pemetrexed-onderhoud; de waarden waren 1200 op 23 maart, 510 op 15 juni, 530 op 7 oktober en 490 op 2 december 2009. De patiënt meldde voortgezet cyclisch gebruik van DCA 250 mg driemaal daags in sap tot 6 april 2009 zonder duidelijke tekenen van neurologische toxiciteit. Een CT-scan van het hoofd zonder contrast op 22 oktober 2009 toonde geen nieuwe intracraniële massa’s en de ventrikels leken sinds april 2009 iets in omvang te zijn toegenomen.
De follow-up van de patiënte in onze kliniek was toen beëindigd. We hoorden later dat ze op 28 december 2009 was overleden aan de complicaties van de longziekte. Het gebruik van DCA zou enkele maanden na haar laatste bezoek zijn gestopt. Samengevat overleefde de patiënte 454 dagen (64 weken) na de introductie van DCA, en ongeveer 74 weken na de diagnose van LMC.
Bespreking
DCA heeft recentelijk meer aandacht gekregen als potentieel geneesmiddel in de oncologie [16-21]. In het verleden is DCA uitgebreid bestudeerd voor de behandeling van mitochondriale ziekten bij zowel volwassenen als kinderen [13, 22-24]. Bovendien is intraveneus DCA ook onderzocht bij patiënten met congestief hartfalen [25-28] en pulmonale hypertensie [ 29, 30]. Bijgevolg is er een basis voor veiligheidsgegevens gelegd door dit eerdere werk waarbij zowel orale als intraveneuze toedieningsroutes betrokken waren. De voornaamste toxiciteit van DCA lijkt van neurologische aard te zijn. Af en toe zijn encefalopathie, perifere neuropathie en zelfs een door DCA veroorzaakt delirium waargenomen, die na stopzetting omkeerbaar lijken te zijn, afhankelijk van de PS van de patiënt en de verwachte overleving. Perifere, niet-demyeliniserende neuropathie, die dosisafhankelijk is, lijkt vaker voor te komen [31-39]. Een milde, reversibele verhoging van leverenzymen wordt soms ook in verband gebracht met chronische toediening van DCA [40]. Verder zijn symptomen van vermoeidheid, misselijkheid, onvast lopen en hypersomnolentie gemeld [40, 41].
De belangstelling voor de toepassing van DCA in de oncologie was oorspronkelijk gebaseerd op in vitro en dierlijke gegevens van Pan en Mak [42] en Bonnet et al [43] in 2007, die, in tegenstelling tot meer gebruikelijke chemotherapeutische middelen, aantoonden hoe DCA zich metabolisch richt op de mitochondriën, waarbij de mitochondriale pyruvaatdehydrogenase kinase wordt geremd, wat leidt tot selectieve apoptose van kankercellen. Bijgevolg is de belangstelling voor het Warburg-effect in de oncologie opnieuw aangewakkerd [44-46]. Het klinisch gebruik van DCA in de oncologie is langzaam op gang gekomen, zoals vooral blijkt uit anekdotische meldingen [47-50], en meer recentelijk uit fase I en II proeven [41, 40, 51].
Voor zover wij weten, werd het eerste gedocumenteerde verslag van DCA in de neuro-oncologie gepubliceerd in 2010. Het betrof vijf glioblastoma-patiënten, die bewijs van tumorregressie toonden bij drie van de vier patiënten die aanvankelijk werden behandeld met chirurgie, bestraling, temozolomide en 15 maanden DCA. Bij de drie reagerende patiënten toonden weefselmonsters voor en na toediening van DCA allemaal een verminderde celproliferatie, verhoogde apoptose en verhoogde pyruvaat dehydrogenase activiteit [52].
In 2014 publiceerden Dunbar en medewerkers de resultaten van een prospectief onderzoek bij 15 patiënten met terugkerende kwaadaardige hersentumoren, 13 met gliomen van graad IIIIV van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en twee met uitzaaiingen van een primaire kanker buiten het centrale zenuwstelsel (CZS). Acht evalueerbare patiënten hadden een klinisch en radiografisch stabiele ziekte aan het einde van de vierde week van de DCA-behandeling en bleven gemiddeld 75,5 dagen op DCA (range 26 – 312) [40]. Eén van hen was een longadenocarcinoompatiënt [ 53].
Voor neuroblastoom impliceerde een in vitro studie dat DCA de groei van tumorcellen in menselijke neuroblastoom SH-SY5Y cellen belemmerde [54], terwijl volgens een ander artikel DCA de proliferatie verhoogde in zowel neuro-2a als SkBr3 cellen en in muizen die neuro-2a xenografieën droegen [55].
In ons casusverslag bleek dat de hersenen bijzonder gevoelig waren voor de vermoedelijke antineoplastische effecten van DCA in vergelijking met de longen of “onder de nek”. DCA is een zeer biologisch beschikbaar geneesmiddel dat een affiniteit voor het CZS lijkt te hebben. Brandsma et al publiceerden een case report over een patiënt met gemetastaseerd melanoom die zich presenteerde met encefalopathie en polyneuropathie na 4 weken oraal DCA met 400 mg driemaal daags (15 mg/kg/dag) samen met een hoge dosis vitamine A (150.000 IE qd). De liquor was positief voor DCA na 2 dagen staken van het gebruik van zowel DCA als vitamine A en bleef aanwezig op dag 16, wat duidt op een eliminatiehalfwaardetijd van 5 dagen uit de liquor [32]. Dunbar et al rapporteerden responders binnen een periode van 4 weken en adviseerden een dosering van 10 – 12,5 mg/kg/dag [40].
De discussie over de snelle klaring van DCA uit het plasma, en dus de noodzaak van herhaalde dosering om gedurende 3 maanden DCA-behandeling adequate plasmaspiegels te handhaven, die nodig lijken om een therapeutisch effect te bereiken, wordt voortgezet [ 52]. Er zijn echter beperkte gegevens beschikbaar over specifieke weefseleffecten en een betere kwantificering in meer gecompartimenteerde gebieden, zoals het CZS en de liquor. Dit kan helpen verklaren waarom er bij onze patiënt binnen enkele dagen een onverwacht snelle verbetering van de subjectieve symptomen optrad.
Benadrukt moet worden dat de patiënt met metastatisch melanoom beschreven door Brandsma et al [32] meer dan 3 jaar overleefde na het DCA-incident, waarvoor 8 maanden fysiotherapie nodig was; toch had de patiënt geen betrokkenheid bij het CZS [56].
De betekenis van de leukoencefalopathie van onze patiënt wordt niet volledig begrepen, in het bijzonder of deze aandoening daadwerkelijk werd veroorzaakt door de DCA-therapie, of dat zij gewoon verband hield met het LMC en/of de eerdere oncologische ingrepen zoals bestraling en chemotherapie.
In het geval van onze patiënt blijft het onbepaald of DCA heeft geholpen om de geneesmiddelenresistentie met erlotinib in de hersenen te overwinnen. Er is gerapporteerd dat erlotinib, gebruikt als enkelvoudig middel, de overleving verbeterde bij responderende LMC-patiënten [57, 58]. Bij ons weten zijn er geen gepubliceerde gegevens die de combinatie van DCA en erlotinib evalueren. Het is echter ook belangrijk op te merken dat in ons geval de behandeling met erlotinib werd gestaakt in februari 2009, en dat follow-up beeldvorming van de hersenen en symptomen niet wezen op groei van de ziekte in het CZS.
In termen van andere gerichte middelen hebben DCA en vemurafenib naar verluidt een grotere vermindering van de intracellulaire adenosinetrifosfaatspiegel (ATP) en de celgroei veroorzaakt dan beide verbindingen alleen in BRAFV600E-mutante melanoomcellen [59]. Bovendien behielden melanoomcellen met in vitro verworven resistentie tegen vemurafenib hun gevoeligheid voor DCA [60]. DCA heeft ook augmentatieve effecten aangetoond met platinamiddelen [51, 61, 62], 5-fluorouracil [63, 64], metformine [65], capecitabine [66], arsenicumtrioxide [67], estradiolanaloog C9 [68], paclitaxel [69], tamoxifen [70], en metformine [69], tamoxifen [70], temozolomide [18, 71], sorafenib [72], sulindac [73], bevacizumab [74], bortezomib [75], doxorubicine [76], topotecan [77] en bestraling [78-81], fotodynamische therapie [82] en hyperthermotherapie [83]. Verdere gegevens zijn echter vereist, aangezien Zwicker et al DCA tumorradiosensitiviteit in vitro hebben aangetoond, maar de tumorgroei in een in vivo humaan colorectaal adenocarcinoom muis xenografisch model hebben afgezwakt. In vivo werd ook DCA-geïnduceerde tumorhypoxie vastgesteld, die mogelijk verband houdt met deze waarneming [78]. Bovendien rapporteerden Heshe et al gehinderde cytotoxiciteit met doxorubicine en cisplatine in pediatrische cellijnen [18]. DCA is tot op heden niet in verband gebracht met nadelige interacties met andere geneesmiddelen.
Het is interessant op te merken dat in het geval van onze patiënt de LMC-respons langdurig leek te zijn. Het is niet zeker of de vervolgchemotherapie voor systemische effecten ook een effect had op het behoud van het LMC. De patiënte kreeg onderhoudspemetrexed tot ongeveer 7 weken voor haar overlijden. Van pemetrexed is aangetoond dat het zich verspreidt in de liquor en dat het een zekere invloed kan hebben op de LMC [84].
Voorts is verondersteld dat een mogelijk vertraagd synergetisch effect optrad tussen de WBR in juli en de introductie van DCA in oktober. Deze hypothese lijkt echter vrij onwaarschijnlijk aangezien de MRI van 21 augustus, die ongeveer 1 maand na de WBR werd gemaakt, inderdaad tekenen van progressief LMC bevestigde. Ten slotte kan niet volledig worden uitgesloten dat VP-shunting tot op zekere hoogte heeft bijgedragen tot de lange overleving in dit geval.
Conclusie
Ons casusverslag toont de algemene haalbaarheid aan van gelijktijdige toediening van DCA met andere behandelingsmodaliteiten voor patiënten met LMC gerelateerd aan NSCLC.
Patiënten met NSCLC en mogelijk patiënten met EGFR-mutatiestatus en/of gebruik van tyrosinekinaseremmers zoals erlotinib kunnen een te overwegen bevolkingsgroep zijn bij gelijktijdig gebruik van DCA-therapie.
DCA kan ook worden overwogen bij patiënten die lijken te falen op WBR en het kan ook gecombineerd worden toegediend. Bovendien kan de toepassing van DCA op een bredere basis van CNS-maligniteiten enige verdienste hebben, zoals eerder gemeld; dit kan echter in deze bevolkingsgroep een aantal uitdagingen inhouden vanwege de bezorgdheid over de gerapporteerde neurotoxische en andere bijwerkingen van DCA. Bijgevolg moet een cyclisch patroon van DCA-dosering worden overwogen om de toxiciteit, die blijkbaar de doeltreffendheid van de therapie niet in het gedrang brengt, te helpen minimaliseren.
Wij hebben soortgelijke richtlijnen met succes toegepast op andere patiënten in de palliatieve zorg met CNS-maligniteiten, maar gebruiken een cyclus van “2 weken op, 1 week af” met tweemaal daags 500 mg DCA opgelost in sap of water, ongeacht het lichaamsgewicht. Hoewel dit niet praktisch is in een uitsluitend klinische omgeving, zou het controleren van de DCA-spiegel in de liquor van belang zijn voor fundamenteel medisch onderzoek.
Erkenning
De auteurs willen mevrouw Bojana Djokic bedanken voor haar farmaceutische inzichten en de bereiding van DCA. We willen ook Dr. Stefan Zeisler bedanken voor zijn hulp bij het opstellen van het manuscript.
Financiering
Dit onderzoek ontving geen specifieke subsidie van een financieringsinstantie in de publieke, commerciële of non-profit sector.
Belangenverstrengeling
De corresponderende auteur is eigenaar en exploitant van Lemmo Integrated Cancer Care Inc. In deze kliniek wordt dichlooracetaat op verzoek en tegen betaling toegediend aan kankerpatiënten.
Afkortingen
ATP: adenosinetrifosfaat; CEA: carcinoembryonaal antigeen; CNS: centraal zenuwstelsel; CSF: cerebrospinaal vocht; CT: gecomputeriseerde tomografie; DCA: dichlooracetaat; EGFR: epidermale groeifactorreceptor; ER: spoedeisende hulp; Gd: gadolinium; IT: intrathecaal; LMC: leptomeningeale carcinomatose; MRI: magnetic resonance imaging; NSCLC: niet-kleincellige longkanker; PS: performance status; VP: ventriculoperitoneaal; WBR: whole brain radiation; WHO: Wereldgezondheidsorganisatie
REFERENTIES
1 Riess JW, Nagpal S, Iv M, Zeineh M, Gubens MA, Ramchandran K, Neal JW, et al. Prolonged survival of patients with non-small-cell lung cancer with leptomeningeal carcinomatosis in the modern treatment era. Clin Lung Cancer. 2014;15(3):202-206.2 Salgia S, Fleming GF, Lukas RV. Leptomeningeale carcinomatose van borstkanker behandeld met intrathecaal topotecan met gelijktijdige intraveneuze eribuline. J Clin Neurosci. 2014;21(7):1250-1251.
3 Oliveira M, Braga S, Passos-Coelho JL, Fonseca R, Oliveira J. Complete response in HER2+ leptomeningeale carcinomatose van borstkanker met intrathecaal trastuzumab. Breast Cancer Res Treat. 2011;127(3):841-844.
4 Park MJ. Prolonged response of meningeal carcinomatosis from non-small cell lung cancer to salvage intrathecal etoposide subsequent to failure of first-line methotrexate: a case report and literature review. Am J Case Rep. 2015;16:224-227.
5RiessJW, Nagpal S, Neal JW, Wakelee HA. Een patiënt met anaplastisch lymfoom kinase-positieve niet-kleincellige longkanker met ontwikkeling van leptomeningeale carcinomatose tijdens gerichte behandeling met crizotinib. J Natl Compr Canc Netw. 2013;11(4):389-394.
6 Souchon R, Feyer P, Thomssen C, Fehm T, Diel I, Nitz U, Janni W, et al. Clinical Recommendations of DEGRO and AGO on Preferred Standard Palliative Radiotherapy of Bone and Cerebral Metastases, Metastatic Spinal Cord Compression, and Leptomeningeal Carcinomatosis in Breast Cancer. Breast Care (Basel). 2010;5(6):401-407.
7 Pentheroudakis G, Pavlidis N. Management of leptomeningeal malignancy. Expert Opin Pharmacother. 2005;6(7):1115-1125.
8 Lee SH, Kong DS, Seol HJ, Nam DH, Lee JI. Ventriculoperitoneal shunt for hydrocephalus caused by central nervous system metastasis. J Neurooncol. 2011;104(2):545- 551.
9 Lin N, Dunn IF, Glantz M, Allison DL, Jensen R, Johnson MD, Friedlander RM, et al. Benefit of ventriculoperitoneal cerebrospinal fluid shunting and intrathecal chemotherapy in neoplastic meningitis: a retrospective, case controlled study. J Neurosurg. 2011;115(4):730-736.
10 Gonda DD, Kim TE, Warnke PC, Kasper EM, Carter BS, Chen CC. Ventriculoperitoneal shunting versus endoscopische derde ventriculostomie bij de behandeling van patiënten met hydrocefalie gerelateerd aan metastasen. Surg Neurol Int. 2012;3:97.
11 Peus D, Newcomb N, Hofer S. Appraisal of the Karnofsky Performance Status and proposal of a simple algorithmic system for its evaluation. BMC Med Inform Decis Mak. 2013;13:72.
12 Michelakis ED, Webster L, Mackey JR. Dichlooracetaat (DCA) als een potentiële metabool-gerichte therapie voor kanker. Br J Cancer. 2008;99(7):989-994.
13 Barshop BA, Naviaux RK, McGowan KA, Levine F, Nyhan WL, Loupis-Geller A, Haas RH. Chronische behandeling van mitochondriale ziektepatiënten met dichlooracetaat. Mol Genet Metab. 2004;83(1-2):138-149.
14 Hanberry BS, Berger R, Zastre JA. Hooggedoseerde vitamine B1 vermindert proliferatie in kankercellijnen analoog aan dichlooracetaat. Cancer Chemother Pharmacol2014;73(3):585-594.
15 Stacpoole PW, Harwood HJ, Jr, Cameron DF, Curry SH, Samuelson DA, Cornwell PE, Sauberlich HE. Chronische toxiciteit van dichlooracetaat: mogelijk verband met thiaminedeficiëntie bij ratten. Fundam Appl Toxicol. 1990;14(2):327- 337.
16 Fulda S, Galluzzi L, Kroemer G. Targeting mitochondria for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(6):447- 464.
17 Kankotia S, Stacpoole PW. Dichloroacetate and cancer: new home for an orphan drug? Biochim Biophys Acta. 2014;1846(2):617-629.
18 Heshe D, Hoogestraat S, Brauckmann C, Karst U, Boos J, Lanvers-Kaminsky C. Dichloroacetate metabolically targeted therapy defeats cytotoxicity of standard anticancer drugs. Cancer Chemother Pharmacol. 2011;67(3):647- 655.
19 Hur H, Xuan Y, Kim YB, Lee G, Shim W, Yun J, Ham IH, et al. Expression of pyruvate dehydrogenase kinase-1 in gastric cancer as a potential therapeutic target. Int J Oncol. 2013;42(1):44-54.
20 Lin G, Hill DK, Andrejeva G, Boult JK, Troy H, Fong AC, Orton MR, et al. Dichloroacetate induceert autofagie in colorectale kankercellen en tumoren. Br J Cancer. 2014;111(2):375-385.
21 Shahrzad S, Lacombe K, Adamcic U, Minhas K, Coomber BL. Natriumdichlooracetaat (DCA) vermindert apoptose in colorectale tumorhypoxie. Cancer Lett. 2010;297(1):75- 83.
22 Nicolson GL. Mitochondriale disfunctie en chronische ziekte: behandeling met natuurlijke supplementen. Altern Ther Health Med. 2014;20(Suppl 1):18-25.
23 Spruijt L, Naviaux RK, McGowan KA, Nyhan WL, Sheean G, Haas RH, Barshop BA. Nerve conduction changes in patients with mitochondrial diseases treated with dichloroacetate. Muscle Nerve. 2001;24(7):916- 924.
24 Stacpoole PW, Kurtz TL, Han Z, Langaee T. Role of dichloroacetate in the treatment of genetic mitochondrial diseases. Adv Drug Deliv Rev. 2008;60(13-14):1478- 1487.
25 Koshkarian GM. Congestief hartfalen en natriumdichlooracetaat. J Am Coll Cardiol. 1995;25(3):804-805.
26 Lewis JF, DaCosta M, Wargowich T, Stacpoole P. Effects of dichloroacetate in patients with congestive heart failure. Clin Cardiol. 1998;21(12):888-892.
27 Wilson JR, Mancini DM, Ferraro N, Egler J. Effect of dichloroacetate on the exercise performance of patients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 1988;12(6):1464- 1469.
28 Bersin RM, Wolfe C, Kwasman M, Lau D, Klinski C, Tanaka K, Khorrami P, et al. Improved hemodynamic function and mechanical efficiency in congestive heart failure with sodium dichloroacetate. J Am Coll Cardiol. 1994;23(7):1617-1624.
29 McMurtry MS, Bonnet S, Wu X, Dyck JR, Haromy A, Hashimoto K, Michelakis ED. Dichloroacetate prevents and reverses pulmonary hypertension by inducing pulmonary artery smooth muscle cell apoptosis. Circ Res. 2004;95(8):830-840.
30 Michelakis ED, McMurtry MS, Wu XC, Dyck JR, Moudgil R, Hopkins TA, Lopaschuk GD, et al. Dichloroacetate, a metabolic modulator, prevents and reverses chronic hypoxic pulmonary hypertension in rats: role of increased expression and activity of voltage-gated potassium channels. Circulation. 2002;105(2):244-250.
31 Anselm IA, Darras BT. Dichloroacetate causes toxic neuropathy in MELAS: a randomized, controlled clinical trial. Neurology. 2006;67(7):1313; author reply 1313.
32 Brandsma D, Dorlo TP, Haanen JH, Beijnen JH, Boogerd W. Severe encephalopathy and polyneuropathy induced by dichloroacetate. J Neurol. 2010;257(12):2099-2100.
33 Calcutt NA, Lopez VL, Bautista AD, Mizisin LM, Torres BR, Shroads AL, Mizisin AP, et al. Perifere neuropathie bij ratten blootgesteld aan dichlooracetaat. J Neuropathol Exp Neurol. 2009;68(9):985-993.
34 Felitsyn N, Stacpoole PW, Notterpek L. Dichloroacetate causes reversible demyelination in vitro: potential mechanism for its neuropathic effect. J Neurochem. 2007;100(2):429-436.
35 Kurlemann G, Paetzke I, Moller H, Masur H, Schuierer G, Weglage J, Koch HG. Therapy of complex I deficiency: peripheral neuropathy during dichloroacetate therapy. Eur J Pediatr. 1995;154(11):928-932.
36 Saijo T, Naito E, Ito M, Takeda E, Hashimoto T, Kuroda Y. Therapeutic effect of sodium dichloroacetate on visual and auditory hallucinations in a patient with MELAS. Neuropediatrics. 1991;22(3):166-167.
37 Stacpoole PW, Shroads AL, Felitsyn NM, Notterpek L, Calcutt NA. Mechanism and age dependence of dichloroacetate-induced peripheral neuropathy. Mitochondrion. 2006;6(5):17-18.
38 Stacpoole PW. The dichloroacetate dilemma: environmental hazard versus therapeutic goldmine – both or neither? Environ Health Perspect. 2011;119(2):155-158.
39 Debray FG, Lambert M, Vanasse M, Decarie JC, Cameron J, Levandovskiy V, Robinson BH, et al. Intermittent peripheral weakness as the presenting feature of pyruvate dehydrogenase deficiency. Eur J Pediatr. 2006;165(7):462-466.
40 Dunbar EM, Coats BS, Shroads AL, Langaee T, Lew A, Forder JR, Shuster JJ, et al. Phase 1 trial of dichloroacetate (DCA) in adults with recurrent malignant brain tumors. Invest New Drugs. 2014;32(3):452-464.
41 Chu QS, Sangha R, Spratlin J, Vos LJ, Mackey JR, McEwan AJ, Venner P, et al. A phase I open-labeled, singlearm, dose-escalation, study of dichloroacetate (DCA) in patients with advanced solid tumors. Invest New Drugs. 2015;33(3):603-610.
42 Pan JG, Mak TW. Metabolic targeting als antikankerstrategie: dawn of a new era? Sci STKE. 2007;2007(381):pe14.
43 Bonnet S, Archer SL, Allalunis-Turner J, Haromy A, Beaulieu C, Thompson R, Lee CT, et al. A mitochondriaK+ channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth. Cancer Cell. 2007;11(1):37-51.
44 Strum SB, Adalsteinsson O, Black RR, Segal D, PeressNL, Waldenfels J. Case report: Sodium dichloroacetate (DCA) inhibition of the “Warburg Effect” in a human cancer patient: complete response in non-Hodgkin’s lymphoma after disease progression with rituximab-CHOP. J Bioenerg Biomembr. 2013;45(3):307-315.
45 Strum S, Adalsteinsson O, Black R, Segal D, Peress N, Waldenfels J. Erratum to: Case Report: Sodium dichloroacetate (DCA) inhibition of the ‘Warburg Effect’ in a human cancer patient: complete response in non-Hodgkin’s lymphoma after disease progression with rituximabCHOP. J Bioenerg Biomembr. 2013;45(3):317.
46 Ohashi T, Akazawa T, Aoki M, Kuze B, Mizuta K, Ito Y, Inoue N. Dichloroacetate improves immune dysfunction caused by tumor-secreted lactic acid and increases antitumor immunoreactivity. Int J Cancer. 2013;133(5):1107- 1118.
47 Flavin DF. Non-Hodgkin’s Lymphoma Reversal with Dichloroacetate. J Oncol. 2010;2010
48 Khan A, Marier D, Marsden E, Andrews D, Eliaz I. A novel form of dichloroacetate therapy for patients with advanced cancer: a report of 3 cases. Altern Ther Health Med. 2014;20(Suppl 2):21-28.
49 Flavin D. Medullary thyroid carcinoma relapse reversed with dichloroacetate: Een case report. Oncol Lett. 2010;1(5):889-891.
50 Khan A. Use of oral dichloroacetate for palliation of leg pain arising from metastatic poorly differentiated carcinoma: a case report. J Palliat Med. 2011;14(8):973-977.
51 Garon EB, Christofk HR, Hosmer W, Britten CD, Bahng A, Crabtree MJ, Hong CS, et al. Dichloroacetate should be considered with platinum-based chemotherapy in hypoxic tumors rather than as a single agent in advanced non-small cell lung cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2014;140(3):443-452.
52 Michelakis ED, Sutendra G, Dromparis P, Webster L, Haromy A, Niven E, Maguire C, et al. Metabolic modulation of glioblastoma with dichloroacetate. Sci Transl Med. 2010;2(31):31ra34.
53 Stacpoole PW. Persoonlijke communicatie. 2015.
54 Pajuelo-Reguera D, Alan L, Olejar T, Jezek P. Dichloroacetate stimulates changes in the mitochondrial network morphology via partial mitophagy in human SH-SY5Y neuroblastoma cells. Int J Oncol. 2015;46(6):2409-2418.
55 Feuerecker B, Seidl C, Pirsig S, Bruchelt G, Senekowitsch-Schmidtke R. DCA bevordert progressie van neuroblastoomtumoren in naakte muizen. Am J Cancer Res. 2015;5(2):812-820.
56 Brandsma D. Persoonlijke communicatie. 2011.
57 Katono K, Kasajima M, Ishihara M, Hayashi N, Nagashima Y, Igawa S, Masuda N. [A case of lung adenocarcinoma with coexisting G719X and T790M EGFR mutations in which erlotinib was effective for the treatment of leptomeningeal carcinomatosis]. Gan To Kagaku Ryoho. 2013;40(3):375-377.
58 Yi HG, Kim HJ, Kim YJ, Han SW, Oh DY, Lee SH, Kim DW, et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosinekinaseremmers (TKI’s) zijn effectief voor leptomeningeale metastasen van niet-kleincellige longkankerpatiënten met gevoelige EGFR-mutatie of andere voorspellende factoren van goede respons voor EGFR TKI. Lung Cancer. 2009;65(1):80-84.
59 Abildgaard C, Dahl C, Basse AL, Ma T, Guldberg P. Bioenergetic modulation with dichloroacetate reduces the growth of melanoma cells and potentiates their response to BRAFV600E inhibition. J Transl Med. 2014;12:247.
60 Kluza J, Corazao-Rozas P, Touil Y, Jendoubi M, Maire C, Guerreschi P, Jonneaux A, et al. Inactivation of the HIF-1alpha/PDK3 signaling axis drives melanoma towards mitochondrial oxidative metabolism and potentiates the therapeutic activity of pro-oxidants. Cancer Res. 2012;72(19):5035-5047.
61 Kumar A, Kant S, Singh SM. Antitumor en chemosensitizing action of dichloroacetate implicates modulation of tumor microenvironment: a role of reorganized glucose metabolism, cell survival regulation and macrophage differentiation. Toxicol Appl Pharmacol. 2013;273(1):196- 208.
62 Xie J, Wang BS, Yu DH, Lu Q, Ma J, Qi H, Fang C, et al. Dichloroacetate shifts the metabolism from glycolysis to glucose oxidation and exhibits synergistic growth inhibition with cisplatin in HeLa cells. Int J Oncol. 2011;38(2):409-417.
63 Tong J, Xie G, He J, Li J, Pan F, Liang H. Synergistic antitumor effect of dichloroacetate in combination with 5-fluorouracil in colorectal cancer. J Biomed Biotechnol. 2011;2011:740564.
64 Xuan Y, Hur H, Ham IH, Yun J, Lee JY, Shim W, Kim YB, et al. Dichloroacetate attenuates hypoxia-induced resistance to 5-fluorouracil in gastric cancer through the regulation of glucose metabolism. Exp Cell Res. 2014;321(2):219-230.
65 Choi YW, Lim IK. Sensitization of metformin-cytotoxicity by dichloroacetate through reprogramming glucose metabolism in cancer cells. Cancer Lett. 2014;346(2):300-308.
66 Zheng MF, Shen SY, Huang WD. DCA verhoogt de antitumoreffecten van capecitabine in een muis B16 melanoom allograft en een menselijke niet-kleincellige longkanker A549 xenograft. Cancer Chemother Pharmacol. 2013;72(5):1031-1041.
67 Emadi A, Sadowska M, Carter-Cooper B, Bhatnagar V, van der Merwe I, Levis MJ, Sausville EA, et al. Perturbation of cellular oxidative state induced by dichloroacetate and arsenic trioxide for treatment of acute myeloid leukemia. Leuk Res. 2015;39(7):719-729.
68 Stander XX, Stander BA, Joubert AM. Synergistic anticancer potential of dichloroacetate and estradiol analogue exerting their effect via ROS-JNK-Bcl-2-mediated signalling pathways. Cell Physiol Biochem. 2015;35(4):1499- 1526.
69 Zhou X, Chen R, Yu Z, Li R, Li J, Zhao X, Song S, et al. Dichloroacetate restores drug sensitivity in paclitaxelresistant cells by inducing citric acid accumulation. Mol Cancer. 2015;14:63.
70 Ishiguro T, Ishiguro R, Ishiguro M, Iwai S. Co-treatment of dichloroacetate, omeprazole and tamoxifen exhibited synergistically antiproliferative effect on malignant tumors: in vivo experiments and a case report. Hepatogastroenterologie. 2012;59(116):994-996.
71 Wicks RT, Azadi J, Mangraviti A, Zhang I, Hwang L, Joshi A, Bow H, et al. Local delivery of cancer-cell glycolytic inhibitors in high-grade glioma. Neuro Oncol. 2015;17(1):70-80.
72 Shen YC, Ou DL, Hsu C, Lin KL, Chang CY, Lin CY, Liu SH, et al. Activering van oxidatieve fosforylering door een pyruvaat dehydrogenase kinase-remmer overwint sorafenib-resistentie van hepatocellulair carcinoom. Br J Cancer. 2013;108(1):72-81.
73AyyanathanK, Kesaraju S, Dawson-Scully K, Weissbach H. Combinatie van sulindac en dichlooracetaat doodt kankercellen via oxidatieve schade. PLoS One. 2012;7(7):e39949.
74 Kumar K, Wigfield S, Gee HE, Devlin CM, Singleton D, Li JL, Buffa F, et al. Dichloroacetate reverses the hypoxic adaptation to bevacizumab and enhances its antitumor effects in mouse xenografts. J Mol Med (Berl). 2013;91(6):749-758.
75 Sanchez WY, McGee SL, Connor T, Mottram B, Wilkinson A, Whitehead JP, Vuckovic S, et al. Dichloroacetate inhibits aerobic glycolysis in multiple myeloma cells and increases sensitivity to bortezomib. Br J Cancer. 2013;108(8):1624-1633.
76 Dai Y, Xiong X, Huang G, Liu J, Sheng S, Wang H, Qin W. Dichloroacetate enhances adriamycin-induced hepatoma cell toxicity in vitro and in vivo by increasing reactive oxygen species levels. PLoS One. 2014;9(4):e92962.
77 Stockwin LH, Yu SX, Borgel S, Hancock C, Wolfe TL, Phillips LR, Hollingshead MG, et al. Natriumdichlooracetaat richt zich selectief op cellen met defecten in de mitochondriale ETC. Int J Cancer. 2010;127(11):2510-2519.
78 Zwicker F, Kirsner A, Peschke P, Roeder F, Debus J, Huber PE, Weber KJ. Dichloroacetate induceert tumorspecifieke radiosensitiviteit in vitro maar verzwakt stralingsgeïnduceerde tumorgroei vertraging in vivo. Strahlenther Onkol. 2013;189(8):684-692.
79 Shavit R, Ilouze M, Feinberg T, Lawrence YR, Tzur Y, Peled N. Mitochondrial induction as a potential radiosensitizer in lung cancer cells – a short report. Cell Oncol (Dordr). 2015;38(3):247-252.
80 Shen H, Hau E, Joshi S, Dilda PJ, McDonald KL. Sensitization of Glioblastoma Cells to Irradiation by Modulating the Glucose Metabolism. Mol Cancer Ther. 2015;14(8):1794-1804.
81 Cao W, Yacoub S, Shiverick KT, Namiki K, Sakai Y, Porvasnik S, Urbanek C, et al. Dichloroacetate (DCA) sensitizes both wild-type and over expressing Bcl2 prostate cancer cells in vitro to radiation. Prostate. 2008;68(11):1223-1231.
82 Kwitniewski M, Moan J, Juzeniene A. Metabolic-targeted therapy with dichloroacetate (DCA): a novel treatment strategy to improve the outcome of photodynamic therapy. Photochem Photobiol Sci. 2011;10(1):25-28.
83 Saito M, Yano K, Kamigaki T, Goto S. A patient with scirrhous stomach cancer treated with combination of hyperthermotherapy and 5-aminolevulinic acid (ALA). Anticancer Res. 2013;33(7):2957-2963.
84 Kumthekar P, Grimm SA, Avram MJ, Kaklamani V, Helenowski I, Rademaker A, Cianfrocca M, et al. Pharmacokinetics and efficacy of pemetrexed in patients with brain or leptomeningeal metastases. J Neurooncol. 2013;112(2):247-255.