Tiziana Tataranni 1 e Claudia Piccoli 1,2
1Laboratoriodi Ricerca Pre-Clinica e Traslazionale, IRCCS-CROB, Centro Tumori di Riferimento della Basilicata, Rionero in Vulture (Pz), 85028, Italia
2Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Foggia, Foggia 71121, Italia
La corrispondenza va indirizzata a Tiziana Tataranni; [email protected]
Editore ospite: Kanhaiya Singh
Copyright © 2019 Tiziana Tataranni e Claudia Piccoli. Questo è un articolo ad accesso libero distribuito secondo la Creative Commons Attribution License, che ne consente l’uso, la distribuzione e la riproduzione illimitata su qualsiasi supporto, a condizione che l’opera originale sia adeguatamente citata.
Ricevuto: 24 luglio 2019
Rivisto: 12 settembre 2019
Accettato: 11 ottobre 2019
Pubblicato online: 14 novembre 2019
Un’ampia letteratura descrive le proprietà antitumorali del dicloroacetato (DCA), ma la sua effettiva somministrazione clinica nella terapia del cancro è ancora limitata agli studi clinici. La comparsa di effetti collaterali come la neurotossicità e il sospetto di cancerogenicità del DCA ne limitano ancora l’uso clinico. Tuttavia, negli ultimi anni, il numero di rapporti a sostegno dell’impiego del DCA contro il cancro è aumentato, anche a causa del grande interesse nel colpire il metabolismo delle cellule tumorali. La disamina del meccanismo d’azione del DCA ha permesso di comprendere le basi della sua efficacia selettiva contro le cellule tumorali. La co-somministrazione di DCA con chemioterapia convenzionale, radioterapia, altri farmaci o composti naturali è stata testata con successo in diversi modelli di cancro. Nuovi sistemi di somministrazione di farmaci e composti multiazione contenenti DCA e altri farmaci sembrano migliorare la biodisponibilità e appaiono più efficaci grazie all’azione sinergica di più agenti. Il diffondersi di rapporti a sostegno dell’efficacia del DCA nella terapia del cancro ha spinto ulteriori studi a cercare altri potenziali bersagli molecolari del DCA. È interessante notare che il DCA potrebbe influenzare significativamente la frazione di cellule staminali del cancro e contribuire all’eradicazione del tumore. Nel complesso, questi risultati forniscono un forte razionale per nuovi studi clinici traslazionali del DCA nella terapia del cancro.
INTRODUZIONE
Il cancro è una delle principali cause di morte nel mondo. Nonostante i significativi progressi negli approcci diagnostici e terapeutici, la sua eradicazione rappresenta ancora una sfida. Troppi fattori sono responsabili del fallimento della terapia o della recidiva, per cui è urgente trovare nuovi approcci per il trattamento. Oltre alle tipiche proprietà ben note delle cellule maligne, tra cui la proliferazione anomala, la deregolazione dell’apoptosi e del ciclo cellulare [1, 2], le cellule tumorali mostrano anche un peculiare meccanismo metabolico che offre un ulteriore approccio promettente per la terapia del cancro [3-5]. Il nostro gruppo aveva già suggerito l’importanza di una caratterizzazione metabolica delle cellule tumorali per prevedere l’efficacia di un trattamento metabolico [6]. Sono già stati presi in considerazione farmaci in grado di influenzare il metabolismo del cancro, mostrando risultati incoraggianti in termini di efficacia e tollerabilità [7]. Nell’ultimo decennio, la piccola molecola DCA, già utilizzata per il trattamento dell’acidosi lattica acuta e cronica, degli errori innati del metabolismo mitocondriale e del diabete [8], è stata ampiamente utilizzata come farmaco antitumorale. Il DCA è una molecola acida idrosolubile da 150 Da, analoga dell’acido acetico in cui due dei tre atomi di idrogeno del gruppo metilico sono stati sostituiti da atomi di cloro (Figura 1(a) ) [9]. La somministrazione di DCA a dosi comprese tra 50 e 200 mg/Kg/die è associata a una riduzione del volume della massa tumorale, del tasso di proliferazione e della diffusione delle metastasi in diversi modelli preclinici [10]. Il nostro gruppo aveva già osservato una correlazione inversa tra la capacità del DCA di uccidere le cellule tumorali e la loro capacità respiratoria mitocondriale nei carcinomi a cellule orali [11]. Inoltre, abbiamo recentemente descritto la capacità del DCA di influenzare la funzione mitocondriale e di ritardare la progressione del cancro in un modello di cancro al pancreas [12]. Ad oggi, sono disponibili dati consistenti provenienti da studi clinici e case report che descrivono la somministrazione di DCA in pazienti affetti da cancro [13-16], ma, nonostante la crescente letteratura che sostiene l’efficacia del DCA contro il cancro, il suo uso clinico non è ancora in corso. Questa rassegna ha lo scopo di riassumere i rapporti più recenti che suggeriscono l’impiego del DCA nella terapia del cancro, in combinazione con agenti chemioterapici, radioterapia e altri composti chimici o naturali con proprietà antitumorali. Inoltre, sono stati descritti i dati relativi a nuove formulazioni farmacologiche del DCA in grado di evitare gli effetti collaterali e di migliorare la biodisponibilità e l’efficacia del farmaco, incoraggiando ulteriormente il suo possibile impiego clinico. Infine, abbiamo passato in rassegna le ultime scoperte che suggeriscono altri potenziali meccanismi d’azione del DCA, tra cui nuovi dati sulla sua attitudine a influenzare la frazione di cellule staminali del cancro.
DCA e cancro: Meccanismo d’azione
La potenziale efficacia del DCA nella terapia del cancro deriva dalle proprietà metaboliche delle cellule tumorali, tipicamente caratterizzate da un’aumentata attività glicolitica e da una ridotta ossidazione mitocondriale, indipendentemente dalla disponibilità di ossigeno, il noto effetto Warburg [17]. L’eccessiva glicolisi e la conseguente sovrapproduzione di lattato provocano uno stato di acidosi metabolica nel microambiente tumorale [18]. Il lattato derivato dalla glicolisi viene assorbito dalle cellule circostanti per sostenere la crescita del tumore e inibisce i meccanismi di morte cellulare apoptotica [19, 20]. Diversi enzimi coinvolti nella glicolisi regolano l’apoptosi e la loro sovraespressione nelle cellule tumorali contribuisce alla soppressione dell’apoptosi [21]. In questo contesto, i sali di DCA colpiscono selettivamente le cellule tumorali spostando il loro metabolismo dalla glicolisi alla fosforilazione ossidativa attraverso l’inibizione della piruvato deidrogenasi chinasi (PDK), l’inibitore della piruvato deidrogenasi (PDH) [10]. L’attivazione della PDH favorisce l’ossidazione mitocondriale del piruvato e interrompe il vantaggio metabolico delle cellule tumorali. Le mutazioni del DNA mitocondriale, spesso presenti nella tumorigenesi e che determinano una disfunzione della catena respiratoria [22, 23], rendono le cellule maligne incapaci di sostenere la domanda di energia cellulare. Inoltre, riducendo la produzione di lattato, il DCA contrasta lo stato di acidosi del microambiente tumorale, contribuendo a inibire la crescita e la diffusione del tumore [24]. L’apporto di piruvato nei mitocondri provoca il rimodellamento degli organelli con conseguente aumento dell’efflusso di citocromo c e di altri fattori che inducono l’apoptosi e l’aumento dei livelli di ROS con conseguente riduzione della vitalità delle cellule tumorali [9] (Figura 1(b)).
Effetti collaterali e limitazioni all’impiego del DCA
L’impiego clinico del DCA è disponibile in formulazioni sia orali che parenterali e le dosi variano da 10 a 50 mg/Kg/die [25]. Nessuna evidenza di grave tossicità ematologica, epatica, renale o cardiaca conferma la sicurezza del DCA [26]. I comuni effetti collaterali gastrointestinali si verificano spesso in una percentuale di pazienti trattati con DCA [15]. Il limite più noto alla somministrazione di DCA, osservato sia in studi preclinici che clinici, è la neuropatia periferica [27]. La selettività del danno indotto dal DCA a livello del sistema nervoso può essere dovuta alla mancanza di macchinari ben equipaggiati in grado di gestire una fosforilazione ossidativa più sostenuta nelle cellule che producono ATP principalmente attraverso la glicolisi [28]. Il conseguente sovraccarico mitocondriale compromette l’efficienza dei sistemi antiossidanti, incapaci di far fronte all’eccessiva quantità di ROS. In questo contesto, la somministrazione contemporanea di antiossidanti dovrebbe rappresentare un’ulteriore strategia per ridurre al minimo la neuropatia indotta da DCA [27]. L’espressione e l’attività della glutatione transferasi zeta1 (GSTZ1), il primo enzima responsabile della clearance del DCA, possono influenzare l’entità del danno. I polimorfismi funzionali non sinonimi a singolo nucleotide (SNP) nel gene GSTZ1 umano danno origine a diversi aplotipi che sono responsabili di una diversa cinetica e dinamica del DCA. È stata dimostrata una chiara associazione tra l’aplotipo GSTZ1 e la clearance del DCA. Su questa base, un dosaggio personalizzato del DCA, non solo basato sul peso corporeo, può minimizzare o prevenire gli effetti avversi nei pazienti trattati cronicamente con questo farmaco [29]. La comparsa di neuropatia è associata alla somministrazione cronica di DCA per via orale ed è un effetto reversibile, limitato al tempo del trattamento [30]. La via endovenosa riduce, OH Cl Cl O (a) Cellule tumorali Cellule tumorali Morte delle cellule tumorali Lattato Microambiente Lattato Piruvato Glicolisi PDK DCA PDH Fosforilazione ossidativa Apoptosi ripristino Citocromo c Glucosio (b) Figura 1: (a) Struttura chimica del DCA. (b) Meccanismo d’azione del DCA: PDK: piruvato deidrogenasi chinasi; PDH: piruvato deidrogenasi. Linee tratteggiate nere, processi biochimici inibiti dal DCA; frecce rosse, vie metaboliche attivate dal DCA. 2 Medicina ossidativa e longevità cellulare, quindi, il potenziale di neurotossicità e il raggiungimento di concentrazioni più elevate di farmaci che bypassano l’apparato digerente [13].
Poiché il DCA è uno dei sottoprodotti della disinfezione dell’acqua presenti in basse concentrazioni nell’acqua potabile, la sua potenziale cancerogenicità è oggetto di valutazione. Studi condotti su modelli murini associano l’esposizione precoce al DCA a un aumento dell’incidenza di tumori epatocellulari [31]. È ipotizzabile che i cambiamenti persistenti nel metabolismo cellulare indotti dal DCA possano produrre effetti epigenetici. L’induzione a lungo termine della PDH e di altre vie ossidative legate al metabolismo del glucosio potrebbe contribuire ad aumentare le specie reattive dell’ossigeno e lo stress mitocondriale [27]. Tuttavia, negli studi clinici non sono state riportate prove di effetti cancerogeni quando il DCA viene somministrato per la terapia del cancro.
Effetto sinergico del DCA e degli agenti chemioterapici
La combinazione di diversi farmaci è una strategia ben accettata per produrre un effetto sinergico benefico nella terapia del cancro, riducendo il dosaggio dei farmaci, minimizzando i rischi di tossicità e superando la resistenza ai farmaci. La co-somministrazione di DCA e agenti chemioterapici tradizionali è stata studiata e testata in diversi modelli di cancro (Tabella 1). Il trattamento con DCA sembra migliorare l’efficacia della chemioterapia inducendo alterazioni biochimiche e metaboliche, con conseguenti cambiamenti significativi dell’equilibrio energetico delle cellule tumorali. Uno studio condotto sul carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ha dimostrato sia in vitro che in vivo che la co-somministrazione di DCA con paclitaxel aumenta l’efficienza della morte cellulare attraverso l’inibizione dell’autofagia [32]. Un’efficace combinazione di DCA e doxorubicina (DOX) è stata testata in cellule HepG2, dimostrando la capacità del DCA di alterare le difese antiossidanti cellulari, favorendo così il danno ossidativo a sua volta innescato dal trattamento con DOX [33]. Esiste una forte associazione tra la sovraespressione di PDK e la chemioresistenza; è quindi ipotizzabile che l’inibizione di PDK possa contribuire a resensibilizzare le cellule tumorali ai farmaci. La sovraespressione dell’isoforma PDK2 è stata associata alla resistenza al paclitaxel nel NSCLC. È interessante notare che la combinazione di DCA e paclitaxel è stata più efficace nell’uccidere le cellule resistenti rispetto al trattamento con paclitaxel o DCA da solo [34]. Analogamente al NSCLC, un interessante studio in vivo condotto sul carcinoma della vescica in stadio avanzato ha mostrato un’aumentata espressione dell’isoforma PDK4 nei tumori di alto grado rispetto a quelli di grado inferiore e il cotrattamento di DCA e cisplatino ha ridotto drasticamente il volume del tumore rispetto al DCA o al cisplatino da soli [35]. Uno studio recente ha confermato la capacità del DCA di invertire la chemioresistenza legata a PDK4 anche nel carcinoma epatocellulare umano (HCC) [36].
| Entità tumorale | Sistema modello | Farmaco chemioterapico co-somministrato con DCA | Meccanismo d’azione | Risultato | Riferimenti |
| Cancro del polmone | Linee cellulari A549-H1975/modello di xenotrapianto | Paclitaxel | Inibizione dell’autofagia | Efficace sensibilizzazione alla chemioterapia antitumorale | [32] |
| Epatocarcinoma | Linea cellulare HepG2 | Doxorubicina | Interruzione delle difese antiossidanti | Aumento del danno cellulare per induzione di stress ossidativo | [33] |
| Cancro del polmone | Linea cellulare A549 | Paclitaxel | Aumento della chemiosensibilità attraverso l’inibizione di PDK2 | Resistenza al paclitaxel superata | [34] |
| Cancro della vescica | Linee cellulari HTB-9, HT-1376, HTB-5, HTB-4/modello di xenotrapianto | Cisplatino | Aumento della chemiosensibilità attraverso l’inibizione di PDK4 | Aumento della morte cellulare delle cellule tumorali e potenziale vantaggio terapeutico | [35] |
| Epatocarcinoma | Colture di sfere da linee cellulari HepaRG e BC2 | Cisplatino, sorafenib | Aumento della chemiosensibilità attraverso l’inibizione di PDK4 | Miglioramento dell’effetto terapeutico della chemioterapia attraverso il ripristino dell’attività mitocondriale | [36] |
Effetto sinergico del DCA e di altri potenziali farmaci antitumorali
Una consistente letteratura suggerisce effetti positivi della co-somministrazione di DCA con composti attualmente impiegati per il trattamento di altre malattie, ma che mostrano proprietà antitumorali in diversi modelli di cancro (Tabella 2). La somministrazione contemporanea di DCA e dell’antibiotico salinomicina, recentemente riscoperto per le sue proprietà citotossiche come potenziale farmaco antitumorale, è stata testata in linee cellulari di cancro del colon-retto. Il loro trattamento sembra esercitare un effetto citotossico sinergico inibendo l’espressione di proteine legate alla resistenza ai farmaci [37]. Le cellule tumorali che mancano di enzimi metabolici coinvolti nel metabolismo dell’arginina possono risultare sensibili al trattamento con arginasi. È interessante notare che la somministrazione combinata di arginasi ricombinante e DCA produce effetti antiproliferativi nel carcinoma mammario triplo negativo, grazie all’attivazione di p53 e all’induzione dell’arresto del ciclo cellulare [38]. Gli inibitori delle COX2, utilizzati principalmente come antinfiammatori, sono stati recentemente proposti come farmaci antitumorali grazie alla loro attività antiproliferativa. Un interessante studio condotto su cellule di cancro cervicale ha dimostrato l’incapacità del DCA di uccidere le cellule di cancro cervicale che sovraesprimono la COX2 e ha dimostrato che l’inibizione della COX2 da parte del celecoxib rende le cellule di cancro cervicale più sensibili al DCA sia in esperimenti in vitro che in vivo [39]. Poiché il DCA favorisce la fosforilazione ossidativa diminuendo l’attività glicolitica, la combinazione del DCA con altri farmaci che aumentano lo stato di dipendenza dal glucosio può essere una strategia promettente. Un approccio di questo tipo è stato testato nel tumore della testa e del collo, dove la somministrazione di propranololo, un beta-bloccante non selettivo in grado di influenzare il metabolismo mitocondriale delle cellule tumorali, ha prodotto dipendenza glicolitica e stress energetico, rendendo le cellule più vulnerabili al trattamento con DCA [40]. Risultati simili sono stati ottenuti in cellule di melanoma in cui la somministrazione di inibitori del recettore β dell’acido retinoico (RARβ) conferisce sensibilizzazione al DCA [41]. Un effetto positivo della co-somministrazione di DCA con metformina, un farmaco ipoglicemizzante ampiamente utilizzato per il trattamento del diabete, è stato dimostrato in un modello preclinico di glioma [42] e in una variante poco metastatica del carcinoma polmonare di Lewis (LLC) [43]. Jiang e colleghi hanno studiato gli effetti della fenformina, un analogo della metformina, e del DCA nel glioblastoma, dimostrando che l’inibizione contemporanea del complesso I e della PDK da parte della fenformina e del DCA, rispettivamente, riduceva l’autorinnovamento e la vitalità delle cellule staminali del glioma (GSC), suggerendo così il loro possibile impiego per influenzare la frazione delle cellule staminali del cancro [44].
| Farmaco | Funzione principale | Entità tumorale | Sistema modello | Risultato | Riferimenti |
| Salinomicina | Antibiotico | Cancro colorettale | Linee cellulari DLD-1 e HCT116 | Inibizione delle proteine legate alla resistenza alla droga | [37] |
| Arginasi | Metabolismo dell’arginina | Cancro al seno | MDA-MB231 e MCF-7/modello di xenotrapianto | Effetto antiproliferativo dovuto all’attivazione di p53 e all’arresto del ciclo cellulare | [38] |
| Inibitori della COX2 | Infiammazione | Cancro cervicale | Linee cellulari HeLa e SiHa/modello di xenotrapianto | Soppressione della crescita delle cellule tumorali | [39] |
| Propranololo | Beta-bloccante | Cancro della testa e del collo | linee cellulari mEERL e MLM3/C57Bl/6 m | Promozione della dipendenza dal glucosio e potenziamento dell’effetto della chemioradioterapia | [40] |
| Inibitori di RARβ | Metabolismo della vitamina A | Melanoma | Linee cellulari ED-007, ED-027, ED-117 e ED196 | Promozione della dipendenza dal glucosio e sensibilizzazione al DCA | [41] |
| Metformina | Diabete | Glioma, carcinoma polmonare di Lewis | Modello di xenotrapianto; cellule LLC/R9 | Prolungamento della durata di vita dei topi con glioma; grave dipendenza dal glucosio nel microambiente tumorale | [42, 43] |
| Fenformina | Diabete | Glioblastoma | Cellule staminali di glioma/modello di esenotrapianto | Inibizione dell’auto-rinnovamento delle cellule staminali del cancro | [44] |
Uso combinato di DCA e composti naturali
L’impiego clinico di composti naturali rappresenta un nuovo e promettente approccio per il trattamento di diverse malattie [45]. Un numero crescente di pubblicazioni supporta l’individuazione, tra i composti naturali, di sostanze biologicamente attive isolate da piante, funghi, batteri o organismi marini che mostrano effetti benefici per la salute umana [46-48]. L’assunzione di composti naturali o di loro derivati sembra rappresentare un approccio incoraggiante per prevenire l’insorgenza o la recidiva del cancro, ed è generalmente chiamata chemioprevenzione [49]. Inoltre, le sostanze naturali producono effetti benefici nella terapia del cancro quando vengono co-somministrate con altri farmaci, dimostrando la loro capacità di superare la resistenza ai farmaci, di aumentare il potenziale antitumorale e di ridurre le dosi e la tossicità dei farmaci [50, 51]. È interessante notare che la co-somministrazione di DCA e composti naturali è stata recentemente studiata. Uno studio ha analizzato l’effetto combinato del DCA con la curcumina, un composto con proprietà benefiche sia nella prevenzione che nel trattamento del cancro [52], dimostrando un potenziale antitumorale contro l’HCC [53]. In particolare, la combinazione dei due composti ha ridotto sinergicamente la sopravvivenza cellulare, promuovendo l’apoptosi delle cellule e inducendo la generazione di ROS intracellulari. La betulina, un composto naturale isolato dalla corteccia di betulla, è già nota per i suoi effetti antiproliferativi e citotossici contro diverse linee cellulari tumorali [54-56]. Un’indagine in vitro sull’attività antitumorale dei derivati della betulina nel NSCLC ha confermato la sua capacità di inibire la crescita in vivo e in vitro delle cellule di cancro al polmone, bloccando la fase G2/M del ciclo cellulare e inducendo l’attivazione delle caspasi e la frammentazione del DNA. È interessante notare che il derivato della betulina Bi-L-RhamBet è stato in grado di perturbare la catena di trasporto degli elettroni mitocondriali (ETC), inducendo la produzione di ROS. Data la proprietà del DCA di aumentare l’ossidazione totale del glucosio nei mitocondri attraverso il ciclo di Krebs e l’ETC, gli autori hanno combinato Bi-L-RhamBet con il DCA, dimostrando la sua significativa citotossicità potenziata [57].
DCA e radiosensibilizzazione
La radioterapia rappresenta un’ulteriore strategia per il trattamento del cancro e fornisce un approccio locale attraverso la somministrazione di raggi ad alta energia [58]. L’effetto principale delle radiazioni è l’induzione di ROS con conseguente danno al DNA, instabilità cromosomica e morte cellulare per apoptosi [59]. Tuttavia, diversi tumori mostrano o sviluppano una radioresistenza che è responsabile del fallimento della radioterapia e dell’elevato rischio di recidiva o metastasi [60]. Diversi fattori possono essere responsabili della radioresistenza [61]. Tra questi, l’ipossia, una condizione comune del microambiente tumorale caratterizzata da bassi livelli di ossigeno e ridotta generazione di specie ROS, può bloccare l’efficacia delle radiazioni ionizzanti [62]. Aumentare l’ossigenazione del tumore in modo da favorire una notevole quantità di ROS [63] o indurre direttamente la produzione di ROS può quindi rappresentare una strategia per aumentare la radiosensibilizzazione [64, 65]. In questo contesto, la somministrazione di DCA, noto per indurre la produzione di ROS [11, 66], potrebbe rappresentare una strategia per superare la radioresistenza del tumore. Inoltre, è noto che le alterazioni metaboliche che caratterizzano lo sviluppo del cancro influenzano la radiosensibilità [67, 68]. Pertanto, colpire gli intermedi metabolici del cancro può rappresentare una strategia per migliorare la risposta selettiva del tumore all’irradiazione [69]. L’efficacia del DCA per aumentare la sensibilità alle radiazioni è già stata dimostrata sia nelle cellule di glioblastoma [70] che nel carcinoma a cellule squamose dell’esofago [71]. Più recentemente, è stato dimostrato che il DCA aumenta la radiosensibilità in un modello cellulare di medulloblastoma, un tumore cerebrale fatale nei bambini, inducendo alterazioni del metabolismo dei ROS e della funzione mitocondriale e sopprimendo la capacità di riparazione del DNA [72]. Poiché il ruolo dell’immunoterapia nel ripristino delle difese immunitarie contro la progressione e le metastasi tumorali sta suscitando grande attenzione negli ultimi anni [73], Gupta e Dwarakanath hanno fornito uno stato dell’arte dei possibili effetti degli inibitori glicolitici, tra cui il DCA, sulla radiosensibilizzazione dei tumori, concentrando la loro attenzione sull’interazione tra modificatori metabolici e modulazione immunitaria nei processi di radiosensibilizzazione [74]. È interessante notare la capacità del DCA di promuovere la stimolazione immunitaria attraverso l’inibizione dell’accumulo di lattato, sostenendo ulteriormente il suo utilizzo come coadiuvante della radioterapia.
DCA e nuove formulazioni farmacologiche
Vi è un crescente interesse nella progettazione di nuove formulazioni di farmaci per migliorarne la somministrazione, aumentando l’efficacia e riducendo le dosi e di conseguenza gli effetti indesiderati. In questo contesto, i sistemi di rilascio dei farmaci (DDS) rappresentano una nuova frontiera della medicina moderna [75]. I DDS offrono la possibilità di creare un ibrido di strutture metallo-organiche (MOF), combinando la biocompatibilità del sistema organico con l’elevato carico della frazione inorganica [76]. Diverse linee di evidenza suggeriscono un’efficiente funzionalizzazione delle nanoparticelle con DCA. Lazaro e colleghi [77] hanno esplorato diversi protocolli per la funzionalizzazione con DCA delle nanoparticelle di tereftalato di zirconio (Zr) (UiO-66). Hanno dimostrato la citotossicità e la selettività degli stessi DCA contro diverse linee cellulari tumorali. Inoltre, hanno escluso una possibile risposta del sistema immunitario al DCA-MOF in vitro. Lo stesso gruppo ha poi dimostrato la possibilità di caricare i MOF a base di Zr con un secondo farmaco antitumorale, come il 5-fluorouracile (5-FU), in modo da riprodurre l’effetto sinergico dei due farmaci [78]. Anche i MOF a base di zirconio caricati con DCA sono stati proposti come un’interessante alternativa all’UiO-66, mostrando una citotossicità selettiva in vitro verso diverse linee cellulari tumorali e una buona tolleranza da parte del sistema immunitario di diverse specie [79]. Recentemente, Štarha et al. [80] hanno sintetizzato e caratterizzato, per la prima volta, complessi half-sandwich contenenti rutenio o osmio e DCA (Figura 2(a)). Entrambi i complessi Ru-dca e Os-DCA sono stati analizzati in linee cellulari di carcinoma ovarico, dimostrando di essere più citotossici del solo cisplatino. Entrambi i complessi sono stati in grado di indurre il rilascio di citocromo c (Cytc) dai mitocondri, un indice indiretto di attivazione dell’apoptosoma, e sono sembrati meno tossici nei confronti degli epatociti umani primari sani, indicando così una selettività per le cellule cancerose rispetto a quelle non cancerose. Risultati promettenti sono stati ottenuti anche in cellule di cancro al seno triplo-negativo [81]. Il coniugato renio (I)-DCA ha dimostrato un’efficiente penetrazione nelle cellule tumorali e un accumulo selettivo nei mitocondri, inducendo disfunzione mitocondriale e disturbi metabolici [82]. Negli ultimi anni sono stati progettati diversi farmaci multiattivi per colpire contemporaneamente diverse vie intracellulari utilizzando un’unica formulazione. Una nanoformulazione sicura, semplice e riproducibile del complesso doxorubicina-DCA (Figura 2(b)) è stata testata con successo in un modello di melanoma murino, dimostrando un aumento della capacità di carico del farmaco, minori effetti collaterali e un maggiore effetto terapeutico [83]. Sono stati sintetizzati (Figura 2(c)), caratterizzati e testati in diverse linee cellulari tumorali e in vivo prodromi di Pt (IV) a doppia azione antitumorale di kiteplatino con ligandi assiali di DCA [84]. Per superare la resistenza al cancro, sono stati proposti derivati di Pt (IV) a tripla azione del cisplatino come nuovi potenti agenti antitumorali, in grado di coniugare l’azione del cisplatino, degli inibitori della cicloossigenasi e del DCA (Figura 2(d) ) [85]. Un nuovo complesso contenente DCA, platino e biotina (DPB) è stato testato con successo, mostrando proprietà antitumorali multiforme (Figura 2(e)). Gli autori hanno dimostrato la capacità di tale profarmaco di influenzare il metabolismo energetico, promuovere l’apoptosi e interagire con il DNA. L’elevata selettività della biotina per le cellule tumorali minimizza gli effetti dannosi sulle cellule normali e migliora l’effetto curativo sui tumori [86]. Le caratteristiche e le prove sperimentali delle principali classi di composti sono riassunte nella Tabella 3.
| Classe di formulazione del farmaco | Caratteristiche | Test in vitro | Test in vivo | Prove sperimentali | Riferimenti |
| Strutture metallo-DCA (senza platino) | Ioni metallici legati a ligandi organici in impalcature porose | MCF-7/MDA-MB-231 (seno) HeLa/LO2 (cervice) A2780 (ovaio) A549/NCl-H1229 (polmone) | Modelli murini di mammella | Biocompatibilità citotossicità selettiva Compatibilità con il sistema immunitario Bassa mutagenicità | [77-82] |
| Coniugato Doxorubicina-DCA | Complessi di DCA e farmaci chemioterapici | B16F10 (melanoma) | Modelli murini di sarcoma e melanoma | Citotossicità selettiva sicurezza Efficienza antitumorale in vivo | [83] |
| Prodromi di platino con DCA | Nucleo di platino associato a DCA e altri farmaci | MCF-7 (mammella) LoVo/HCT-15/HCT116 (colon) A549 (polmone) BxPC3/PSN-1 (pancreas) A375 (melanoma) BCPAP (tiroide) HeLa (cervice) HepG2 (epatocarcinoma) | Modelli murini di carcinoma polmonare | Citotossicità selettiva azione multipla Aumento dell’assorbimento cellulare | [84-86] |
Altri meccanismi d’azione proposti per il DCA
Il passaggio metabolico dalla glicolisi all’ossidazione del glucosio, dovuto all’inibizione della PDK e alla conseguente attivazione della PDH, è l’effetto molecolare più noto e ben accettato della somministrazione di DCA. Le conseguenti alterazioni biochimiche, tra cui l’aumento dei ROS e la variazione del potenziale di membrana mitocondriale, possono essere responsabili dell’arresto della proliferazione e della morte delle cellule tumorali, spiegando così il potenziale benefico del DCA nel trattamento del cancro [9]. Tuttavia, gli intermedi molecolari attivati dopo la somministrazione di DCA sono ancora sconosciuti. È ipotizzabile che questa piccola molecola possa influenzare direttamente o indirettamente altri bersagli cellulari e molecolari (Figura 3), mostrando altri meccanismi d’azione, in modo da spiegare la sua efficacia anche in modelli cellulari in cui non produce il cambiamento metabolico atteso [12]. Un approccio proteomico applicato a cellule di carcinoma polmonare ha dimostrato la capacità del DCA di aumentare la concentrazione di ogni intermedio TCA, mentre non ha influenzato l’assorbimento del glucosio o il processo glicolitico da glucosio a piruvato [87]. Nel tentativo di far luce sulla modalità d’azione del DCA, Dubuis e colleghi hanno utilizzato un approccio basato sulla metabolomica su diverse linee cellulari di cancro ovarico trattate con DCA e hanno riscontrato una marcata deplezione comune di pantotenato intracellulare, un precursore del CoA, nonché un concomitante aumento del CoA, suggerendo così la capacità del DCA di aumentare la biosintesi de novo del CoA. Poiché alte concentrazioni di CoA sono risultate tossiche per le cellule, questo effetto metabolico potrebbe essere responsabile della tossicità delle cellule tumorali mediata dal DCA [88]. Un recentissimo lavoro di El Sayed et al. ha introdotto una nuova ipotesi basata sull’evidenza, suggerendo che l’efficacia del DCA contro il cancro possa derivare dalla sua capacità di antagonizzare l’acetato [89], noto per essere un substrato energetico per il glioblastoma e le metastasi cerebrali, in grado di aumentare la sintesi di DNA, RNA e proteine e le modifiche post-traslazionali, favorendo così la proliferazione cellulare e la progressione del cancro. Inoltre, elevati livelli di acetato sono associati alla resistenza ai farmaci antitumorali [90]. È stato dimostrato che il DCA è in grado di invertire le alterazioni metaboliche indotte dall’acetato, ripristinando i livelli sierici fisiologici di lattato e acidi grassi liberi e la concentrazione di potassio e fosforo. Secondo gli autori, grazie alla somiglianza strutturale con l’acetato, il DCA potrebbe inibire gli effetti metabolici indotti dall’acetato, responsabili della crescita delle cellule tumorali e della chemioresistenza [89]. Un altro possibile effetto aggiuntivo del DCA potrebbe essere la modulazione del pH, che notoriamente influisce sui processi di proliferazione e apoptosi [91] e sulla sensibilità alla chemioterapia [92]. Il trattamento con DCA può sia aumentare che ridurre il pH intracellulare. Un effetto secondario del reindirizzamento del piruvato nei mitocondri da parte del DCA sarebbe la riduzione del lattato e un conseguente aumento del pH intracellulare. D’altra parte, il DCA è in grado di diminuire l’espressione dei trasportatori di monocarbossilato e della V-ATPasi con una conseguente riduzione del pH, e questo si verifica soprattutto nelle cellule tumorali, che esprimono una quantità maggiore di questi trasportatori, rispetto alle controparti normali [93]. Data la capacità di indurre una rapida acidificazione intracellulare del tumore, Albatany et al. [94] hanno ipotizzato un possibile impiego del DCA come tracciante nell’imaging in vivo di un modello murino di glioblastoma e ne hanno sostenuto l’uso terapeutico, poiché è noto che l’acidificazione intracellulare induce l’attivazione delle caspasi e la frammentazione del DNA delle cellule tumorali [95]. I modelli animali consentono di identificare un possibile ulteriore bersaglio molecolare del DCA. Esperimenti condotti nei ratti hanno evidenziato la capacità del DCA di inibire l’espressione del cotrasportatore renale Na-K-2Cl (NKCC) nel rene dei ratti [96]. Poiché NKCC è un importante biomarcatore della regolazione dell’omeostasi ionica extracellulare e intracellulare e partecipa alla progressione del ciclo cellulare, svolge un ruolo importante nella proliferazione, nell’apoptosi e nell’invasione delle cellule tumorali. Belkahla et al. [97] hanno studiato l’interazione tra il targeting del metabolismo e l’espressione dei trasportatori ABC, responsabili dell’esportazione dei farmaci dalle cellule e della conseguente resistenza multifarmaco, e hanno scoperto che il trattamento con DCA è in grado di ridurre l’espressione genica e proteica dei trasportatori ABC in diverse cellule tumorali che esprimono p53 wild type, sia in vitro che in vivo [98]. È già stata dimostrata la capacità del DCA di indurre la differenziazione attraverso la modulazione dell’interazione PKM2/Oct4 nelle cellule di glioma [99]. La conseguente riduzione dei livelli di trascrizione di Oct4 è stata associata a una riduzione del fenotipo di staminalità e a un significativo aumento della sensibilità allo stress cellulare. Questa osservazione lascia ipotizzare un potenziale ruolo del DCA contro le cellule staminali del cancro (CSC).
DCA e cellule staminali del cancro
Vi è un crescente interesse nel colpire le cellule staminali del cancro (CSC), che sembrano essere le principali responsabili della recidiva del tumore [100]. Le CSC condividono la capacità di auto-rinnovamento con le cellule staminali normali e possono dare origine a cellule differenziate, responsabili dell’inizio del tumore e della progressione maligna [101]. Un basso tasso di proliferazione e uno specifico profilo metabolico contribuiscono a rendere le CSC resistenti alla chemioterapia convenzionale [102]. È emersa l’urgente necessità di sviluppare nuovi agenti terapeutici in grado di influenzare la vitalità delle cellule staminali del cancro [103] al fine di eradicare completamente la massa tumorale. Un’ampia letteratura sta focalizzando l’attenzione sul fenotipo metabolico delle CSC, che sembra differire dalle cellule tumorali differenziate e potrebbe rappresentare un bersaglio terapeutico [104-108]. In questo contesto, la possibile sensibilità della frazione di CSC al DCA è stata ipotizzata e testata in diversi modelli di cancro. Le cellule staminali del carcinoma embrionale rappresentano uno dei modelli più appropriati per lo studio del mantenimento e della differenziazione delle CSC e per l’identificazione di farmaci e molecole in grado di modulare questi processi [109]. Gli studi condotti su cellule staminali embrionali (ESC) costituiscono prove preliminari importanti a sostegno di una possibile efficacia del DCA [110]. È interessante notare che il trattamento con DCA delle ESC promuove la perdita di pluripotenza e il passaggio a un metabolismo ossidativo più attivo, accompagnato da una significativa diminuzione dell’espressione di HIF1a e p53 [111]. Vega-Naredo et al. [112] hanno descritto l’importanza del metabolismo mitocondriale nel dirigere la staminalità e il differenziamento in tale modello. Hanno caratterizzato il profilo metabolico della frazione di cellule staminali e intuito la minore suscettibilità del fenotipo staminale alle terapie dirette ai mitocondri. Forzando le CSC verso un metabolismo ossidativo mediante trattamento con DCA, è stato possibile passare dalla staminalità alla differenziazione. Diversi rapporti sostengono l’esistenza di CSC nel glioma [113, 114] e l’efficacia del DCA nel colpire le CSC è stata ampiamente valutata in questo tipo di tumore, così difficile da trattare con le terapie convenzionali e caratterizzato da bassi tassi di sopravvivenza. Già nel 2010, Michelakis e colleghi avevano suggerito, sia in vitro che in vivo, la capacità del DCA di indurre l’apoptosi della frazione di cellule staminali tumorali [26]. In un modello di glioma nel ratto, che riproduce diverse caratteristiche del glioblastoma umano, è stata confermata l’efficacia del DCA nel potenziare l’apoptosi delle CSC del glioma, caratterizzate da una significativa sovrastimolazione della via glicolitica, rispetto alle cellule staminali normali [115]. Inoltre, Jiang et al. hanno studiato l’effetto del DCA sulla piccola popolazione di cellule staminali di glioma (GSC) isolate dal glioblastoma, dimostrando una riduzione delle proprietà di autorinnovamento e un aumento della percentuale di morte cellulare [44]. Inoltre, un test in vivo su topi portatori di xenotrapianti derivati da GSC trattati con DCA ha mostrato un aumento significativo della sopravvivenza globale. Il trattamento con DCA è stato testato anche nella frazione di cellule staminali di melanoma e la modulazione bioenergetica derivata è stata in grado di contrastare l’azione protumorigenica di un inibitore di c-Met [116]. Un lavoro molto recente condotto sul carcinoma epatocellulare umano ha identificato la sovraespressione di PDK4 in sfere originate da cellule tumorali, caratterizzate da un fenotipo definito come staminale. È interessante notare che il trattamento con DCA è stato in grado di ridurre la vitalità cellulare sia delle cellule differenziate dal cancro sia delle cellule staminali del cancro e di invertire la chemioresistenza alla terapia convenzionale [36]. Il nostro gruppo ha recentemente sperimentato la capacità del DCA di ridurre l’espressione dei marcatori delle cellule staminali del cancro CD24/CD44/EPCAM in una linea cellulare di tumore del pancreas e di compromettere la formazione di sferoidi e la vitalità [12], corroborando ulteriormente i dati ottenuti in altri modelli di cancro. Insieme alla chemioresistenza, anche la radioresistenza rappresenta un limite a un trattamento efficace del cancro e le CSC sembrano essere responsabili di tale refrattarietà [117]. Sun et al. hanno dimostrato la capacità del DCA di aumentare la radiosensibilità delle cellule di medulloblastoma colpendo i cloni di tipo staminale, riducendo la percentuale di espressione delle cellule CD133-positive e riducendo la formazione di sfere [72]. Inoltre, nello stesso modello cellulare, hanno evidenziato un meccanismo alterato di riparazione del DNA indotto dal DCA in grado di spiegare la maggiore efficacia della radioterapia.
Conclusioni
Prendere di mira il metabolismo delle cellule tumorali rappresenta un nuovo approccio farmacologico per il trattamento del cancro. La capacità del DCA di spostare il metabolismo dalla glicolisi alla fosforilazione ossidativa ha aumentato l’interesse verso questo farmaco già noto per le sue proprietà antitumorali. Le evidenze accumulate negli ultimi anni confermano la capacità del DCA di superare la chemio e la radioresistenza in diversi tipi di cancro e permettono di ipotizzare ulteriori bersagli cellulari in grado di spiegare la sua capacità di uccidere le cellule tumorali. È necessario progettare ulteriori studi clinici, ora limitati a pazienti con prognosi sfavorevole e con neoplasie avanzate e recidivanti, già refrattarie ad altre terapie convenzionali. La sua potenziale efficacia contro le cellule staminali del cancro e lo sviluppo di nuove formulazioni farmacologiche ci avvicinano al raggiungimento di un impiego clinico efficace del DCA.
Conflitti di interesse
Gli autori non dichiarano conflitti di interesse.
Ringraziamenti
Questo lavoro è stato supportato da Fondi per la Ricerca Corrente, Ministero della Salute, all’IRCCS-CROB, Rionero in Vulture, Potenza, Italia.
RIFERIMENTI
1 [1] T. G. Lee, E. H. Jeong, I. J. Min, S. Y. Kim, H. R. Kim e C. H. Kim, “Alterata espressione della proliferazione cellulare, dell’apoptosi e dei geni legati al ciclo cellulare in cellule di cancro al polmone con resistenza acquisita agli inibitori della tirosin-chinasi Egfr”, Oncology Letters, vol. 14, n. 2, pp. 2191-2197, 2017.
2 J. Chen, “The cell-cycle arrest and apoptotic functions of P53 in tumor initiation and progression”, Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, vol. 6, no. 3, pag. a026104, 2016.
3 C. Thakur e F. Chen, “Connections between metabolism and epigenetics in cancers”, Seminars in Cancer Biology, vol. 57, pp. 52-58, 2019.
4 S. Subramaniam, V. Jeet, J. A. Clements, J. H. Gunter e J. Batra, “Emergence of micrornas as key players in cancer cell metabolism”, Clinical Chemistry, vol. 65, n. 9, pp. 1090-1101, 2019.
5 D. Williams e B. Fingleton, “Non-canonical roles for metabolic enzymes and intermediates in malignant progression and metastasis”, Clinical & Experimental Metastasis, vol. 36, no. 3, pp. 211-224, 2019.
6 T. Tataranni, F. Agriesti, V. Ruggieri et al., “Rewiring carbohydrate catabolism differentially affects survival of pancreatic cancer cell lines with diverse metabolic profiles”, Oncotarget, vol. 8, n. 25, pp. 41265-41281, 2017.
7 A. Luengo, D. Y. Gui e M. G. Vander Heiden, “Targeting metabolism for cancer therapy”, Cell Chemical Biology, vol. 24, n. 9, pp. 1161-1180, 2017.
8 M. O. James, S. C. Jahn, G. Zhong, M. G. Smeltz, Z. Hu e P. W. Stacpoole, “Applicazioni terapeutiche del dicloroacetato e ruolo della glutatione transferasi zeta-1”, Pharmacology & Therapeutics, vol. 170, pp. 166-180, 2017.
9 E. D. Michelakis, L. Webster e J. R. Mackey, “Il dicloroacetato (Dca) come potenziale terapia a bersaglio metabolico per il cancro”, British Journal of Cancer, vol. 99, n. 7, pp. 989-994, 2008.
10 S. Kankotia e P. W. Stacpoole, “Dicloroacetato e cancro: nuova casa per un farmaco orfano?”, Biochimica et Biophysica Acta, vol. 1846, n. 2, pp. 617-629, 2014.
11 V. Ruggieri, F. Agriesti, R. Scrima et al., “Il dicloroacetato, un farmaco selettivo per i mitocondri nel carcinoma orale a cellule squamose: una prospettiva metabolica del trattamento”, Oncotarget, vol. 6, n. 2, pp. 1217-1230, 2015.
12 T. Tataranni, F. Agriesti, C. Pacelli et al., “Il dicloroacetato influenza la funzione mitocondriale e le proprietà associate alla staminalità in linee cellulari di cancro al pancreas”, Cells, vol. 8, no. 5, p. 478, 2019.
13 A. Khan, D. Marier, E. Marsden, D. Andrews e I. Eliaz, “Una nuova forma di terapia con dicloroacetato per i pazienti con cancro avanzato: una relazione su 3 casi”, Alternative Therapies in Health and Medicine, vol. 20, Supplemento 2, pagg. 21-28, 2014.
14 E. M. Dunbar, B. S. Coats, A. L. Shroads et al., “Studio di fase 1 del dicloroacetato (Dca) in adulti con tumori cerebrali maligni ricorrenti”, Investigational New Drugs, vol. 32, n. 3, pp. 452-464. 3, pp. 452-464, 2014.
15Q. S.-C. Chu, R. Sangha, J. Spratlin et al., “A phase I openlabeled, single-arm, dose-escalation, study of dichloroacetate (DCA) in patients with advanced solid tumors”, Investigational New Drugs, vol. 33, no. 3, pp. 603-610, 2015.
16 A. Khan, D. Andrews e A. C. Blackburn, “Stabilizzazione a lungo termine del cancro al colon di stadio 4 utilizzando la terapia con dicloroacetato di sodio”, World Journal of Clinical Cases, vol. 4, n. 10, pagg. 336-343, 2016.
17 G. Sutendra e E. D. Michelakis, “La piruvato deidrogenasi chinasi come nuovo bersaglio terapeutico in oncologia”, Frontiers in Oncology, vol. 3, pag. 38, 2013.
18 S. R. Pillai, M. Damaghi, Y. Marunaka, E. P. Spugnini, S. Fais e R. J. Gillies, “Causes, consequences, and therapy of tumors acidosis”, Cancer Metastasis Reviews, vol. 38, n. 1- 2, pp. 205-222, 2019.
19 R. J. DeBerardinis, J. J. Lum, G. Hatzivassiliou e C. B. Thompson, “The biology of cancer: metabolic reprogramming fuels cell growth and proliferation”, Cell Metabolism, vol. 7, n. 1, pagg. 11-20, 2008.
20 N. Zamzami e G. Kroemer, “Il mitocondrio nell’apoptosi: come si apre il vaso di Pandora”, Nature Reviews Molecular Cell Biology, vol. 2, n. 1, pp. 67-71, 2001.
21 J. W. Kim e C. V. Dang, “Multifaceted roles of glycolytic enzymes”, Trends in Biochemical Sciences, vol. 30, no. 3, pp. 142-150, 2005. P. A. Gammage e C. Frezza, “Il DNA mitocondriale: l’oncogenoma trascurato?”, BMC Biology, vol. 17, n. 1, pag. 53, 2019.
22 L. H. Stockwin, S. X. Yu, S. Borgel et al., “Il dicloroacetato di sodio colpisce selettivamente le cellule con difetti nell’ETC mitocondriale”, International Journal of Cancer, vol. 127, n. 11, pagg. 2510-2519, 2010. [
23 P. W. Stacpoole, N. V. Nagaraja e A. D. Hutson, “Efficacia del dicloroacetato come farmaco per abbassare il lattato”, Journal of Clinical Pharmacology, vol. 43, n. 7, pp. 683-691, 2003.
24 P. W. Stacpoole, “Therapeutic targeting of the pyruvate dehydrogenase complex/pyruvate dehydrogenase kinase (PDC/PDK) axis in cancer”, JNCI: Journal of the National Cancer Institute, vol. 109, n. 11, 2017.
25 E. D. Michelakis, G. Sutendra, P. Dromparis et al., “Metabolic modulation of glioblastoma with dichloroacetate”, Science Translational Medicine, vol. 2, no. 31, articolo 31ra34, 2010.
26 P. W. Stacpoole, C. J. Martyniuk, M. O. James e N. A. Calcutt, “Neuropatia periferica indotta dal dicloroacetato”, International Review of Neurobiology, vol. 145, pagg. 211-238, 2019.
27 N. Felitsyn, P. W. Stacpoole e L. Notterpek, “Il dicloroacetato provoca una demielinizzazione reversibile in vitro: potenziale meccanismo per il suo effetto neuropatico”, Journal of Neurochemistry, vol. 100, n. 2, pp. 429-436, 2007.
28 T. Langaee, R. Wagner, L. P. Horne et al., “Personalized dosing of dichloroacetate using Gstz1 clinical genotyping assay,” Genetic Testing and Molecular Biomarkers, vol. 22, no. 4, pp. 266-269, 2018.
29 D. Brandsma, T. P. Dorlo, J. H. Haanen, J. H. Beijnen e W. Boogerd, “Grave encefalopatia e polineuropatia indotta dal dicloroacetato”, Journal of Neurology, vol. 257, n. 12, pp. 2099-2100, 2010.
30 Agenzia per la protezione dell’ambiente degli Stati Uniti, EPA, Toxicological Review of Dichloroacetic Acid, CAS 79-43-6, 2003.
31 X. Lu, D. Zhou, B. Hou et al., “Il dicloroacetato aumenta l’efficacia antitumorale degli agenti chemioterapici attraverso l’inibizione dell’autofagia nel tumore al polmone non a piccole cellule”, Cancer Management and Research, vol. 10, pp. 1231-1241, 2018.
32 A. Korga, M. Ostrowska, M. Iwan, M. Herbet e J. Dudka, “Inhibition of glycolysis disrupts cellular antioxidant defense and sensitizes Hepg2 cells to doxorubicin treatment”, FEBS Open Bio, vol. 9, no. 5, pp. 959-972, 2019.
33 H. Sun, A. Zhu, X. Zhou e F. Wang, “La soppressione della piruvato deidrogenasi chinasi-2 risensibilizza le cellule di cancro al polmone umano resistenti al paclitaxel”, Oncotarget, vol. 8, no. 32, pp. 52642-52650, 2017.
34 B. L. Woolbright, D. Choudhary, A. Mikhalyuk et al., “Il ruolo della piruvato deidrogenasi chinasi-4 (PDK4) nel cancro della vescica e nella chemioresistenza”, Molecular Cancer Therapeutics, vol. 17, n. 9, pp. 2004-2012, 2018.
35 K. Fekir, H. Dubois-Pot-Schneider, R. Désert et al., “La retrodifferenziazione di epatociti tumorali umani in cellule staminali porta alla riprogrammazione metabolica e alla chemioresistenza”, Cancer Research, vol. 79, n. 8, pp. 1869-1883, 2019.
36A.Skeberdytė, I. Sarapinienė, J. Aleksander-Krasko, V. Stankevičius, K.
37Sužiedėlis, e S. Jarmalaitė, “Il dicloroacetato e la salinomicina esercitano un effetto citotossico sinergico nelle linee cellulari di cancro del colon-retto”, Scientific Reports, vol. 8, n. 1, pag. 17744, 2018.
38 A. Verma, Y. M. Lam, Y. C. Leung et al., “L’uso combinato di arginasi e dicloroacetato mostra effetti antiproliferativi nelle cellule di cancro al seno triplo negativo”, The Journal of Pharmacy and Pharmacology, vol. 71, no. 3, pp. 306-315, 2019.
39 B. Li, X. Li, H. Xiong et al., “L’inibizione della COX2 aumenta la chemiosensibilità del dicloroacetato nelle cellule del cancro cervicale”, Oncotarget, vol. 8, no. 31, pp. 51748-51757, 2017.
40 C. Lucido, W. Miskimins e P. Vermeer, “Il propranololo promuove la dipendenza dal glucosio e sinergizza con il dicloroacetato per l’attività antitumorale nel HNSCC”, Cancers, vol. 10, n. 12, pag. 476, 2018.
41 C. Abildgaard, C. Dahl, A. Abdul-Al, A. Christensen e P. Guldberg, “Inhibition of retinoic acid receptor Β signaling confers glycolytic dependence and sensitization to dichloroacetate in melanoma cells”, Oncotarget, vol. 8, no. 48, pp. 84210-84223, 2017.
42 I. V. Prokhorova, O. N. Pyaskovskaya, D. L. Kolesnik e G. I. Solyanik, “Influenza della metformina, del dicloroacetato di sodio e della loro combinazione sui parametri ematologici e biochimici dei ratti con gliomi C6”, Oncologia sperimentale, vol. 40, no. 3, pp. 205-210, 2018.
43 D. L. Kolesnik, O. N. Pyaskovskaya, Y. R. Yakshibaeva e G. I. Solyanik, “Citotossicità tempo-dipendente di dicloroacetato e metformina contro il carcinoma polmonare di Lewis”, Oncologia sperimentale, vol. 41, n. 1, pp. 14-19, 2019.
44 W. Jiang, S. Finniss, S. Cazacu et al., “Repurposing phenformin for the targeting of glioma stem cells and the treatment of glioblastoma”, Oncotarget, vol. 7, no. 35, pp. 56456- 56470, 2016.
45 B. Waltenberger, A. Mocan, K. Šmejkal, E. Heiss, A. Atanasov e A. G. Atanasov, “Natural products to counteract the epidemic of cardiovascular and metabolic disorders”, Molecules, vol. 21, n. 6, pag. 807, 2016.
46 M. Zadorozhna, T. Tataranni e D. Mangieri, “Piperine: role in prevention and progression of cancer”, Molecular Biology Reports, vol. 46, no. 5, pp. 5617-5629, 2019.
47G.Della Sala, F. Agriesti, C. Mazzoccoli, T. Tataranni, V. Costantino e C. Piccoli, “Clogging the ubiquitinproteasome machinery with marine natural products: last decade update”, Marine Drugs, vol. 16, n. 12, p. 467, 2018.
48 A. G. Atanasov, B. Waltenberger, E. M. Pferschy-Wenzig et al., “Discovery and resupply of pharmacologically active plant-derived natural products: a review”, Biotechnology Advances, vol. 33, n. 8, pp. 1582-1614, 2015.
49 M. B. Sporn e N. Suh, “Chemoprevention: an essential approach to controlling cancer”, Nature Reviews Cancer, vol. 2, n. 7, pp. 537-543, 2002.
50 C. K. Singh, J. George e N. Ahmad, “Strategie combinatorie basate sul resveratrolo per la gestione del cancro”, Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1290, pagg. 113-121, 2013.
51 S. Redondo-Blanco, J. Fernández, I. Gutiérrez-del-Río, C. J. Villar e F. Lombó, “New insights toward colorectal cancer chemotherapy using natural bioactive compounds”, Frontiers in Pharmacology, vol. 8, pag. 109, 2017.
52 B. B. Aggarwal, A. Kumar e A. C. Bharti, “Anticancer potential of curcumin: preclinical and clinical studies”, Anticancer Research, vol. 23, n. 1A, pp. 363-398, 2003.
53P. C. Kan, Y. J. Chang, C. S. Chien, C. Y. Su e H. W. Fang, “L’accoppiamento del trattamento con dicloroacetato e curcumina aumenta significativamente il potenziale antitumorale”, Anticancer Research, vol. 38, n. 11, pp. 6253-6261, 2018.
54 K. Hata, K. Hori, H. Ogasawara e S. Takahashi, “Attività antileucemiche del Lup-28-Al-20(29)-En-3-one, un triterpene del lupano”, Toxicology Letters, vol. 143, n. 1, pp. 1-7, 2003.
55C.A. Dehelean, S. Feflea, J. Molnár, I. Zupko e C. Soica, “Betulin as an antitumor agent tested in vitro on A431, Hela and MCF7, and as an an angiogenic inhibitor in vivo in the cam assay”, Natural Product Communications, vol. 7, no. 8, pp. 981-985, 2012.
56 M. Drag, P. Surowiak, M. Drag-Zalesinska, M. Dietel, H. Lage e J. Oleksyszyn, “Comparision of the cytotoxic effects of birch bark extract, betulin and betulinic acid towards human gastric carcinoma and pancreatic carcinoma drug-sensitive and drug-resistant cell lines”, Molecules, vol. 14, n. 4, pp. 1639-165, 2012. 4, pp. 1639-1651, 2009.
57 M. Mihoub, A. Pichette, B. Sylla, C. Gauthier e J. Legault, “Bidesmosidic betulin saponin bearing L-rhamnopyranoside moieties induces apoptosis and inhibition of lung cancer cells growth in vitro and in vivo,” PLoS One, vol. 13, no. 3, articolo e0193386, 2018.
58 H. Wang, H. Jiang, M. Van De Gucht e M. De Ridder, “Hypoxic radioresistance: can ROS be the key to overcome it?”, Cancers, vol. 11, n. 1, pag. 112, 2019.
59 J. P. Pouget, S. Frelon, J. L. Ravanat, I. Testard, F. Odin e J. Cadet, “Formation of modified DNA bases in cells exposed either to gamma radiation or to high-let particles”, Radiation Research, vol. 157, no. 5, pp. 589-595, 2002.
60 K. Rycaj e D. G. Tang, “Cancer stem cells and radioresistance”, International Journal of Radiation Biology, vol. 90, n. 8, pp. 615-621, 2014.
61 L. Tang, F. Wei, Y. Wu et al., “Role of metabolism in cancer cell radioresistance and radiosensitization methods”, Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, vol. 37, n. 1, pag. 87, 2018.
62 G. Xie, Y. Liu, Q. Yao et al., “L’angiotensina II indotta dall’ipossia attraverso il meccanismo lattato-cimasi-dipendente media la radioresistenza delle cellule tumorali ipossiche”, Scientific Reports, vol. 7, n. 1, articolo 42396, 2017.
63 J. Overgaard, “Radiosensibilizzazione ipossica: adorata e ignorata”, Journal of Clinical Oncology, vol. 25, n. 26, pp. 4066-4074, 2007.
64 Y. Zhang e S. G. Martin, “Redox proteins and radiotherapy”, Clinical Oncology, vol. 26, no. 5, pp. 289-300, 2014.
65 H. Jiang, H. Wang e M. De Ridder, “Targeting antioxidant enzymes as a radiosensitizing strategy”, Cancer Letters, vol. 438, pp. 154-164, 2018.
66 M. R. Niewisch, Z. Kuçi, H. Wolburg et al., “Influenza del dicloroacetato (DCA) sulla produzione di lattato e sul consumo di ossigeno nelle cellule di neuroblastoma: il DCA è un farmaco adatto alla terapia del neuroblastoma?”, Fisiologia cellulare e biochimica, vol. 29, no. 3-4, pp. 373-380, 2012.
67 S. P. Pitroda, B. T. Wakim, R. F. Sood et al., “L’espressione dipendente da Stat1 delle vie metaboliche energetiche collega la crescita tumorale e la radioresistenza all’effetto Warburg”, BMC Medicine, vol. 7, n. 1, pag. 68, 2009.
68 T. Shimura, N. Noma, Y. Sano et al., “La glicolisi aerobica potenziata mediata da Akt
69 V. Bol, A. Bol, C. Bouzin et al., “Reprogramming of tumor metabolism by targeting mitochondria improves tumor response to irradiation”, Acta Oncologica, vol. 54, n. 2, pp. 266-274, 2015.
70 H. Shen, E. Hau, S. Joshi, P. J. Dilda e K. L. McDonald, “Sensibilizzazione delle cellule di glioblastoma all’irradiazione attraverso la modulazione del metabolismo del glucosio”, Molecular Cancer Therapeutics, vol. 14, n. 8, pp. 1794-1804, 2015.
71 G. Dong, Q. Chen, F. Jiang et al., “Diisopropylamine dichloroacetate enhances radiosensitization in esophageal squamous cell carcinoma by increasing mitochondria-derived reactive oxygen species levels”, Oncotarget,
72 L. Sun, T. Moritake, K. Ito et al, “Analisi metabolica di cloni di medulloblastoma radioresistenti e potenziali bersagli terapeutici”, PLoS One, vol. 12, no. 4, articolo e0176162, 2017.
73 L. Zitvogel, L. Apetoh, F. Ghiringhelli, F. André, A. Tesniere e G. Kroemer, “La risposta immunitaria antitumorale: indispensabile per il successo terapeutico?”, The Journal of Clinical Investigation, vol. 118, n. 6, pp. 1991-2001, 2008.
74 S. Gupta e B. Dwarakanath, “Modulation of Immunobiome during radio-sensitization of tumors by glycolytic inhibitors”, Current Medicinal Chemistry, vol. 25, 2018.
75 D. Peer, J. M. Karp, S. Hong, O. C. Farokhzad, R. Margalit e R. Langer, “Nanocarriers as an emerging platform for cancer therapy”, Nature Nanotechnology, vol. 2, n. 12, pp. 751-760, 2007.
76 R. C. Huxford, J. Della Rocca e W. Lin, “Metal-organic frameworks as potential drug carriers”, Current Opinion in Chemical Biology, vol. 14, n. 2, pp. 262-268, 2010. [
77 I. A. Lázaro, S. A. Lázaro e R. S. Forgan, “Enhancing anticancer cytotoxicity through bimodal drug delivery from ultrasmall Zr MOF nanoparticles”, Chemical Communications, vol. 54, no. 22, pp. 2792-2795, 2018.
78 I. Abánades Lázaro, S. Haddad, J. M. Rodrigo-Muñoz et al., “Surface-functionalization of Zr-fumarate MOF for selective cytotoxicity and immune system compatibility in nanoscale drug delivery”, ACS Applied Materials & Interfaces, vol. 10, no. 37, pp. 31146-31157, 2018.
79 I. Abánades Lázaro, S. Haddad, J. M. Rodrigo-Muñoz et al., “Mechanistic investigation into the selective anticancer cytoxicity and immune system response of surface-functionalized, dichloroacetate-loaded, UiO-66 nanoparticles,” ACS Applied Materials & Interfaces, vol. 10, no. 6, pp. 5255- 5268, 2018.
80 P. Štarha, Z. Trávníček, J. Vančo, e Z. Dvořák, “Complessi di Ru(II) e Os(II) bathophenanthroline a forma di mezzo sandwich contenenti un ligando dicloroacetato rilasciabile”, Molecules, vol. 23, n. 2, pag. 420, 2018.
81 J. Pracharova, V. Novohradsky, H. Kostrhunova et al., “Complessi di Os(ii) e Ru(ii) bathophenanthroline a forma di halfsandwich: candidati a farmaci antitumorali con una potenza insolita e un profilo di attività cellulare in cellule di cancro al seno triplo-negativo altamente invasive”, Dalton Transactions, vol. 47, no. 35, pp. 12197-12208, 2018.
82 J. Yang, Q. Cao, H. Zhang et al., “Targeted reversal and phosphorescence lifetime imaging of cancer cell metabolism _via_ a theranostic rhenium(I)-DCA conjugate,” Biomaterials, vol. 176, pp. 94-105, 2018.
83C. Yang, T. Wu, Y. Qin et al., “Una facile nanomedicina coniugata doxorubicindicloroacetato con elevato carico di farmaco per una somministrazione sicura”, International Journal of Nanomedicine, vol. 13, pp. 1281-1293, 2018.
84 S. Savino, V. Gandin, J. D. Hoeschele, C. Marzano, G. Natile e N. Margiotta, “Prodrugs antitumorali a doppia azione di Pt(IV) di kiteplatino con ligandi assiali dicloroacetati”, Dalton Transactions, vol. 47, n. 21, pp. 7144-7158, 2018.
85 E. Petruzzella, R. Sirota, I. Solazzo, V. Gandin e D. Gibson, “Derivati Pt(iv) a tripla azione del cisplatino: una nuova classe di potenti agenti antitumorali che superano la resistenza”, Chemical Science, vol. 9, n. 18, pp. 4299-4307, 2018.
86 S. Jin, Y. Guo, D. Song et al., “Targeting energy metabolism by a platinum(IV) prodrug as an alternative pathway for cancer suppression”, Inorganic Chemistry, vol. 58, n. 9, pp. 6507-6516, 2019. [
87W. Zhang, X. Hu, W. Zhou e K. Y. Tam, “Il metodo della cromatografia liquida-tandem di spettrometria di massa ha rivelato che le cellule di cancro al polmone hanno mostrato profili di metaboliti distinti al trattamento con diversi inibitori della piruvato deidrogenasi chinasi”, Journal of Proteome Research, vol. 17, n. 9, pp. 3012-3021, 2018.
88S. Dubuis, K. Ortmayr e M. Zampieri, “A framework for large-scale metabolome drug profiling links coenzyme a metabolism to the toxicity of anti-cancer drug dichloroacetate”, Communications Biology, vol. 1, n. 1, pag. 101, 2018.
89S. M. El Sayed, H. Baghdadi, N. S. Ahmed et al., “Il dicloroacetato è un antimetabolita che antagonizza l’acetato e priva le cellule tumorali dei suoi benefici: una nuova ipotesi medica basata sull’evidenza”, Medical Hypotheses, vol. 122, pp. 206-209, 2019.
90 D. M. Jaworski, A. M. Namboodiri e J. R. Moffett, “L’acetato come modificatore metabolico ed epigenetico della terapia del cancro”, Journal of Cellular Biochemistry, vol. 117, n. 3, pp. 574-5. 3, pagg. 574-588, 2016.
91 B. A. Webb, M. Chimenti, M. P. Jacobson e D. L. Barber, “Dysregulated pH: a perfect storm for cancer progression”, Nature Reviews Cancer, vol. 11, n. 9, pp. 671-677, 2011. [
92 D. Neri e C. T. Supuran, “Interfering with pH regulation in tumours as a therapeutic strategy”, Nature Reviews Drug Discovery, vol. 10, no. 10, pp. 767-777, 2011.
93 A. Kumar, S. Kant e S. M. Singh, “L’azione antitumorale e chemiosensibilizzante del dicloroacetato implica la modulazione del microambiente tumorale: un ruolo della riorganizzazione del metabolismo del glucosio, della regolazione della sopravvivenza cellulare e della differenziazione dei macrofagi”, Toxicology and Applied Pharmacology, vol. 273, n. 1, pp. 196-208, 2013.
94 M. Albatany, A. Li, S. Meakin e R. Bartha, “Acidificazione intracellulare indotta dal dicloroacetato nel glioblastoma: rilevamento in vivo mediante risonanza magnetica AACID-CEST a 9,4 Tesla”, Journal of Neuro-Oncology, vol. 136, n. 2, pp. 255-262, 2018.
95 H. J. Park, J. C. Lyons, T. Ohtsubo e C. W. Song, “L’ambiente acido provoca l’apoptosi aumentando l’attività delle caspasi”, British Journal of Cancer, vol. 80, n. 12, pp. 1892-1897, 1999.
96 J. Stanevičiūtė, M. Juknevičienė, J. Palubinskienė et al., “Sodium dichloroacetate pharmacological effect as related to Na-K-2Cl cotransporter inhibition in rats,” Dose Response, vol. 16, no. 4, articolo 155932581881152, 2018.
97S. Belkahla, A. U. Haq Khan, D. Gitenay et al., “I cambiamenti nel metabolismo influenzano l’espressione dei trasportatori ABC attraverso ERK5 e a seconda dello stato di p53”, Oncotarget, vol. 9, n. 1, pp. 1114-1129, 2018.
98 J. A. Bush e G. Li, “Cancer chemoresistance: the relationship between P53 and multidrug transporters”, International Journal of Cancer, vol. 98, no. 3, pp. 323-330, 2002.
99 M. Morfouace, L. Lalier, L. Oliver et al., “Control of glioma cell death and differentiation by PKM2-Oct4 interaction”, Cell Death & Disease, vol. 5, n. 1, pp. e1036-e1036, 2014.
100 A. Turdo, V. Veschi, M. Gaggianesi et al., “Meeting the challenge of targeting cancer stem cells”, Frontiers in Cell and Development Biology, vol. 7, pag. 16, 2019.
101 P. Zhu e Z. Fan, “Cancer stem cells and tumorigenesis”, Biophysics Reports, vol. 4, no. 4, pp. 178-188, 2018.
102 S. Prasad, S. Ramachandran, N. Gupta, I. Kaushik e S. K. Srivastava, “Cancer cells stemness: a doortep to targeted therapy”, Biochimica et Biophysica Acta – Molecular Basis of Disease, pag. 165424, 2019.
103 M. Yang, P. Liu e P. Huang, “Cancer stem cells, metabolism, and therapeutic significance”, Tumour Biology, vol. 37, no. 5, pp. 5735-5742, 2016.
104 P. Sancho, D. Barneda e C. Heeschen, “Hallmarks of cancer stem cell metabolism”, British Journal of Cancer, vol. 114, n. 12, pp. 1305-1312, 2016.
105 F. Sotgia, M. Fiorillo, and M. P. Lisanti, “Hallmarks of the cancer cell of origin: comparisons with “energetic” cancer stem cells (e-CSCs),” Aging, vol. 11, no. 3, pp. 1065-1068, 2019.
106 S. Skvortsov, I. I. Skvortsova, D. G. Tang e A. Dubrovska, “Concise review: prostate cancer stem cells: current understanding”, Stem Cells, vol. 36, n. 10, pp. 1457-1474, 2018.
107 S. Bordel, “Constraint based modeling of metabolism allows finding metabolic cancer hallmarks and identifying personalized therapeutic windows”, Oncotarget, vol. 9, n. 28, pp. 19716-19729, 2018.
108 Y. Y. Wang, J. Chen, X. M. Liu, R. Zhao e H. Zhe, “Nrf2- mediated metabolic reprogramming in cancer”, Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2018, Article ID 9304091, 7 pagine, 2018.
109 M. W. McBurney, “Cellule di carcinoma embrionale P19”, The International Journal of Developmental Biology, vol. 37, n. 1, pagg. 135-140, 1993.
110 R. Loureiro, S. Magalhães-Novais, K. A. Mesquita et al., “Gli effetti antiproliferativi della melatonina richiedono una funzione mitocondriale attiva nelle cellule di carcinoma embrionale”, Oncotarget, vol. 6, n. 19, pp. 17081-17096, 2015.
111 A. S. Rodrigues, M. Correia, A. Gomes et al., “Dichloroacetate, the pyruvate dehydrogenase complex and the modulation of mESC pluripotency”, PLoS One, vol. 10, n. 7, articolo e0131663, 2015.
112 I. Vega-Naredo, R. Loureiro, K. A. Mesquita et al., “Il metabolismo mitocondriale dirige la staminalità e il differenziamento nelle cellule staminali del carcinoma embrionale P19”, Cell Death and Differentiation, vol. 21, n. 10, pagg. 1560-1574, 2014.
113 S. K. Singh, C. Hawkins, I. D. Clarke et al., “Identificazione delle cellule iniziali dei tumori cerebrali umani”, Nature, vol. 432, n. 7015, pagg. 396-401, 2004.
114 X. Yuan, J. Curtin, Y. Xiong et al., “Isolation of cancer stem cells from adult glioblastoma multiforme”, Oncogene, vol. 23, no. 58, pp. 9392-9400, 2004.
115 M. Morfouace, L. Lalier, M. Bahut et al., “Il confronto tra sferoidi formati da cellule staminali di glioma di ratto e cellule staminali neurali rivela differenze nel metabolismo del glucosio e promettenti applicazioni terapeutiche”, The Journal of Biological Chemistry, vol. 287, no. 40, pp. 33664-33674, 2012.
116 L. Kucerova, L. Demkova, S. Skolekova, R. Bohovic e M. Matuskova, “L’inibitore della tirosin-chinasi SU11274 ha aumentato la tumorigenicità e si è arricchito di cellule inizianti il melanoma mediante modulazione bioenergetica”, BMC Cancer, vol. 16, n. 1, pag. 308, 2016.
117 Z. Zhao, K. Zhang, Z. Wang et al., “A comprehensive review of available omics data resources and molecular profiling for precision glioma studies”, Biomedical Reports, vol. 10, no. 1, pp. 3-9, 2019.
Contenuti correlati: