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Akbar Khan

Direttore medico, Medicor Cancer Centres Inc., Toronto, Canada

Estratto

Il carcinoma renale a cellule squamose è una rara forma di tumore renale che viene considerata incurabile una volta che si sviluppano le metastasi. La prognosi è scarsa e la sopravvivenza media della malattia in stadio avanzato è tipicamente dell’ordine di alcuni mesi, nonostante tutte le terapie convenzionali disponibili.
Descriviamo il caso di una donna di 72 anni con carcinoma renale a cellule squamose metastatico, sottoposta a nefrectomia radicale con margini chirurgici positivi, invasione della vena renale e metastasi a più linfonodi addominali. Ha ricevuto un ciclo di radioterapia palliativa all’addome con 4500cGy in 25 frazioni per 5 settimane. Dopo la radioterapia, è stata trattata con un regime ciclico di dicloroacetato di sodio orale (“DCA”). Il trattamento è stato interrotto dopo 3 mesi a causa dello sviluppo di una neuropatia periferica. Le immagini di follow-up al termine del trattamento con DCA non hanno rivelato alcun segno di malattia metastatica. La neuropatia è gradualmente migliorata e la tomografia computerizzata eseguita quattro anni dopo non ha evidenziato alcuna recidiva del tumore. La paziente continua a sentirsi bene, senza alcuna evidenza clinica di recidiva, cinque anni dopo il completamento della terapia, e conduce una vita normale e attiva.


Parole chiave: Dicloroacetato, radioterapia, carcinoma renale a cellule squamose, remissione

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INTRODUZIONE

Il carcinoma renale a cellule squamose (“RSCC”) è una rara forma di tumore renale che origina dalla pelvi renale. Il RSCC rappresenta circa lo 0,5-0,8% di tutti i tumori renali maligni (Bhaijee 2012). Sebbene la chirurgia sia talvolta curativa per la malattia localizzata, il carcinoma renale a cellule squamose metastatico (“mRSCC”) è considerato incurabile (Holmang et al. 2007). Numerose pubblicazioni di medici con esperienza nel trattamento del RSCC hanno stabilito che questo tipo di tumore è radioresistente e che la chemioterapia sistemica fornisce scarsi benefici. (Bhandari et al. 2010), (Di Battista et al. 2012), (Kimura et al. 2000), (Li e Cheung 1987). La sopravvivenza media della malattia in stadio avanzato è estremamente scarsa (nell’ordine di alcuni mesi) e la sopravvivenza a cinque anni è riportata a meno del 10% (Holmang et al. 2007). In una revisione di 15 casi, Lee et al. hanno riportato una sopravvivenza mediana di 3,5 mesi (Lee et al. 1998).
È stata condotta una ricerca su Medline (Medline RSCC 2012) per determinare se fossero stati registrati casi di remissione completa a lungo termine di mRSCC. Sono state trovate oltre 200 citazioni di RSCC, ma solo un caso pubblicato di remissione/cura completa a 5 anni (Carlson 1960). In questo caso, il paziente è stato sottoposto a nefro-ureterectomia completa, compresa la resezione del grasso perirenale e una cuffia della vescica. L’esame patologico non ha evidenziato alcun coinvolgimento dei margini chirurgici e non sono state segnalate metastasi.
Il dicloroacetato di sodio (“DCA”) è un farmaco ampiamente studiato per il trattamento dell’acidosi lattica congenita, che comprende un gruppo di malattie mitocondriali ereditarie (Stacpoole et al. 2006), (Stacpoole et al. 1992), (Stacpoole et al. 1988). Il profilo di sicurezza dell’uso del DCA nell’uomo è stato stabilito da questo insieme di lavori. È risultato un farmaco relativamente sicuro, senza tossicità ematologica, cardiaca, polmonare o renale. La principale tossicità è di tipo neurologico (principalmente neuropatia periferica) ed è reversibile (Kaufmann et al. 2006). È stato osservato un delirio indotto da DCA, anch’esso reversibile alla sospensione del farmaco (Brandsma et al. 2010). Un lieve innalzamento reversibile degli enzimi epatici può verificarsi in una piccola percentuale di pazienti (Stacpoole et al. 2008).
Nel gennaio 2007 è stato pubblicato un importante lavoro che ha dimostrato l’efficacia del DCA nel trattamento dei tumori umani al seno, ai polmoni e al cervello in vitro e in vivo (ratti) attraverso nuove vie metaboliche (Bonnet et al. 2007). È stato dimostrato che il DCA inibisce la piruvato deidrogenasi chinasi mitocondriale, con conseguente inibizione della glicolisi aerobica, la via abituale per la produzione di energia nelle cellule tumorali umane (noto come effetto Warburg). Poiché le cellule tumorali non sono in grado di passare all’ossidazione del glucosio quando la glicolisi è inibita, le cellule trattate con DCA saranno private della loro riserva di energia ATP (Xu et al. 2005). È stato inoltre dimostrato che il DCA innesca l’apoptosi in modo selettivo nelle cellule tumorali attraverso la riduzione del potenziale di membrana dei mitocondri iperpolarizzati e l’attivazione dei canali del potassio voltaggio-gettati Kv1.5 (Bonnet et al. 2007).
Dal 2007, la ricerca sul DCA è proseguita ed è stata dimostrata la sua efficacia in vitro contro diverse linee cellulari tumorali umane, tra cui quelle dell’ovaio (Saed et al. 2011), del neuroblastoma (Vella et al. 2012), del colon (Tong et al. 2011), del carcinoide polmonare (Fiebiger et al. 2011), del collo dell’utero (Xie et al. 2011) e dell’endometrio (Wong et al. 2008). Il sinergismo con la radioterapia è stato dimostrato anche in linee cellulari di cancro alla prostata (Cao et al. 2008). Un meccanismo per il sinergismo proposto da Cao et al. è l’aumento dell’espressione della proteina X associata a BCL-2 (una proteina intracellulare pro-apoptotica) che determina un aumento del tasso di apoptosi. Il DCA ha anche dimostrato un’efficacia in vivo nell’uomo contro il glioblastoma (Michelakis et al. 2010).
L’autore ha iniziato a utilizzare la terapia “off-label” con DCA a partire dal 2007 per il trattamento di pazienti oncologici con prognosi infausta o che non avevano risposto alle terapie oncologiche convenzionali. L’osservazione dei pazienti trattati con DCA ha rivelato che un numero significativo di essi sembrava trarre beneficio dall’uso di questo farmaco, sia in base a criteri soggettivi come la riduzione del dolore, sia in base a criteri oggettivi come la contrazione del tumore (Medicor DCA Data 2009).

Presentazione del caso

Una donna di 72 anni si è presentata inizialmente dal suo medico di famiglia con dolore all’anca destra, ematuria e perdita di peso. L’ecografia ha diagnosticato una massa nel rene destro. È stata eseguita una tomografia computerizzata (“TC”) che ha mostrato un tumore che coinvolgeva la pelvi renale destra, i poli superiore e inferiore del rene e si estendeva all’uretere destro prossimale (Figura 1). Nell’addome erano presenti numerosi linfonodi ingrossati (Figura 2). È stata eseguita una scintigrafia ossea che è risultata negativa per le metastasi ossee.

Figura 1 – TC addominale che mostra il tumore renale destro prima di qualsiasi trattamento
Figura 2 – TAC addominale che mostra un linfonodo retroperitoneale patologico di 2 cm prima di qualsiasi trattamento.


La paziente è stata sottoposta a nefrectomia radicale destra nel maggio 2007. Nel referto operatorio è stato evidenziato che non è stato possibile eseguire un’escissione completa. La vena renale era coinvolta e non è stato possibile liberarla completamente dal tumore. Al momento dell’intervento sono stati visualizzati più linfonodi patologici che si estendevano lungo la vena cava, ma non sono stati rimossi. È stata eseguita una biopsia intraoperatoria di uno dei linfonodi. L’istopatologia finale ha confermato la diagnosi di carcinoma renale a cellule squamose con margini chirurgici positivi e metastasi linfonodali. Dopo l’intervento, la paziente è stata sottoposta a un consulto radioterapico. Ha ricevuto un ciclo di radioterapia a fasci esterni con intento palliativo nella regione para-aortica dell’addome con 4500cGy in 25 frazioni per 5 settimane da agosto a settembre 2007. È stata consultata l’oncologia medica e non le è stato proposto un trattamento chemioterapico.
La paziente ha appreso della ricerca sul cancro DCA dai media locali e ha deciso di indagare sull’opzione DCA come trattamento in corso, data la sua prognosi sfavorevole. Si è recata presso la clinica dell’autore per un consulto sulla terapia con DCA.
Durante la prima visita clinica è stata esaminata l’anamnesi completa. L’esame ha rivelato una donna dall’aspetto sano, con segni vitali normali e nessun reperto fisico significativo. Gli esami del sangue iniziali erano generalmente buoni. Le uniche anomalie erano una lieve elevazione dell’urea a 7,4 (normale 3,0 – 7,1 mmol/L) e una bassa conta linfocitaria di 0,6 (normale 1,2 – 3,4 x109/L). Questo dato non è preoccupante, in quanto un lieve innalzamento dell’urea o della creatinina è prevedibile in un paziente post-nefrectomia.

Trattamento con DCA

I rischi e i benefici del DCA sono stati discussi e la paziente ha acconsentito al trattamento con DCA, iniziato entro 3 settimane dall’ultima frazione di radioterapia palliativa. La paziente è stata avviata alla somministrazione di DCA 500 mg per via orale due volte al giorno (18 mg/kg/die), con un ciclo di 2 settimane di assunzione / 1 settimana di sospensione. Il trattamento ciclico è stato scelto a causa dell’esperienza precedente dell’autore, che ha riscontrato un livello inaccettabile di effetti collaterali in pazienti adulti che utilizzavano un dosaggio continuo di DCA. Le è stata prescritta la benfotiamina (una forma liposolubile di vitamina B1) 80 mg per via orale due volte al giorno e l’acido R-alfa lipoico 150 mg per via orale 3 volte al giorno per ridurre il rischio di neuropatia da DCA, dal momento che entrambi questi composti naturali hanno dimostrato di essere utili nel trattamento della neuropatia di altre eziologie (Ziegler et al. 1999), (Winkler et al. 1999). È stata inoltre iniziata la somministrazione di pantoprazolo 40 mg per via orale una volta al giorno per prevenire i disturbi gastrici dovuti al DCA. Dopo il primo ciclo di 3 settimane, il DCA è stato aumentato a 500 mg per via orale tre volte al giorno (27 mg/kg/die). La dose è stata aumentata in modo graduale per garantire la tollerabilità a causa della riduzione del metabolismo del DCA con l’avanzare dell’età del paziente (Shroads et al. 2008).
La paziente si è sentita generalmente bene durante il primo mese di trattamento con DCA, ad eccezione di un lieve affaticamento, che potrebbe anche essere stato un effetto collaterale della radioterapia. Anche con l’aumento della dose di DCA dopo 3 settimane, non sono stati riscontrati problemi durante il secondo mese di terapia. Il DCA è stato interrotto verso la fine del terzo mese a causa di nuovi sintomi che indicavano una neuropatia periferica.
Al momento dell’interruzione del DCA, la paziente è stata sottoposta a una TAC trifasica che non ha mostrato alcuna evidenza di tumore residuo. Dopo altri 6 mesi, la paziente è stata sottoposta a una TAC che non ha mostrato alcuna evidenza di cancro (Figura 3).

Figura 3 – TC addominale che non mostra alcuna recidiva di malattia 6 mesi dopo il completamento del trattamento con DCA. Le frecce mostrano le clip chirurgiche nel letto renale destro dopo la nefrectomia.

La paziente ha continuato a essere monitorata regolarmente presso la clinica oncologica dell’ospedale locale con TAC di routine ogni 6 mesi circa. L’ultima TAC dell’ottobre 2011 non ha mostrato alcuna evidenza di recidiva di mRSCC. Una visita di controllo con l’oncologo radioterapista nel dicembre 2011 ha confermato l’assenza di recidiva. L’esame fisico era normale e il performance status era ECOG livello 0. A settembre 2011 sono trascorsi 4 anni dalla radioterapia e dall’inizio del trattamento con DCA e a dicembre 2011 sono trascorsi 4 anni dal completamento dei 3 mesi di terapia con DCA. A settembre 2012, a 5 anni dalla data di inizio della terapia con DCA, la paziente rimane asintomatica. In questo periodo non ha ricevuto altri trattamenti antitumorali (compreso il DCA), dato che non c’è mai stata alcuna evidenza di recidiva della malattia.

Discussione

Riteniamo che questo sia il primo caso pubblicato di remissione completa a lungo termine (e probabile guarigione) di mRSCC. Nella letteratura indicizzata da Medline esiste un solo caso simile di remissione completa a 5 anni di RSCC, risalente a 50 anni fa, ma quel paziente non aveva malattia metastatica. Il nostro caso merita attenzione, poiché il mRSCC è molto aggressivo, con una sopravvivenza mediana di alcuni mesi con tutte le terapie convenzionali disponibili.
La radioterapia da sola fornisce uno scarso beneficio in termini di sopravvivenza per il mRSCC (Holmang et al. 2007). In questo caso, il prolungamento del tempo di trattamento di 5 settimane della radioterapia palliativa riduce ulteriormente le possibilità di guarigione (improbabili per il tipo di tumore) in virtù della riduzione dell’uccisione delle cellule attraverso un processo chiamato “ripopolamento accelerato”. Per ripopolamento si intende la capacità delle cellule di un tessuto di ricostituirsi dopo una dose di radiazioni. La ripopolazione aumenta con l’allungarsi del tempo totale di somministrazione della dose di radiazioni durante un ciclo di radioterapia frazionata. Questo effetto riduce i danni ai tessuti sani, ma riduce anche l’uccisione delle cellule tumorali, in linea con l’obiettivo della palliazione. La ripopolazione è più pronunciata con un tempo totale di radioterapia di 4-6 settimane e oltre, e questa paziente ha ricevuto la radioterapia frazionata in 5 settimane (Abeloff 21 maggio 2008).
Come già osservato in precedenza, il DCA ha una sinergia con la radioterapia nel cancro alla prostata. L’esperienza dell’autore nel trattamento di pazienti con DCA suggerisce che il sinergismo con la radioterapia può verificarsi in vari tipi di cancro diversi dalla prostata. Alcuni esempi sono: una donna di 53 anni con una remissione completa di 3 anni del carcinoma della ghiandola di Bartholin trattato con radiazioni e DCA adiuvante e una donna di 32 anni con una remissione completa di 3 anni dell’astrocitoma anaplastico dopo chemioradioterapia con DCA adiuvante (casi in fase di preparazione per la pubblicazione).
In questo caso di mRSCC, l’uso adiuvante di DCA dopo un ciclo di radioterapia ha prodotto una sorprendente remissione completa, senza effetti collaterali dannosi a parte una neuropatia periferica reversibile. In questo paziente, la benfotiamina profilattica e l’acido R-alfa lipoico non hanno interrotto lo sviluppo della neuropatia periferica da DCA. L’autore aggiunge ora l’acetil-Lcarnitina al regime di prevenzione della neuropatia da DCA, dal momento che ha dimostrato i suoi benefici anche nel trattamento della neuropatia di altre eziologie, come la neuropatia diabetica, chemioindotta e indotta da antiretrovirali (Herzmann et al. 2005), (Quatraro et al. 1995), (De Grandis e Minardi 2002), (Bianchi et al. 2005).
Attualmente non ci sono studi clinici attivi che indagano il ruolo del DCA in combinazione con la sola radioterapia. Uno studio sta attualmente esaminando il DCA in combinazione con chemioterapia e radioterapia per il carcinoma della testa e del collo (Clinicaltrials.gov 2012). A causa dello status non proprietario del DCA, è stato difficile per i ricercatori raccogliere fondi per condurre costosi studi sull’uomo. Ci auguriamo che la pubblicazione di casi chiari che illustrano i benefici del DCA come coadiuvante delle terapie antitumorali tradizionali possa motivare i ricercatori a trovare nuovi meccanismi creativi di raccolta fondi, in modo che il DCA possa essere formalmente studiato in ulteriori studi sull’uomo. Ci auguriamo che il DCA diventi così più ampiamente accettato dalla comunità oncologica e utilizzato a beneficio dei pazienti con neoplasie incurabili.
Poiché il completamento degli studi clinici sull’uomo può richiedere molti anni, nel frattempo riteniamo che sia etico prescrivere con cautela il DCA “off-label” in combinazione o in seguito alla radioterapia palliativa, per i pazienti che comprendono e accettano pienamente i rischi e i benefici. Il DCA potrebbe avere un ulteriore ruolo come nuovo approccio terapeutico in combinazione con la radioterapia per i tumori non metastatici radioresistenti, ma questo aspetto deve ancora essere chiarito.

Ringraziamenti

L’autore desidera ringraziare la dottoressa Humaira Khan e il dottor Isaac Eliaz per l’assistenza fornita nella preparazione di questo caso clinico, nonché la paziente per aver acconsentito alla pubblicazione del suo caso.

Dichiarazione di trasparenza dell’autore

L’autore prescrive farmaci per il trattamento del cancro (tra cui il dicloroacetato) forniti a pagamento da Medicor Cancer Centres. Questa clinica è di proprietà di un membro della famiglia dell’autore.

RIFERIMENTI

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