Dana Flavin
Stichting voor Collaborative Medicine and Research, Greenwich, CT, VS en AMC/co Klinik im Alpenpark, Ringsee, Duitsland
Correspondentie naar: Dr Dana Flavin, Foundation for Collaborative Medicine and Research, 24 Midwood Drive, Greenwich, CT, USA E-mail: [email protected]
Ontvangen: 7 april 2010
Geaccepteerd: 15 juni 2010
DOI: 10.3892/ol_00000158
Abstract
Een 51-jarige mannelijke patiënt bij wie in 2001 medullair schildkliercarcinoom (MTC) werd vastgesteld, met progressie naar longmetastasen na adriamycinetherapie, werd vervolgens met succes behandeld met dimethyltriazenoimidazolcarboximide. Hij bleef 7 jaar in gedeeltelijke remissie na talrijke pogingen met chemotherapie om gedeeltelijke remissie te induceren. In oktober 2008 herviel de patiënt, toen 58 jaar oud, met talrijke tumoren in zijn hele centrale lichaam. Op 1 december 2008 was de tumormarker voor MTC, calcitonine, 38.611 pg/ml, d.w.z. veel hoger dan de norm van <20 pg/ml. Aangezien alle andere chemotherapiepogingen waren mislukt, kwam hij niet in aanmerking voor nieuwe onderzoeken. Vervolgens werd onmiddellijk begonnen met 10 mg/kg dichlooracetaat (DCA). In april 2009 was de calcitoninespiegel gedaald tot 2000 pg/ml. In mei 2009 toonde een nieuwe positronemissietomografie een dramatische vermindering van alle tumorlocaties. De patiënt blijft momenteel in remissie en krijgt nog steeds dezelfde dosis DCA, waarbij zijn tumormarker sinds november 2009 stabiel blijft in de laboratoriumgegevens.
Trefwoorden: dichlooracetaat, medullair schildkliercarcinoom
INLEIDING
Medullary thyroid carcinoma (MTC) is een zeldzame calcitonine-producerende neuro-endocriene tumor die ontstaat uit neurale crest-afgeleide parafolliculaire C-cellen (calcitonine-producerende cellen) van de schildklier (1), een onderdeel van multipele endocriene neoplasie type 2 of MEN2 syndromen (2), goed voor ongeveer 4% van alle schildklierkankers. Hoewel 25-30% van de MTC-gevallen erfelijke aandoeningen zijn, bestaan de overige gevallen uit sporadische vormen van de ziekte (3). De 3-jaars overleving van patiënten met gedifferentieerde schildklierkanker en resistentie tegen radioactief jodium is minder dan 50%, met weinig respons op standaard cytotoxische chemotherapieën (4). Bij endocriene maligniteiten, zoals schildkliercarcinoom, is chirurgie de voorkeursbehandeling; deze aanpak is echter alleen succesvol in een vroeg stadium van de ziekte. MTC is een ongeneeslijke ziekte zodra de metastasen niet meer te verwijderen zijn (5). Behandelingsmogelijkheden voor gevorderde endocriene maligniteiten blijven onbevredigend en gaan gepaard met een slechte prognose voor de patiënt. Cytotoxische chemotherapie en bestralingstherapie, die gepaard gaan met aanzienlijke toxiciteit, vertonen vaak slechts een beperkte en voorbijgaande werkzaamheid (6). Tyrosinekinaseremmers die met name de RET (rearranged during transfection) proto-oncogene gain of function activiteit beïnvloeden, zoals vandetanib, sorafenib en sunitinib, lijken veelbelovend. Het lage percentage partiële responsen en het ontbreken van complete responsen in alle verschillende proeven met monotherapie onderstrepen echter de behoefte aan nieuwe en meer doeltreffende enkelvoudige of gecombineerde middelen met een aanvaardbare toxiciteit (3).
Verslag van een geval
Deze studie presenteert een mannelijke MTC-patiënt met longmetastasen, die zeven jaar na een chirurgische ingreep en succesvolle chemotherapie met dimethyltriazenoimidazole carboximide (DTIC) en 5-fluorouracil nieuwe tumoren ontwikkelde. Bij de eerste diagnose in 2001 had de 51-jarige patiënt met MTC en lymfeklierbetrokkenheid een sporadische vorm van de ziekte, terwijl zijn tweelingbroer, die ook negatief was voor een genetische factor, ziektevrij was. De patiënt werd in 2004 opnieuw behandeld met een regime van carboplatine en daunoxome, en later dat jaar opnieuw met een depot van sandostatine (carbo-Iressasomatostatine) en etoposide plus carboplatine, om zijn calcitoninespiegel te verlagen van 13.280 pg/ml; deze steeg echter tot 20.074 pg/ml. In 2005 werd de behandeling gewijzigd in carboplatine, Iressa, Sandostatine en Zometa. In het najaar van 2005 kreeg hij samarian-153 toegediend voor pijn veroorzaakt door botmetastasen. In 2006 werd verdere chemotherapie van mitomycine C en cisplatine toegediend, terwijl hij doorging met Tarceva en Sandostatin. De calcitoninespiegel bleef verhoogd.
In oktober 2008 begon de patiënt te klagen over diarree, en zijn tumormarkers toonden een stijging van het calcitonine tot 25.843 pg/ml (norm <20 pg/ml). Een positron emissie tomografie (PET; Siemens Ecat Exact 47) scan besteld die dezelfde oktober toonde meerdere nieuwe metastasen in de thorax en mediastinum. De centrale borstholte bevatte meer dan vijf mediastinum-multitumoren en één grote tumor anterior aan het pericard in het rechter mediastinumgebied met gestandaardiseerde opnamewaarde (SUV >5). Bovendien werden zeer kleine tumoren in de wervels opgemerkt, waaronder thoracale T4 en lumbale 3, 4 en 5. Andere tumoren werden opgemerkt met een SUV van 5 in het os ileum en het dorsale para-iliosacrale gebied. Kleine tumoren met een SUV van 3 werden vastgesteld in het os acetabulum en het ascenderende ischium. Bovendien werden kleine tumoren met een SUV van 2 vastgesteld in het retroclaviculaire gebied en meer kleine tumoren achter het sternocleidomastoideum. In december 2008 was de tumormarker calcitonine gestegen tot 38.611 pg/ml.
De patiënt kwam niet in aanmerking voor een van de nieuwe studies met tyrosinekinaseremmers en kreeg een slechte prognose omdat alle bekende chemotherapieën hadden gefaald. Op 1 december 2008 kreeg de patiënt 10 mg/kg dichlooracetaat (DCA) in een poging de groei van de tumoren af te remmen en mogelijk een ommekeer te bewerkstelligen. Thiamine capsules van 750 mg werden aangevuld om eventuele zenuwtoxiciteit gemeld van de DCA behandeling te verminderen (7).
In februari 2009 werd voor het eerst een daling van de calcitonine tumormarker tot 8.655 pg/ml (norm <20 pg/ml) geconstateerd. Twee maanden later werd een verdere daling van calcitonine tot 2.000 pg/ml vastgesteld. In mei 2009, na 5 maanden toediening van DCA, toonde de PET-scan een opmerkelijke vermindering van het aantal tumoren en hun grootte. De lumbale metastasen en de tumoren in het bekkengebied waren duidelijk verminderd ten opzichte van oktober 2008, evenals de tumoren in het borstgebied, met slechts een kleine schaduw in de T4-regio die de locatie van de metastase aangeeft die oorspronkelijk bij de eerste PET-scan in 2008 was vastgesteld. De lymfekliermetastasen waren zeer klein in vergelijking met het eerdere onderzoek, en de centrale necrose was toegenomen in de mediastinale tumor.
Bespreking
MTC is een zeldzame, maar uitdagende maligniteit (8). Slechte prognostische factoren zijn leeftijd boven de 50 jaar, mannelijk geslacht en verre verspreiding (metastasen). De 10-jaars overleving is slechts 20% voor patiënten met verre uitzaaiingen. De calcitoninespiegel in het bloed wordt gemeten om de groei van MTC vast te stellen bij patiënten met een positieve test, gedefinieerd als een basaal serum calcitonine van meer dan of gelijk aan 50 pg/ml (9). In dit geval had de patiënt een slechte prognose omdat hij ouder was dan 50 jaar, man was en verre uitzaaiingen had. In 2001 werd de patiënt gediagnosticeerd en voor het eerst behandeld met DTIC, nadat adriamycine had geleid tot een uitzaaiing van de kanker met longmetastasen. Na remissie van zijn longmetastasen schommelden zijn calcitoninespiegels tussen 7.000 en 13.000 pg/ml (norm <20 pg/ml). Van 2004 tot 2007 namen de calcitoninespiegels geleidelijk toe tot meer dan 20.000 pg/ml, ondanks talrijke pogingen om de niveaus te verlagen met verschillende chemotherapieën, die een minimaal effect op de remming van de kankerprogressie lieten zien. In oktober 2008 waren de tumoren verspreid over het bot en het mediastinum, en de calcitonine tumormarkerwaarde bereikte meer dan 38.000 pg/ml. De PET-scans correleerden met de te hoge calcitoninespiegel, wat wees op een zeer slechte prognose. In ons geval van MTC resulteerde het gebruik van DCA in combinatie met 750 mg thiamine om eventuele zenuwtoxiciteit tegen te gaan, in een duidelijke ommekeer van de tumoren en de tumormarkerwaarden over een periode van 5 maanden. Hoewel het maag-darmstelsel van de patiënt binnen de eerste paar weken van de DCA-therapie weer normaal werd, verstreken er enkele maanden voordat een verlaging van de calcitoninespiegel en het algemene gevoel van vermoeidheid werden geconstateerd. Figuur 1. Positron emissie tomografie van de medullaire schildklierkanker, oktober 2008. Figuur 2. Positron emissie tomografie van de medullaire schildklierkanker na behandeling met dichlooracetaat, mei 2009. Het grote aantal tumoren, de verhoogde calcitoninespiegel, de toegenomen nadelige symptomen geassocieerd met behandelingsmodaliteiten, het gebrek aan reacties op chemotherapie en het niet in aanmerking komen voor experimentele studies met tyrosinekinaseremmers, rechtvaardigden het gebruik van DCA. DCA wordt sinds 1988 met succes gebruikt bij kinderen met congenitale melkziekte (10), en is een chemische stof die momenteel oncologisch wordt getest in Canada. Veel tumorcellen vertonen een toename van melkzuur door het preferentiële gebruik van glycolyse in plaats van glucose-oxidatie om adenosinetrifosfaat (ATP) te genereren, zelfs in aanwezigheid van zuurstof. Dit verschijnsel staat bekend als aërobe glycolyse of het “Warburg-effect” (11), waardoor pyruvaat wordt omgezet in melkzuur in plaats van in de mitochondriën voor het genereren van ATP in de tricarbonzuurcyclus (TCA). DCA zorgt voor de reactivering van pyruvaatdehydrogenase, een enzym dat de ingang van pyruvaat in de mitochondriale TCA bewaakt, door pyruvaatdehydrogenase kinase te blokkeren (12). Deze blokkade van de glycolyse brengt de tumorcellen terug naar het gebruik van glucose-oxidatie; het normale aërobe metabolisme dat in gezonde cellen wordt waargenomen en dat tot apoptose leidt (13).
De succesvolle behandeling van deze MTC-patiënt is slechts een voorlopig resultaat, en verder onderzoek moet worden uitgevoerd om onze bevinding te bevestigen bij andere MTC-patiënten die alle chemotherapeutische behandelingen hebben uitgeput. De resultaten in dit geval kunnen ook wijzen op een mogelijke toepassing van DCA bij deze vorm van kanker wanneer andere therapieën falen, althans totdat nieuwe therapieën zijn ontwikkeld voor patiënten met slechts 20% kans op overleving over een periode van 10 jaar.
Tot besluit presenteren wij een MTC-patiënt met meerdere uitzaaiingen en een zeer slechte prognose na zeven jaar chemotherapie, wiens terugval werd omgekeerd met DCA-behandeling. Dit stelt een mechanisme voor dat nieuwe deuren kan openen voor de toekomstige ontwikkeling van nieuwe kankertherapieën.
De patiënt wordt momenteel voor onbepaalde tijd op DCA gehouden gezien de positieve resultaten van de remissie. Vanaf november 2009 is hij in remissie volgens zijn tumormarkerwaarden. Veranderingen in de tumormarkerwaarden wijzen op resistentie tegen deze therapie. Andere MTC-patiënten kunnen in de toekomst in aanmerking komen voor deze therapeutische aanpak, mocht dit nodig worden geacht. Kortom, DCA remde de tumorgroei en de tumormarker niveaus. Bovendien lijkt het mechanisme van DCA, waarbij de glycolyse wordt omgekeerd, een belangrijk doelwit voor onderzoek als toekomstige therapeutische benadering.
Dankbetuigingen
Ik wil Marc Ramos en Jimmy Xu bedanken voor hun wetenschappelijke onderzoeksassistentie. Deze studie ontving geen specifieke subsidie van enige publieke, commerciële of non-profit financieringsinstantie.
REFERENTIES
1 1. Santarpia L, Ye L en Gagel RF: Beyond RET: potential therapeutic approaches for advanced and metastatic medullary thyroid carcinoma. J Intern Med 266: 99-113, 2009.
2 Cuccuru G: Cellular effects and antitumor activity of RET inhibitor RPI-1 on MEN2A-associated medullary thyroid carcinoma. J Natl Cancer Inst 96: 1006-1014, 2004.
3 Cakir M en Grossman A: Medullary thyroid cancer: molecular biology and novel molecular therapies. Neuroendocrinologie 90: 323-348, 2009.
4 Higgins MJ, Forastiere A en Marur S: New directions in the systemic treatment of metastatic thyroid cancer. Oncology 23: 768-775, 2009.
5 Sugawara M, Geffner DL, Martinez D en Hershman JM: Novel treatment of medullary thyroid cancer. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 16: 367-372, 2009.
6 Fassnacht M, Kreissl MC, Weissmann D en Allolio B: New targets and therapeutic approaches for endocrine malignancies. Pharmacol Ther 123: 117-141, 2009.
7 Spruijt L, Naviaux R, McGowan KA, et al: Nerve conduction changes in patients with mitochondrial diseases treated with dichloroacetate. Muscle Nerve 24: 916-924, 2001.
8 American Thyroid Association Guidelines Task Force: Medullaire schildklierkanker: Beheersrichtlijnen van de American Thyroid Association. Thyroid 19: 565-612, 2009.
9 Cheung K: Calcitoninemeting bij de evaluatie van schildklierknobbels in de Verenigde Staten: een kosteneffectiviteits- en beslissingsanalyse. Clin Endocrinol Metab 93: 2173-2180, 2008.
10 Stacpoole PW, Lorenz A, Thomas R en Harman E: Dichloroacetate in the treatment of lactic acidosis. Ann Intern Med 108: 58-63, 1988.
11 Warburg O, Wind F en Negelein E: Uber den stoffwechsel von Tumoren im Korper. Klin Woch 5: 829-832, 1926.
12 Stacpoole PW, Henderson GN, Yan Z en James MO: Clinical pharmacology and toxicology of dichloroacetate. Environ Health Perspect 106: 989-994, 1998.
13 Bonnet S, Archer SL, Allalunis-Turner J, et al: A mitochondria-K+ channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth. Cancer Cell 11: 37-57, 2007.